TREKSTA 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Treksta 25 mg comprimate filmate
Treksta 100 mg comprimate filmate
Treksta 200 mg comprimate filmate
Treksta 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Treksta 25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 0,95 mg.
Treksta 100 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 3,8 mg.
Treksta 200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 7,6 mg.
Treksta 300 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 11,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Treksta 25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii.
Treksta 100 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană pe una dintre
feţe*
Treksta 200 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
Treksta 300 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare albă, cu linie mediană pe una dintre feţe*
* Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare.
Tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
Prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare bipolară,
care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme diferite de dozaj. Prin urmare, trebuie să va asiguraţi că pacienţii
au primit informaţii clare, cu privire la dozele adecvate pentru afecţiunea lor.
Treksta poate fi administrată cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei Treksta trebuie administrată de două ori pe zi.
Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200
mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4).
Începând cu ziua 4 doza trebuie ajustată până la doza uzuală eficace cuprinsă între 300 şi 450 mg
quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, doza
poate fi ajustată în intervalul cuprins între 150 şi 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară Treksta trebuie
administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100
mg quetiapină (ziua 1), 200 mg quetiapină (ziua 2), 300 mg quetiapină (ziua 3) şi 400 mg quetiapină
3
(ziua 4). Următoarele ajustări ale dozei de până la 800 mg quetiapină pe zi, până în ziua 6, trebuie
efectuate treptat, dar făra nu în trepte mai mari de 200 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de la 200
până la 800 mg quetiapină pe zi. Doza uzuală eficace este cuprinsă între 400 şi 800 mg quetiapină pe
zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive în cadrul tulburării bipolare Treksta trebuie administrată o
dată pe zi, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg
quetiapină (ziua 1), 100 mg quetiapină (ziua 2), 200 mg quetiapină (ziua 3) şi 300 mg quetiapină (ziua
4).Doza zilnică recomandată este de 300 mg quetiapină. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii
suplimentare la grupul la care se administrează 600 mg faţă de grupul la care se administrează 300 mg
(vezi pct. 5.1).
Unii pacienţi pot beneficia de administrarea unei doze de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg
quetiapină trebuie iniţiate de medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. Studiile clinice au
indicat că la anumiți pacienţi, la care există o preocupare privind toleranţa, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei până la un minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale, depresive sau mixte, la pacienţii cu tulburare bipolară, pacienţii care au
răspuns la quetiapină în cadrul tratamentului episodului acut al tulburării bipolare, trebuie să continue
tratamentul cu aceiaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea
individuală a pacientului, acestea situându-se în intervalul terapeutic de 300 – 800 mg/zi, şi va fi
administrată de două ori pe zi. Pentru tratamentul de întreținere, este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la vârstnici, în
special în decursul perioadei iniţiale a tratamentului. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se
facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei este cu 30-50% mai scăzut la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive în
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, datorită lipsei
datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo
controlate sunt prezentate în secţiuniile 4.4, 4.8 şi 5.1
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, quetiapina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei
iniţiale a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să inițieze tratamentul cu
25 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 25-50 mg până se obţine o doză
eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece quetiapina este folosită pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Copii şi adolescenţi (cu vârstă cuprinsă în intervalul 10-17 ani)
Nu se recomandă administrarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor clinice care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice realizate cu
quetiapină au demonstrat în plus că, faţă de profilul de siguranţă cunoscut şi identificat la adult (vezi
secţiunea 4.8), unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adult
(creşterea apetitului alimentar, creşterea prolactinemiei şi simptomele extrapiramidale) şi a fost
identificată o reacţie adversă care nu a fost observată anterior în studiile realizate la adult (creşterea
tensiunii arteriale). Modificări ale testelor de laborator care investighează funcţia tiroidei, au fost
observate de asemenea la copii şi adolescenţi
În plus, implicaţiile privind siguranţa în administrare pe termen lung a tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate mai mult de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute
implicaţiile asupra siguranţei pe termen lung referitoare la dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţii trataţi cu quetiapină, quetiapina a
fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo, la
pacienţii trataţi pentru schizofrenie şi manie bipolară (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În tulburarea bipolară, depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente ale
ameliorării clinice. Datorită posibilităţii ca starea să nu se amelioreze în primele săptămâni de
tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale ameliorării clinice.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de suicid – evenimente legate de suicid,
după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi ai
afecţiunii tratate. Şi alte afecţiuni psihiatrice pentru care este prescrisă quetiapina pot de asemenea să
fie asociate cu o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste
afecţiuni pot însoți episoadele depresive majore. Prin urmare, aceleaşi precauţii trebuie respectate
atunci când sunt trataţi pacienţii cu alte afecţiuni psihiatrice similar pacienţilor trataţi pentru episoade
depresive majore.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă o incidenţă crescută a
ideaţiei suicidare înaintea începerii tratamentului, sunt cunoscuţi a avea un risc mai crescut de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză realizată pe baza studiilor placebo controlate efectuate cu medicamente
5
antidepresive la pacienţi cu afecţiuni psihiatrice a demonstrat că există un risc crescut de
comportament suicidar pentru antidepresive comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârstă de sub 25
ani.
O monitorizare foarte atentă a pacienţilor, în special a celor cu risc crescut, trebuie însoţită de terapie
medicamentoasă în special în faza iniţială a tratamentului şi după modificările de dozaj. Pacienţii (şi
aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi în ceea ce priveşte necesitatea de a monitoriza orice
agravare a simptomatologiei clinice, a comportamentului suicidar sau a ideaţiei suicidare, a
modificărilor neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală dacă aceste
simptome sunt prezente.
În studiile clinice placebo controlate efectuate pe termen scurt, la pacienţii cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare s-a observat o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate
de suicid la adulţii tineri cu vârsta mai mică de 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ
cu cei la care s-a administrat placebo (3,0%, respectiv 0%).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore din
cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Administrarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, caracterizată printr-o stare subiectiv
neplăcută sau de nelinişte stresantă şi nevoia de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau de a sta nemişcat. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Diskinezia tardivă este un sindrom potenţial ireversibil, cu miscări involuntare, diskinetice care se
poate dezvolta la pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice inclusiv quetiapină. Dacă apar semne
şi simptome de diskinezie tardivă trebuie luate în considerare scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului cu Treksta. Aceste simptome de dikinezie tardivă se pot agrava sau chiar să apară după
întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeală
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asemănătoare, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice privind tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării
bipolare, debutul acestor simptome a fost observat, de regulă, în decursul primelor 3 zile de tratament
şi a fost predominante de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din cadrul
tulburării bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita mai multă atenţie pentru
cel puţin 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli asociate acestei
afecţiuni (vezi secţiunea 4.8) care similar somnolenţei a debutat, de regulă, pe parcursul perioadei
iniţiale de creştere treptată a dozelor. Aceasta ar putea conduce la creşterea incidenței vătamărilor
accidentale (căderi) în special la pacienţii vârstnici. De aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
6
Aparat cardiovascular
Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau
antecedente familiale de sindrom de QT prelungit, de afecţiune cerebrovasculară sau alte afecţiuni care
predispun la hipotensiune arterială. Treksta poate induce hipotensiune arterială ortostatică, în special,
în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei şi, prin urmare, trebuie luată în considerare
scăderea dozei sau o creştere mai lentă a dozei dacă aceasta apare. Un ritm mai lent de creştere treptată
a dozelor trebuie luat în considerare la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu există date disponibile
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, incluzând
quetiapina (vezi de asemenea pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a statusului
mental, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină trebuie întreruptă şi
trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
două luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat
după întreruperea tratamentului cu quetiapină. Factorii de risc posibili pentru neutropenie includ
numărul mic de leucocite (WBC) preexistent şi antecedentele de neutropenie indusă de medicamente.
Administrarea quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de infecţie, iar
numărul de neutrofile trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5 X 10
9/l)
(vezi pct. 5.1).
Interacţiuni
Vezi, de asemenea, pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum este
carbamazepina sau fenitoina scade semnificativ concentraţiile plasmatice de quetiapină, ceea ce poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapina se poate face numai dacă medicul consideră
că beneficiul administrării quetiapinei depăşeşte riscul întreruperii inductorului enzimelor hepatice.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului să fie treptată şi, dacă este necesar, acesta
trebuie înlocuit cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate corporală
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală, iar aceştia trebuie monitorizaţi şi
abordaţi terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
7
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă au fost raportate rar, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri s-a raportat
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice
medicament antipsihotic, incluzând quetiapină trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat, pentru decelarea semnelor
de deteriorare a controlului glicemic. Greutatea trebuie monitorizată regulat.
Profil lipidic
În studiile clinice cu quetiapină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor,
LDL-colesterolului şi colesterolului total şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului
(vezi pct. 4.8). Modificările concentraţiilor plasmatice ale lipidelor trebuie abordate terapeutic, în
funcţie de starea clinică.
Risc metabolic
Date fiind modificările greutăţii corporale, glicemiei (vezi hiperglicemie) şi concentraţiilor plasmatice
ale lipidelor, observate în studiile clinice, poate fi posibilă agravarea profilului de risc metabolic la
unii pacienţi, care trebuie abordaţi terapeutic corespunzător, în funcţie de starea clinică (vezi pct. 4.8).
Prelungire a intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul administrării în conformitate cu RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o
creştere persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe piaţă s-a raportat
prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în
caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice trebuie să se manifeste prudenţă atunci
când quetiapina este prescrisă la pacienţi cu boli cardiovasculare sau antecedente heredocolaterale de
prelungire a intervalului QT. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina
este prescrisă concomitent fie cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Sindrom de întrerupere
După întreruperea bruscă a quetiapinei au fost raportate simptome acute de întrerupere, cum sunt
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Se recomandă întreruperea treptată,
pe parcursul unei perioade de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
În studii clinice randomizate, placebo controlate, la pacienţii cu demenţă s-a observat creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu
poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize a medicamentelor antipsihotice atipice s-a raportat că pacienţii vârstnici cu
psihoză asociată demenţei prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. Cu toate acestea,
în două studii placebo controlate cu quetiapină, cu durata de 10 săptămâni, efectuate la aceeaşi grupă
de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; interval: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi
cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii
8
din aceste studii au decedat din diverse cauze, care au fost de aşteptat pentru această populaţie. Aceste
date nu stabilesc o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici
cu demenţă.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) a fost raportată în cazul administrării de quetiapină. Quetiapina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu risc pentru pneumonie de aspiraţie.
Tromboembolism venos (TEV)
După administrarea medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de apariţie a
tromboembolismului venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori
de risc dobândiţi pentru TEV, înainte sau în timpul tratamentului cu quetiapina trebuie identificaţi toţi
factorii de risc posibili pentru TEV şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În timpul studiilor clinice precum şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost raportată apariția de
pancreatite, totuşi o relaţie de cauzalitate cu administrarea quetiapinei nu a fost stabilită. Dintre
raportările din timpul experienţei clinice ulterioare punerii pe piaţă, mulţi pacienţi au avut factori de
risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita cum ar fi creşterea trigliceridelor (vezi secţiunea 4.4 Profil
lipidic), calculi biliari şi consumul de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi, tratamentul asociat a fost bine tolerat (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Datele au arătat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Lactoză
Treksta conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfruit în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
9
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%.
La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină
trebuie efectuat numai dacă medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc
riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a
dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor, imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La om, nu s-au stabilit încă siguranţa şi eficacitatea utilizării quetiapinei în timpul sarcinii. Până în
prezent nu există dovezi de efecte nocive în cadrul testelor efectuate la animale, deşi efectele posibile
asupra ochiului fetuşilor nu au fost examinate. Prin urmare, quetiapina trebuie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Au fost publicate raportări referitoare la eliminarea quetiapinei în laptele matern, totuşi datele privind
cantităţile eliminate nu sunt concludente. Prin urmare, femeile care alăptează trebuie sfătuite să evite
alăptarea în perioada în care utilizează quetiapină.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând şi quetiapina) pe parcursul trimestrului al treilea de
sarcina prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse incluzând simptome extrapiramidale/sau simtomele
10
sindromului de întrerupere care pot fi variabile ca severitate şi durată, după naştere. Există raportări de
simptome precum agitaţie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări legate de
hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie (vezi secţiunea 4.8)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (RA) la quetiapină sunt somnolenţa, ameţelile, xerostomia,
astenia moderată, constipaţia, tahicardia, hipotensiunea arterială ortostatică şi dispepsia.
Similar altor antipsihotice, au fost asociate cu administrarea de quetiapină creşterea ponderală,
sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia, neutropenia şi edemele periferice.
Frecvenţele RA asociate cu tratamentul cu quetiapină sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform
formatului recomandat de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul
de lucru CIOMS III; 1995).
În această secţiune, frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente: (≥1/1000, <1/100)
Rare: (1/10000, <1/1000)
Foarte rare: (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Clasificare pe
sisteme şi organe Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea
valorilor
hemoglobine
i 23 Leucopenie
27
scăderea numărului
de neutrofile,
Eozinofile
crescute
28 Trombocitopenie,
anemie,scăderea
numărului de
trombocite
14 Agranulo
citoză
27 Neutropenie
1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacții
alergice cutanate) Reacţie
anafilactică
6
11
Tulburări
endocrine Hiperprolactinemie16
scăderi ale
concentației T
425
totale,scăderi ale
concentrației T
425
libere, scăderi ale
concentației T
325
totale
Creșteri ale
concentrației TSH
25 Scăderi în
concentrația T
325
libere,
hipotiroidism22 Secreţia
inadecvată
a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelo
r11,31, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice
ale
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
12,3
1
scăderea
HDL
colesterolului
18,31, Creştere
ponderală9,31 Apetit crescut
Creșterea glicemiei
la valori
hiperglicemice
7,31 Hiponatriemie
20
diabet zaharat1,5,6 Sindrom
metabolic30
Tulburăari psihice Vise anormale şi
coşmaruri
ideație suicidală și
comportament
suicidar
21 Somnamb
ulism și
reacții
legate de
acesta
cum ar fi
vorbitul
în somn și
tulburări
de
alimentați
e în somn
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli4,17,
somnolenţă2,1
7
, cefalee Sincopă
4,17,
simptome
extrapiramidale
1, 22,
dizartrie Convulsii
epileptice
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite
diskinezie
tardivă
,6
12
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Tahicardie4
palpitații2 Prelungirea
intervalului
QT1,13,19,
Bradicardie 33
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,17
Trombo-
embolism
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinită
Dispnee2
Tuburări
gastro−intestinale Xerostomie Constipaţie,
Dispepsie
Vărsături
26
Disfagie8 Pancreatit
ă
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
transaminazelor
serice (ALT,AST)
3
creşteri ale
concentraţiei
plasmatice ale
gama-GT
3 Icter
6
Hepatitiă6
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem6, Sindrom
Stevens-
Johnson
6 Necroliză
epidermică
toxică
Eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice
şi ale tesutului
con
junctiv Rabdomioli
-ză
Condiții în
legătură cu
sarcina, perioada
puerperală și
perinatală Sindrom de
întrerupere
neonatal
32
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie
sexuală Priapism,
Galactore
e,
Umflarea
sânilor,
Tulburări
ale
ciclului
menstrual
(1) Vezi pct. 4.4.
13
(2) Poate aparea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3). Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor plasmatice ale
gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost,
de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) În cazuri foarte rare a fost raportată agravarea diabetului zaharat preexistent.
(6) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine numai din datele obţinute
ulterior punerii pe piaţă.
(7) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), în cel puţin o situaţie.
(8) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(9) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(10) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ
după o săptămână de la întrerupere.
(11) Valori ale rigliceridelor ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie.
(12) Valori ale colesterolului ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie. O creştere a valorilor
LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Variaţia medie la
pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(13) Vezi textul de mai jos.
(14) Obținerea unor valori ale trombocite ≤100 x 10
9/l, cel puţin o dată.
(15) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(16) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, în orice moment.
(17) Poate determina căderi accidentale.
14
(18) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, în orice moment.
(19) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor care au
o prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi placebo.
(20) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, cel puţin într-o situaţie.
(21) Cazurile ce ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.4 şi 5.1)
(22) Vezi secţiunea 5.1
(23) Valoarea hemoglobinei scăzută la < 13 g/dl (8.07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7.45 mmol/l) la
femei, cel puţin într-o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile
clinice, incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii
hemoglobinei a fost în orice moment –1.50 g/dl.
(24) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii
(25) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările T
4
total, ale fracţiunii libere a T
4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0.8 x valorile limită normale (
pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/L, în orice moment.
(26) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(27) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificări ale
numărului leucocitelor sunt definite ca ≤ 3 x 10
9celule/L, în orice moment.
(28) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificări ale
numărului eozinofilelor sunt definite ca >1 x 10
9celule/L, în orice moment.
(29) Modificări ale numărului de neutrofile de la ≥1.5 x 10
9/L la iniţierea tratamentului până la <0.5 x
109/L în orice moment pe parcursul tratamentului.
(30) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(31) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult decât un factor
metabolic cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(32) Vezi punctul 4.6.
15
(33) Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a
evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop cardiac
şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Aceleaşi reacţii adverse descrise anterior la adulţi trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse (RA) care au apărut cu o frecvenţă mai mare la
copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani) comparativ cu cele de la pacienţii adulţi, sau RA care
nu au fost identificate la pacienţii adulţi.
În această secţiune, frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100, 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; >
26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) la femei în orice moment. Mai puţin de 1% dintre pacienţi au avut o
creştere până la o concentraţie a prolactinemiei > 100 µg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
16
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
(3) Vezi pct. 5.1.
(4) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi
asociată cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de agravarea efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi
hipotensiune arterială.
Decesul a fost raportat în studiile clinice după un supradozaj acut cu 13,6 g şi ulterior punerii pe piaţă
la doze de până la 6 g de quetiapină administrată în monoterapie. Cu toate acestea, s-a raportat
supravieţuirea şi după un supradozaj acut cu până la 30 g. În experienţa ulterioară punerii pe piaţă au
fost raportări foarte rare ale supradozajului cu quetiapină administrată în monoterapie care să
determine deces, comă sau prelungire a intervalului QT.
Pacienţii cu boală cardiovasculară severă preexistentă pot avea o creştere a riscului de apariţie a
efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4 Cardiovascular).
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot specific pentru quetiapină. În caz de semne severe, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate măsuri de terapie intensivă,
incluzând eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi
ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei aparatului cardiovascular. Deoarece
prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj nu a fost investigată, trebuie luate în considerare lavajul
gastric (după intubare, dacă pacientul nu este conştient) şi administrarea de cărbune activat, împreună
cu un laxativ.
În cazurile de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate cum ar fi administrarea intravenoasă de fluide/agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi
dopamina trebuie evitate deoarece betastimularea adrenergică ar putea agrava hipotensiunea arterială
din blocada alfa indusă realizată de quetiapină.
Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
17
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapină, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina exercită o afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5HT
2) şi receptorii
dopaminergici D
1 şi D2. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii dopaminergici
D
2, contribuie la proprietăţilor clinice antipsihotice ale quetiapinei cât şi la manifestării reduse a
simptomelor extrapiramidale, (SEP) comparativ cu antipsihoticele tipice. Suplimentar, norquetiapina
are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei (TNE). De asemenea, quetiapina şi norquetiapina
au o afinitate mare şi pentru receptorii histaminergici şi adrenergici
1, cu o afinitate mai mică pentru
receptorii adrenergici
2 şi serotoninergici 5HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă pentru
receptorii colinergici muscarinici sau benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată comportamental sau
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metabolitului dopaminergic, un indice neurochimic de blocare
a receptorilor D
2.
În testele predictive preclinice pentru reacţii adverse extrapiramidale, quetiapina este diferită de
antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină hipersensibilitatea receptorilor D
2
dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar catalepsie uşoară la dozele
eficace de blocare a receptorilor D
2 dopaminergici. După administrarea cronică, quetiapina a
demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic, determinând blocarea selectivă a descărcărilor
neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu şi a neuronilor nigrostriaţi. Quetiapina determină reacţii
minime de tip distonic la maimuţele Cebus cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul sau
sensibilizate la haloperidol, după administrare acută şi cronică (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu au existat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu quetiapină şi
grupul la care s-a administrat placebo, referitor la incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale sau
utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. Un studiu placebo controlat care a evaluat administrarea
de doze fixe de quetiapină în intervalul 75 mg şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la
frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea
pe termen lung a quetiapinei în prevenirea recurenţelor de schizofrenie nu a fost verificată în studii
clinice de tip orb. În studii clinice deschise, la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în
menţinerea îmbunătăţirii clinice în timpul terapiei de continuare la pacienţi care au arătat un răspuns la
tratament iniţial, sugerând ceva eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În patru studii clinice placebo controlate, care au evaluat administrarea de doze de quetiapină de până
la 800 mg pe zi pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, două dintre ele cu
18
utilizare în monoterapie şi două cu tratament asociat cu litiu sau divalproex, nu au existat diferenţe
între grupurile de tratament cu quetiapină şi grupurile la care s-a administrat placebo privind incidenţa
reacţiilor adverse extrapiramidale şi utilizarea concomitentă a anticolinergicelor.
În tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, în două studii efectuate cu quetiapină
administrată în monoterapie a fost demonstrată eficacitatea superioară comparativ cu placebo în
scăderea incidenţei simptomelor maniacale, la 3 şi 12 săptămâni. Nu există date din studiile pe termen
lung care să demonstreze eficacitatea quetiapiei în prevenirea episoadelor maniacale sau depresive
consecutive. Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în episoadele maniacale acute
moderate până la severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, tratamentul asociat a fost
bine tolerat. Datele obţinute au evidenţiat un efect aditiv în timpul săptămânii 3. Un studiu secundar
nu a demonstrat un efect suplimentar în săptămâna 6. Doza medie de quetiapină administrată în ultima
săptămână la care s-a obţinut răspuns a fost de 600 mg pe zi şi la aproximativ 85% dintre pacienţii
care au răspuns la tratament li s-a administrat o doză cuprinsă între 400-800 mg pe zi.
În 4 studii clinice, cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până
la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară privind următorii indicatori, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo: ameliorarea medie a simptomelor evaluate pe scala
SDRMA (Scala pentru Depresie Montgomery- Asberg) şi răspunsul definit ca cel puţin 50%
ameliorare a scorului SDRMA total, comparativ cu valoarea iniţială. Nu au existat diferenţe privind
magnitudinea efectului între pacienţii cărora li s-a administrat 300 mg quetiapină cu eliberare imediată
şi cei cărora li s-a administrat o doză de 600 mg.
În faza de continuare, în două din aceste studii s-a demonstrat că tratamentul de lungă durată, la
pacienţii care au răspuns la quetiapină cu eliberare imediată administrat în doze de 300 mg sau 600 mg
a fost eficace comparativ cu placebo privind simptomele depresive, dar nu a avut efect asupra
simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţelor care au evaluat administrarea de quetiapină în asociere cu
stabilizatori ai dispoziţiei, la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, terapia asociată cu
quetiapină a fost superioară tratamentului în monoterapie cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce
priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment referitor la dispoziţie
(maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi în doză totală de 400
mg până la 800 mg pe zi, ca terapie asociată la tratamentul cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (până la 2 ani de tratament) de evaluare a prevenirii recurenţei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, administrarea de quetiapină a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment
legat de dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară tip I. Numărul
pacienţilor cu eveniment legat de dispoziţie a fost 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină,
208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi, respectiv, 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu.
La pacienţii care au răspuns la quetiapină, la compararea tratamentului continuu cu quetiapină cu
schimbarea tratamentului de la quetiapină la tratamentul cu lit
iu, rezultatele au indicat că o schimbare
la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu o creştere a perioadei până la apariţia recurenţei
evenimentului legate de dispoziţie.
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea quetiapinei când este administrată de două ori pe zi, deşi
quetiapina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 7 ore. Acest lucru este dovedit în
plus, de datele furnizate de studiul efectuat cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a
19
identificat că pentru quetiapină, blocarea receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine până la 12 ore. Siguranţa
şi eficacitatea utilizării dozelor mai mari de 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizophrenia:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; mania bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studiile clinice placebo controlate, pe termen scurt realizate în tulburarea depresivă
majoră (TDM) şi depresia din cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost
observate o frecvenţă mai ridicată a simptome extrapiramidale comparativ cu cei trataţi cu placebo.
Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu
3,8% pentru placebo în studiile placebo controlate de scurtă durată din depresia din cadrul tulburării
bipolare. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră
în studiile clinice în monoterapie placebo-controlate de scurtă durată. Într-un studiu clinic placebo-
controlat de scurtă durată în monoterapie la pacienţi vârstnici cu tulburarea depresivă majoră,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită şi de 2,3% pentru placebo. În ambele depresia din cadrul tulburării
bipolare şi tulburarea depresivă majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de ex. akatisia,
tulburare extrapiramidală, tremurături, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare,
hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu au depăşit 4% în orice grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, în doze fixe (50 mg/zi la
800 mg/zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a variat de la 0,8 kg pentru
doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere mai mică pentru doza
zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii trataţi cu placebo. Procentul pacienţilor
trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7% a variat de la 5,3% pentru
doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere mai mică pentru doze
zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamente cu quetiapină,
creşterea medie a greutăţii corporaleîn timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
tratamentul cu placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi-ani nu a fost mai ridicată la pacienţii trataţi cu quetiapină
decât la pacienţii trataţi cu placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate cu administrare în monoterapie la pacienţii cu
numărul neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 109/L, incidenţa unui episode de modificare a
numărului neutrofilelor până la valori0.5-<1.0 x
10
9/L a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate
20
studiile clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al
neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 109/L, incidenţa unui episode de modificare a numărului de
neutrofile la valori <1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi
cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparative cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potential clinic semnificative pentru ambii
hormoni T
3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Scăderea fracţiunii libere şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru
aproape 2/3 din totalul cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o revenire a
efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo controlat pentru
tratamentul episoadelor maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 – 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de studiu a avut un diagnostic suplimentar de ADHD. În plus, s-a
efectuat un studiu placebo controlat cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei
(n = 222 pacienţi, cu vârsta între 13 – 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi ca
non-respondenţi la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi şi în
ziua 2 doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi, doza a fost ajustată până la o doză ţintă (manie 400 -
600 mg pe zi; schizofrenie 400 - 800 mg pe zi) utilizând creşteri cu câte 100 mg pe zi, administrată de
două sau de trei ori pe zi.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost -5,21 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Frecvenţele de apariție a răspunsului
la tratament (îmbunătăţire a scorului YMRS ≥ 50%) au fost de 64% pentru doza de quetiapină 400 mg
pe zi, 58% pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi şi de 37% pentru braţul la care s-a administrat
placebo.
În studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului total PANSS (activ minus placebo) a fost -8,16 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu doze mici
de quetiapină (400 mg pe zi) şi nici schema terapeutică cu doze mari de quetiapină (800 mg pe zi) nu
au fost superioare administrării placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au prezentat
răspuns terapeutic, definit ca o scădere ≥ 30% faţă de momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în
cadrul studiului privind mania cât şi în cel pentru schizofrenie, administrarea de doze mari a
determinat incidenţe mai scăzute ale răspunsului la tratament.
21
Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recidivei la acest grup de vârstă.
O extensie deschisă, cu durata de 26 de săptămâni, a studiilor clinice de fază acută (n = 380 pacienţi)
în cadrul căreia s-a administrat quetiapină în doze variabile, cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi, a
evidenţiat date de siguranţă suplimentare. La copii şi adolescenţi au fost raportate cu o frecvenţă mai
mare decât la adulţi creşteri ale tensiunii arteriale, precum şi creştere a apetitului alimentar, simptome
extrapiramidale şi creşteri ale prolactinemiei (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu clinic cu administrare în monoterapie, de scurtă durată, placebo controlat, efectuat la
pacienţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani) cu shizofrenie, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru quetiapină şi de 5,3% pentru placebo, cu toate că
incidenţa evenimentelor adverse (de exemplu acatizie, tremor, tulburare extrapiramidală, hipokinezie,
stare de nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară, diskinezie) evaluate individual nu
a depăşit 4,1% în oricare grup de studiu. Într-un studiu clinic cu administrare în monoterapie, de scurtă
durată, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani) cu manie bipolară,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% în cazul quetiapinei şi de 1,1%
pentru placebo. Într-un studiu deschis, de lungă durată, efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie
bipolară, incidenţa cumulată a simptomatologiei extrapiramidale ca urmare a tratamentului a fost de
10%.
Creştere ponderală
În studiile clinice de scurtă durată efectuate la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani), 17% dintre
pacienţii trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii cărota li s-a administrat placebo au avut creşteri
ale greutăţii corporale ≥ 7%. Atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală normală de-a
lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări semnificative din
punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de momentul iniţial a Indicelui
de Masă Corporală (IMC); 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină timp de cel puţin 26 săptămâni
au îndeplinit acest criteriu.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi cu schizofrenie,
incidenţa evenimentelor suicidare a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru
placebo la pacienţii cu vârsta < 18 ani. În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate
la copii şi adolescenţi cu manie din cadrul tulburării bipolare, incidenţa evenimentelor suicidare a fost
de 1,0% (2/193) pentru quetiapină şi de 0% (0/90) pentru placebo, la pacienţii cu vârsta < 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de administrarea de alimente.
Concentraţiile plasmatice molare maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ norquetiapină
sunt de 35% din cele ale quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei este liniară în intervalul de doze recomandate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
22
Metabolism
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, substanţa activă nemodificată
reprezentând mai puţin de 5% din cantitatea totală eliminată în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4
este enzima principală responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul
citocromului P450. Norquetiapina se formează în principal şi se elimină prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv este excretată în urină şi 21% în materiile
fecale.
S-a descoperit că in vitro, quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii acesteia (inclusiv norquetiapina)
sunt inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului uman P450. La om,
se observă inhibarea in vitro a CYP numai la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze cuprinse între 300 până la 800 mg pe zi.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu
alte medicamente să aibă ca rezultat inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării
prin intermediul citocromului P450 a celuilalt medicament. Din studiile efectuate la animale se pare că
quetiapina poate să inducă enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu specific de
interacţiune, ce a inclus pacienţi cu psihoză, nu s-a demonstrat nicio creştere a activităţii citocromului
P450 după administrarea quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv, 12 ore. Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a metabolitului activ din
plasma umană, norquetiapină este excretată în proporţie de <5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Cinetica quetiapinei nu diferă între femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30-50% mai mic decât cel observat
la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a scăzut cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73 m
2), dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează între limitele valorilor normale.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă
hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată în proporţie mare
la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt de aşteptat concentraţii plasmatice crescute.
La aceşti pacienţi poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Au fost colectate date farmacocinetice de la 9 copii cu vârsta de 10-12 ani şi de la 12 adolescenţi
trataţi cu doze constante de quetiapină de 400 mg, de două ori pe zi. La starea de echilibru, la copii şi
adolescenţi (vârsta 10-17 ani), concentraţiile plasmatice normalizate pentru doză ale substanţei
nemodificate, quetiapina, au fost, în general, similare celor observate la adulţi, cu toate că C
max la copii
23
a fost la nivelul superior al valorilor observate la adulţi. ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
norquetiapina au fost mai mari, aproximativ 62% şi 49% la copii (vârsta 10-12 ani) şi, respectiv, 28%
şi 14% la adolescenţi (vârsta 13-17 ani) în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
Luând în considerare aceste dovezi, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate
comparativ cu riscurile privind siguranţa pacientului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Treksta 25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Treksta 100 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
24
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Treksta 200 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Treksta 300 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
25
Treksta 25 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 6, 10, 20, 30, 50, 60 şi 100 de comprimate filmate
Treksra 100 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PEP-VDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Treksta 200 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Treksta 300 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.r.l.
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timisoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5154/2012/01-02-03-04-05-06-07
5155/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5156/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5157/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Treksta 25 mg comprimate filmate
Treksta 100 mg comprimate filmate
Treksta 200 mg comprimate filmate
Treksta 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Treksta 25 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 0,95 mg.
Treksta 100 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 3,8 mg.
Treksta 200 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 7,6 mg.
Treksta 300 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg sub formă de fumarat de quetiapină.
Excipienţi:
Un comprimat filmat conţine lactoză 11,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Treksta 25 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii.
Treksta 100 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană pe una dintre
feţe*
Treksta 200 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
Treksta 300 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare albă, cu linie mediană pe una dintre feţe*
* Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare.
Tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
Prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare bipolară,
care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme diferite de dozaj. Prin urmare, trebuie să va asiguraţi că pacienţii
au primit informaţii clare, cu privire la dozele adecvate pentru afecţiunea lor.
Treksta poate fi administrată cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei Treksta trebuie administrată de două ori pe zi.
Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200
mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4).
Începând cu ziua 4 doza trebuie ajustată până la doza uzuală eficace cuprinsă între 300 şi 450 mg
quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, doza
poate fi ajustată în intervalul cuprins între 150 şi 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară Treksta trebuie
administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100
mg quetiapină (ziua 1), 200 mg quetiapină (ziua 2), 300 mg quetiapină (ziua 3) şi 400 mg quetiapină
3
(ziua 4). Următoarele ajustări ale dozei de până la 800 mg quetiapină pe zi, până în ziua 6, trebuie
efectuate treptat, dar făra nu în trepte mai mari de 200 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de la 200
până la 800 mg quetiapină pe zi. Doza uzuală eficace este cuprinsă între 400 şi 800 mg quetiapină pe
zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive în cadrul tulburării bipolare Treksta trebuie administrată o
dată pe zi, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg
quetiapină (ziua 1), 100 mg quetiapină (ziua 2), 200 mg quetiapină (ziua 3) şi 300 mg quetiapină (ziua
4).Doza zilnică recomandată este de 300 mg quetiapină. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii
suplimentare la grupul la care se administrează 600 mg faţă de grupul la care se administrează 300 mg
(vezi pct. 5.1).
Unii pacienţi pot beneficia de administrarea unei doze de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg
quetiapină trebuie iniţiate de medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. Studiile clinice au
indicat că la anumiți pacienţi, la care există o preocupare privind toleranţa, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei până la un minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale, depresive sau mixte, la pacienţii cu tulburare bipolară, pacienţii care au
răspuns la quetiapină în cadrul tratamentului episodului acut al tulburării bipolare, trebuie să continue
tratamentul cu aceiaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea
individuală a pacientului, acestea situându-se în intervalul terapeutic de 300 – 800 mg/zi, şi va fi
administrată de două ori pe zi. Pentru tratamentul de întreținere, este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la vârstnici, în
special în decursul perioadei iniţiale a tratamentului. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se
facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei este cu 30-50% mai scăzut la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive în
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, datorită lipsei
datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo
controlate sunt prezentate în secţiuniile 4.4, 4.8 şi 5.1
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, quetiapina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei
iniţiale a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să inițieze tratamentul cu
25 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 25-50 mg până se obţine o doză
eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece quetiapina este folosită pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Copii şi adolescenţi (cu vârstă cuprinsă în intervalul 10-17 ani)
Nu se recomandă administrarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor clinice care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice realizate cu
quetiapină au demonstrat în plus că, faţă de profilul de siguranţă cunoscut şi identificat la adult (vezi
secţiunea 4.8), unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adult
(creşterea apetitului alimentar, creşterea prolactinemiei şi simptomele extrapiramidale) şi a fost
identificată o reacţie adversă care nu a fost observată anterior în studiile realizate la adult (creşterea
tensiunii arteriale). Modificări ale testelor de laborator care investighează funcţia tiroidei, au fost
observate de asemenea la copii şi adolescenţi
În plus, implicaţiile privind siguranţa în administrare pe termen lung a tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate mai mult de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute
implicaţiile asupra siguranţei pe termen lung referitoare la dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţii trataţi cu quetiapină, quetiapina a
fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo, la
pacienţii trataţi pentru schizofrenie şi manie bipolară (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În tulburarea bipolară, depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente ale
ameliorării clinice. Datorită posibilităţii ca starea să nu se amelioreze în primele săptămâni de
tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale ameliorării clinice.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de suicid – evenimente legate de suicid,
după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi ai
afecţiunii tratate. Şi alte afecţiuni psihiatrice pentru care este prescrisă quetiapina pot de asemenea să
fie asociate cu o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste
afecţiuni pot însoți episoadele depresive majore. Prin urmare, aceleaşi precauţii trebuie respectate
atunci când sunt trataţi pacienţii cu alte afecţiuni psihiatrice similar pacienţilor trataţi pentru episoade
depresive majore.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă o incidenţă crescută a
ideaţiei suicidare înaintea începerii tratamentului, sunt cunoscuţi a avea un risc mai crescut de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză realizată pe baza studiilor placebo controlate efectuate cu medicamente
5
antidepresive la pacienţi cu afecţiuni psihiatrice a demonstrat că există un risc crescut de
comportament suicidar pentru antidepresive comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârstă de sub 25
ani.
O monitorizare foarte atentă a pacienţilor, în special a celor cu risc crescut, trebuie însoţită de terapie
medicamentoasă în special în faza iniţială a tratamentului şi după modificările de dozaj. Pacienţii (şi
aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi în ceea ce priveşte necesitatea de a monitoriza orice
agravare a simptomatologiei clinice, a comportamentului suicidar sau a ideaţiei suicidare, a
modificărilor neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală dacă aceste
simptome sunt prezente.
În studiile clinice placebo controlate efectuate pe termen scurt, la pacienţii cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare s-a observat o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate
de suicid la adulţii tineri cu vârsta mai mică de 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ
cu cei la care s-a administrat placebo (3,0%, respectiv 0%).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore din
cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Administrarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, caracterizată printr-o stare subiectiv
neplăcută sau de nelinişte stresantă şi nevoia de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau de a sta nemişcat. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Diskinezia tardivă este un sindrom potenţial ireversibil, cu miscări involuntare, diskinetice care se
poate dezvolta la pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice inclusiv quetiapină. Dacă apar semne
şi simptome de diskinezie tardivă trebuie luate în considerare scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului cu Treksta. Aceste simptome de dikinezie tardivă se pot agrava sau chiar să apară după
întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeală
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asemănătoare, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice privind tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării
bipolare, debutul acestor simptome a fost observat, de regulă, în decursul primelor 3 zile de tratament
şi a fost predominante de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din cadrul
tulburării bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita mai multă atenţie pentru
cel puţin 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli asociate acestei
afecţiuni (vezi secţiunea 4.8) care similar somnolenţei a debutat, de regulă, pe parcursul perioadei
iniţiale de creştere treptată a dozelor. Aceasta ar putea conduce la creşterea incidenței vătamărilor
accidentale (căderi) în special la pacienţii vârstnici. De aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
6
Aparat cardiovascular
Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau
antecedente familiale de sindrom de QT prelungit, de afecţiune cerebrovasculară sau alte afecţiuni care
predispun la hipotensiune arterială. Treksta poate induce hipotensiune arterială ortostatică, în special,
în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei şi, prin urmare, trebuie luată în considerare
scăderea dozei sau o creştere mai lentă a dozei dacă aceasta apare. Un ritm mai lent de creştere treptată
a dozelor trebuie luat în considerare la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu există date disponibile
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, incluzând
quetiapina (vezi de asemenea pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a statusului
mental, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină trebuie întreruptă şi
trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
două luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat
după întreruperea tratamentului cu quetiapină. Factorii de risc posibili pentru neutropenie includ
numărul mic de leucocite (WBC) preexistent şi antecedentele de neutropenie indusă de medicamente.
Administrarea quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de infecţie, iar
numărul de neutrofile trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5 X 10
9/l)
(vezi pct. 5.1).
Interacţiuni
Vezi, de asemenea, pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum este
carbamazepina sau fenitoina scade semnificativ concentraţiile plasmatice de quetiapină, ceea ce poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapina se poate face numai dacă medicul consideră
că beneficiul administrării quetiapinei depăşeşte riscul întreruperii inductorului enzimelor hepatice.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului să fie treptată şi, dacă este necesar, acesta
trebuie înlocuit cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate corporală
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală, iar aceştia trebuie monitorizaţi şi
abordaţi terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
7
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă au fost raportate rar, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri s-a raportat
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice
medicament antipsihotic, incluzând quetiapină trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat, pentru decelarea semnelor
de deteriorare a controlului glicemic. Greutatea trebuie monitorizată regulat.
Profil lipidic
În studiile clinice cu quetiapină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor,
LDL-colesterolului şi colesterolului total şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului
(vezi pct. 4.8). Modificările concentraţiilor plasmatice ale lipidelor trebuie abordate terapeutic, în
funcţie de starea clinică.
Risc metabolic
Date fiind modificările greutăţii corporale, glicemiei (vezi hiperglicemie) şi concentraţiilor plasmatice
ale lipidelor, observate în studiile clinice, poate fi posibilă agravarea profilului de risc metabolic la
unii pacienţi, care trebuie abordaţi terapeutic corespunzător, în funcţie de starea clinică (vezi pct. 4.8).
Prelungire a intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul administrării în conformitate cu RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o
creştere persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe piaţă s-a raportat
prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în
caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice trebuie să se manifeste prudenţă atunci
când quetiapina este prescrisă la pacienţi cu boli cardiovasculare sau antecedente heredocolaterale de
prelungire a intervalului QT. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina
este prescrisă concomitent fie cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Sindrom de întrerupere
După întreruperea bruscă a quetiapinei au fost raportate simptome acute de întrerupere, cum sunt
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Se recomandă întreruperea treptată,
pe parcursul unei perioade de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
În studii clinice randomizate, placebo controlate, la pacienţii cu demenţă s-a observat creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu
poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize a medicamentelor antipsihotice atipice s-a raportat că pacienţii vârstnici cu
psihoză asociată demenţei prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. Cu toate acestea,
în două studii placebo controlate cu quetiapină, cu durata de 10 săptămâni, efectuate la aceeaşi grupă
de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; interval: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi
cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii
8
din aceste studii au decedat din diverse cauze, care au fost de aşteptat pentru această populaţie. Aceste
date nu stabilesc o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici
cu demenţă.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) a fost raportată în cazul administrării de quetiapină. Quetiapina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu risc pentru pneumonie de aspiraţie.
Tromboembolism venos (TEV)
După administrarea medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de apariţie a
tromboembolismului venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori
de risc dobândiţi pentru TEV, înainte sau în timpul tratamentului cu quetiapina trebuie identificaţi toţi
factorii de risc posibili pentru TEV şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În timpul studiilor clinice precum şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost raportată apariția de
pancreatite, totuşi o relaţie de cauzalitate cu administrarea quetiapinei nu a fost stabilită. Dintre
raportările din timpul experienţei clinice ulterioare punerii pe piaţă, mulţi pacienţi au avut factori de
risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita cum ar fi creşterea trigliceridelor (vezi secţiunea 4.4 Profil
lipidic), calculi biliari şi consumul de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi, tratamentul asociat a fost bine tolerat (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Datele au arătat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Lactoză
Treksta conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfruit în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
9
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%.
La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină
trebuie efectuat numai dacă medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc
riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a
dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor, imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La om, nu s-au stabilit încă siguranţa şi eficacitatea utilizării quetiapinei în timpul sarcinii. Până în
prezent nu există dovezi de efecte nocive în cadrul testelor efectuate la animale, deşi efectele posibile
asupra ochiului fetuşilor nu au fost examinate. Prin urmare, quetiapina trebuie utilizată în timpul
sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Au fost publicate raportări referitoare la eliminarea quetiapinei în laptele matern, totuşi datele privind
cantităţile eliminate nu sunt concludente. Prin urmare, femeile care alăptează trebuie sfătuite să evite
alăptarea în perioada în care utilizează quetiapină.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând şi quetiapina) pe parcursul trimestrului al treilea de
sarcina prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse incluzând simptome extrapiramidale/sau simtomele
10
sindromului de întrerupere care pot fi variabile ca severitate şi durată, după naştere. Există raportări de
simptome precum agitaţie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări legate de
hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie (vezi secţiunea 4.8)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (RA) la quetiapină sunt somnolenţa, ameţelile, xerostomia,
astenia moderată, constipaţia, tahicardia, hipotensiunea arterială ortostatică şi dispepsia.
Similar altor antipsihotice, au fost asociate cu administrarea de quetiapină creşterea ponderală,
sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia, neutropenia şi edemele periferice.
Frecvenţele RA asociate cu tratamentul cu quetiapină sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform
formatului recomandat de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul
de lucru CIOMS III; 1995).
În această secţiune, frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente: (≥1/1000, <1/100)
Rare: (1/10000, <1/1000)
Foarte rare: (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Clasificare pe
sisteme şi organe Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea
valorilor
hemoglobine
i 23 Leucopenie
27
scăderea numărului
de neutrofile,
Eozinofile
crescute
28 Trombocitopenie,
anemie,scăderea
numărului de
trombocite
14 Agranulo
citoză
27 Neutropenie
1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacții
alergice cutanate) Reacţie
anafilactică
6
11
Tulburări
endocrine Hiperprolactinemie16
scăderi ale
concentației T
425
totale,scăderi ale
concentrației T
425
libere, scăderi ale
concentației T
325
totale
Creșteri ale
concentrației TSH
25 Scăderi în
concentrația T
325
libere,
hipotiroidism22 Secreţia
inadecvată
a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelo
r11,31, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice
ale
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
12,3
1
scăderea
HDL
colesterolului
18,31, Creştere
ponderală9,31 Apetit crescut
Creșterea glicemiei
la valori
hiperglicemice
7,31 Hiponatriemie
20
diabet zaharat1,5,6 Sindrom
metabolic30
Tulburăari psihice Vise anormale şi
coşmaruri
ideație suicidală și
comportament
suicidar
21 Somnamb
ulism și
reacții
legate de
acesta
cum ar fi
vorbitul
în somn și
tulburări
de
alimentați
e în somn
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli4,17,
somnolenţă2,1
7
, cefalee Sincopă
4,17,
simptome
extrapiramidale
1, 22,
dizartrie Convulsii
epileptice
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite
diskinezie
tardivă
,6
12
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Tahicardie4
palpitații2 Prelungirea
intervalului
QT1,13,19,
Bradicardie 33
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,17
Trombo-
embolism
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinită
Dispnee2
Tuburări
gastro−intestinale Xerostomie Constipaţie,
Dispepsie
Vărsături
26
Disfagie8 Pancreatit
ă
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
transaminazelor
serice (ALT,AST)
3
creşteri ale
concentraţiei
plasmatice ale
gama-GT
3 Icter
6
Hepatitiă6
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem6, Sindrom
Stevens-
Johnson
6 Necroliză
epidermică
toxică
Eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice
şi ale tesutului
con
junctiv Rabdomioli
-ză
Condiții în
legătură cu
sarcina, perioada
puerperală și
perinatală Sindrom de
întrerupere
neonatal
32
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie
sexuală Priapism,
Galactore
e,
Umflarea
sânilor,
Tulburări
ale
ciclului
menstrual
(1) Vezi pct. 4.4.
13
(2) Poate aparea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3). Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor plasmatice ale
gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost,
de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) În cazuri foarte rare a fost raportată agravarea diabetului zaharat preexistent.
(6) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine numai din datele obţinute
ulterior punerii pe piaţă.
(7) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), în cel puţin o situaţie.
(8) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(9) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(10) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ
după o săptămână de la întrerupere.
(11) Valori ale rigliceridelor ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie.
(12) Valori ale colesterolului ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie. O creştere a valorilor
LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Variaţia medie la
pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(13) Vezi textul de mai jos.
(14) Obținerea unor valori ale trombocite ≤100 x 10
9/l, cel puţin o dată.
(15) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(16) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, în orice moment.
(17) Poate determina căderi accidentale.
14
(18) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, în orice moment.
(19) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor care au
o prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi placebo.
(20) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, cel puţin într-o situaţie.
(21) Cazurile ce ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.4 şi 5.1)
(22) Vezi secţiunea 5.1
(23) Valoarea hemoglobinei scăzută la < 13 g/dl (8.07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7.45 mmol/l) la
femei, cel puţin într-o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile
clinice, incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii
hemoglobinei a fost în orice moment –1.50 g/dl.
(24) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii
(25) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările T
4
total, ale fracţiunii libere a T
4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0.8 x valorile limită normale (
pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/L, în orice moment.
(26) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(27) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificări ale
numărului leucocitelor sunt definite ca ≤ 3 x 10
9celule/L, în orice moment.
(28) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificări ale
numărului eozinofilelor sunt definite ca >1 x 10
9celule/L, în orice moment.
(29) Modificări ale numărului de neutrofile de la ≥1.5 x 10
9/L la iniţierea tratamentului până la <0.5 x
109/L în orice moment pe parcursul tratamentului.
(30) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(31) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult decât un factor
metabolic cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(32) Vezi punctul 4.6.
15
(33) Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a
evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop cardiac
şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Aceleaşi reacţii adverse descrise anterior la adulţi trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse (RA) care au apărut cu o frecvenţă mai mare la
copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani) comparativ cu cele de la pacienţii adulţi, sau RA care
nu au fost identificate la pacienţii adulţi.
În această secţiune, frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate folosind următoarea convenţie:
Foarte frecvente: (≥1/10)
Frecvente: (≥1/100, 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; >
26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) la femei în orice moment. Mai puţin de 1% dintre pacienţi au avut o
creştere până la o concentraţie a prolactinemiei > 100 µg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
16
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
(3) Vezi pct. 5.1.
(4) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi
asociată cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de agravarea efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi
hipotensiune arterială.
Decesul a fost raportat în studiile clinice după un supradozaj acut cu 13,6 g şi ulterior punerii pe piaţă
la doze de până la 6 g de quetiapină administrată în monoterapie. Cu toate acestea, s-a raportat
supravieţuirea şi după un supradozaj acut cu până la 30 g. În experienţa ulterioară punerii pe piaţă au
fost raportări foarte rare ale supradozajului cu quetiapină administrată în monoterapie care să
determine deces, comă sau prelungire a intervalului QT.
Pacienţii cu boală cardiovasculară severă preexistentă pot avea o creştere a riscului de apariţie a
efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4 Cardiovascular).
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot specific pentru quetiapină. În caz de semne severe, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate măsuri de terapie intensivă,
incluzând eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi
ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei aparatului cardiovascular. Deoarece
prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj nu a fost investigată, trebuie luate în considerare lavajul
gastric (după intubare, dacă pacientul nu este conştient) şi administrarea de cărbune activat, împreună
cu un laxativ.
În cazurile de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate cum ar fi administrarea intravenoasă de fluide/agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi
dopamina trebuie evitate deoarece betastimularea adrenergică ar putea agrava hipotensiunea arterială
din blocada alfa indusă realizată de quetiapină.
Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
17
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapină, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina exercită o afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5HT
2) şi receptorii
dopaminergici D
1 şi D2. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii dopaminergici
D
2, contribuie la proprietăţilor clinice antipsihotice ale quetiapinei cât şi la manifestării reduse a
simptomelor extrapiramidale, (SEP) comparativ cu antipsihoticele tipice. Suplimentar, norquetiapina
are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei (TNE). De asemenea, quetiapina şi norquetiapina
au o afinitate mare şi pentru receptorii histaminergici şi adrenergici
1, cu o afinitate mai mică pentru
receptorii adrenergici
2 şi serotoninergici 5HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă pentru
receptorii colinergici muscarinici sau benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată comportamental sau
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metabolitului dopaminergic, un indice neurochimic de blocare
a receptorilor D
2.
În testele predictive preclinice pentru reacţii adverse extrapiramidale, quetiapina este diferită de
antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină hipersensibilitatea receptorilor D
2
dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar catalepsie uşoară la dozele
eficace de blocare a receptorilor D
2 dopaminergici. După administrarea cronică, quetiapina a
demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic, determinând blocarea selectivă a descărcărilor
neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu şi a neuronilor nigrostriaţi. Quetiapina determină reacţii
minime de tip distonic la maimuţele Cebus cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul sau
sensibilizate la haloperidol, după administrare acută şi cronică (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu au existat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu quetiapină şi
grupul la care s-a administrat placebo, referitor la incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale sau
utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. Un studiu placebo controlat care a evaluat administrarea
de doze fixe de quetiapină în intervalul 75 mg şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la
frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea
pe termen lung a quetiapinei în prevenirea recurenţelor de schizofrenie nu a fost verificată în studii
clinice de tip orb. În studii clinice deschise, la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în
menţinerea îmbunătăţirii clinice în timpul terapiei de continuare la pacienţi care au arătat un răspuns la
tratament iniţial, sugerând ceva eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În patru studii clinice placebo controlate, care au evaluat administrarea de doze de quetiapină de până
la 800 mg pe zi pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, două dintre ele cu
18
utilizare în monoterapie şi două cu tratament asociat cu litiu sau divalproex, nu au existat diferenţe
între grupurile de tratament cu quetiapină şi grupurile la care s-a administrat placebo privind incidenţa
reacţiilor adverse extrapiramidale şi utilizarea concomitentă a anticolinergicelor.
În tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, în două studii efectuate cu quetiapină
administrată în monoterapie a fost demonstrată eficacitatea superioară comparativ cu placebo în
scăderea incidenţei simptomelor maniacale, la 3 şi 12 săptămâni. Nu există date din studiile pe termen
lung care să demonstreze eficacitatea quetiapiei în prevenirea episoadelor maniacale sau depresive
consecutive. Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în episoadele maniacale acute
moderate până la severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, tratamentul asociat a fost
bine tolerat. Datele obţinute au evidenţiat un efect aditiv în timpul săptămânii 3. Un studiu secundar
nu a demonstrat un efect suplimentar în săptămâna 6. Doza medie de quetiapină administrată în ultima
săptămână la care s-a obţinut răspuns a fost de 600 mg pe zi şi la aproximativ 85% dintre pacienţii
care au răspuns la tratament li s-a administrat o doză cuprinsă între 400-800 mg pe zi.
În 4 studii clinice, cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până
la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară privind următorii indicatori, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo: ameliorarea medie a simptomelor evaluate pe scala
SDRMA (Scala pentru Depresie Montgomery- Asberg) şi răspunsul definit ca cel puţin 50%
ameliorare a scorului SDRMA total, comparativ cu valoarea iniţială. Nu au existat diferenţe privind
magnitudinea efectului între pacienţii cărora li s-a administrat 300 mg quetiapină cu eliberare imediată
şi cei cărora li s-a administrat o doză de 600 mg.
În faza de continuare, în două din aceste studii s-a demonstrat că tratamentul de lungă durată, la
pacienţii care au răspuns la quetiapină cu eliberare imediată administrat în doze de 300 mg sau 600 mg
a fost eficace comparativ cu placebo privind simptomele depresive, dar nu a avut efect asupra
simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţelor care au evaluat administrarea de quetiapină în asociere cu
stabilizatori ai dispoziţiei, la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, terapia asociată cu
quetiapină a fost superioară tratamentului în monoterapie cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce
priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment referitor la dispoziţie
(maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi în doză totală de 400
mg până la 800 mg pe zi, ca terapie asociată la tratamentul cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (până la 2 ani de tratament) de evaluare a prevenirii recurenţei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, administrarea de quetiapină a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment
legat de dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară tip I. Numărul
pacienţilor cu eveniment legat de dispoziţie a fost 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină,
208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi, respectiv, 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu.
La pacienţii care au răspuns la quetiapină, la compararea tratamentului continuu cu quetiapină cu
schimbarea tratamentului de la quetiapină la tratamentul cu lit
iu, rezultatele au indicat că o schimbare
la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu o creştere a perioadei până la apariţia recurenţei
evenimentului legate de dispoziţie.
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea quetiapinei când este administrată de două ori pe zi, deşi
quetiapina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 7 ore. Acest lucru este dovedit în
plus, de datele furnizate de studiul efectuat cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a
19
identificat că pentru quetiapină, blocarea receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine până la 12 ore. Siguranţa
şi eficacitatea utilizării dozelor mai mari de 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizophrenia:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; mania bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studiile clinice placebo controlate, pe termen scurt realizate în tulburarea depresivă
majoră (TDM) şi depresia din cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost
observate o frecvenţă mai ridicată a simptome extrapiramidale comparativ cu cei trataţi cu placebo.
Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu
3,8% pentru placebo în studiile placebo controlate de scurtă durată din depresia din cadrul tulburării
bipolare. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră
în studiile clinice în monoterapie placebo-controlate de scurtă durată. Într-un studiu clinic placebo-
controlat de scurtă durată în monoterapie la pacienţi vârstnici cu tulburarea depresivă majoră,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită şi de 2,3% pentru placebo. În ambele depresia din cadrul tulburării
bipolare şi tulburarea depresivă majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de ex. akatisia,
tulburare extrapiramidală, tremurături, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare,
hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu au depăşit 4% în orice grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, în doze fixe (50 mg/zi la
800 mg/zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a variat de la 0,8 kg pentru
doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere mai mică pentru doza
zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii trataţi cu placebo. Procentul pacienţilor
trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7% a variat de la 5,3% pentru
doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere mai mică pentru doze
zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamente cu quetiapină,
creşterea medie a greutăţii corporaleîn timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
tratamentul cu placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi-ani nu a fost mai ridicată la pacienţii trataţi cu quetiapină
decât la pacienţii trataţi cu placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate cu administrare în monoterapie la pacienţii cu
numărul neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 109/L, incidenţa unui episode de modificare a
numărului neutrofilelor până la valori0.5-<1.0 x
10
9/L a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate
20
studiile clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al
neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 109/L, incidenţa unui episode de modificare a numărului de
neutrofile la valori <1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi
cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparative cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potential clinic semnificative pentru ambii
hormoni T
3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Scăderea fracţiunii libere şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru
aproape 2/3 din totalul cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o revenire a
efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo controlat pentru
tratamentul episoadelor maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 – 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de studiu a avut un diagnostic suplimentar de ADHD. În plus, s-a
efectuat un studiu placebo controlat cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei
(n = 222 pacienţi, cu vârsta între 13 – 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi ca
non-respondenţi la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi şi în
ziua 2 doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi, doza a fost ajustată până la o doză ţintă (manie 400 -
600 mg pe zi; schizofrenie 400 - 800 mg pe zi) utilizând creşteri cu câte 100 mg pe zi, administrată de
două sau de trei ori pe zi.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost -5,21 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Frecvenţele de apariție a răspunsului
la tratament (îmbunătăţire a scorului YMRS ≥ 50%) au fost de 64% pentru doza de quetiapină 400 mg
pe zi, 58% pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi şi de 37% pentru braţul la care s-a administrat
placebo.
În studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului total PANSS (activ minus placebo) a fost -8,16 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu doze mici
de quetiapină (400 mg pe zi) şi nici schema terapeutică cu doze mari de quetiapină (800 mg pe zi) nu
au fost superioare administrării placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au prezentat
răspuns terapeutic, definit ca o scădere ≥ 30% faţă de momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în
cadrul studiului privind mania cât şi în cel pentru schizofrenie, administrarea de doze mari a
determinat incidenţe mai scăzute ale răspunsului la tratament.
21
Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recidivei la acest grup de vârstă.
O extensie deschisă, cu durata de 26 de săptămâni, a studiilor clinice de fază acută (n = 380 pacienţi)
în cadrul căreia s-a administrat quetiapină în doze variabile, cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi, a
evidenţiat date de siguranţă suplimentare. La copii şi adolescenţi au fost raportate cu o frecvenţă mai
mare decât la adulţi creşteri ale tensiunii arteriale, precum şi creştere a apetitului alimentar, simptome
extrapiramidale şi creşteri ale prolactinemiei (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu clinic cu administrare în monoterapie, de scurtă durată, placebo controlat, efectuat la
pacienţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani) cu shizofrenie, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru quetiapină şi de 5,3% pentru placebo, cu toate că
incidenţa evenimentelor adverse (de exemplu acatizie, tremor, tulburare extrapiramidală, hipokinezie,
stare de nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară, diskinezie) evaluate individual nu
a depăşit 4,1% în oricare grup de studiu. Într-un studiu clinic cu administrare în monoterapie, de scurtă
durată, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani) cu manie bipolară,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% în cazul quetiapinei şi de 1,1%
pentru placebo. Într-un studiu deschis, de lungă durată, efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie
bipolară, incidenţa cumulată a simptomatologiei extrapiramidale ca urmare a tratamentului a fost de
10%.
Creştere ponderală
În studiile clinice de scurtă durată efectuate la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani), 17% dintre
pacienţii trataţi cu quetiapină şi 2,5% dintre pacienţii cărota li s-a administrat placebo au avut creşteri
ale greutăţii corporale ≥ 7%. Atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală normală de-a
lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări semnificative din
punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de momentul iniţial a Indicelui
de Masă Corporală (IMC); 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină timp de cel puţin 26 săptămâni
au îndeplinit acest criteriu.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi cu schizofrenie,
incidenţa evenimentelor suicidare a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru
placebo la pacienţii cu vârsta < 18 ani. În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate
la copii şi adolescenţi cu manie din cadrul tulburării bipolare, incidenţa evenimentelor suicidare a fost
de 1,0% (2/193) pentru quetiapină şi de 0% (0/90) pentru placebo, la pacienţii cu vârsta < 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de administrarea de alimente.
Concentraţiile plasmatice molare maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ norquetiapină
sunt de 35% din cele ale quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei este liniară în intervalul de doze recomandate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
22
Metabolism
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, substanţa activă nemodificată
reprezentând mai puţin de 5% din cantitatea totală eliminată în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4
este enzima principală responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul
citocromului P450. Norquetiapina se formează în principal şi se elimină prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv este excretată în urină şi 21% în materiile
fecale.
S-a descoperit că in vitro, quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii acesteia (inclusiv norquetiapina)
sunt inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului uman P450. La om,
se observă inhibarea in vitro a CYP numai la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze cuprinse între 300 până la 800 mg pe zi.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu
alte medicamente să aibă ca rezultat inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării
prin intermediul citocromului P450 a celuilalt medicament. Din studiile efectuate la animale se pare că
quetiapina poate să inducă enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu specific de
interacţiune, ce a inclus pacienţi cu psihoză, nu s-a demonstrat nicio creştere a activităţii citocromului
P450 după administrarea quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv, 12 ore. Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a metabolitului activ din
plasma umană, norquetiapină este excretată în proporţie de <5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Cinetica quetiapinei nu diferă între femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30-50% mai mic decât cel observat
la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a scăzut cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73 m
2), dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează între limitele valorilor normale.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă
hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată în proporţie mare
la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt de aşteptat concentraţii plasmatice crescute.
La aceşti pacienţi poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani)
Au fost colectate date farmacocinetice de la 9 copii cu vârsta de 10-12 ani şi de la 12 adolescenţi
trataţi cu doze constante de quetiapină de 400 mg, de două ori pe zi. La starea de echilibru, la copii şi
adolescenţi (vârsta 10-17 ani), concentraţiile plasmatice normalizate pentru doză ale substanţei
nemodificate, quetiapina, au fost, în general, similare celor observate la adulţi, cu toate că C
max la copii
23
a fost la nivelul superior al valorilor observate la adulţi. ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
norquetiapina au fost mai mari, aproximativ 62% şi 49% la copii (vârsta 10-12 ani) şi, respectiv, 28%
şi 14% la adolescenţi (vârsta 13-17 ani) în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
Luând în considerare aceste dovezi, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate
comparativ cu riscurile privind siguranţa pacientului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Treksta 25 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Treksta 100 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
24
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Treksta 200 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Treksta 300 mg comprimate filmate
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Lactoză
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K 27 - 32
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
25
Treksta 25 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 6, 10, 20, 30, 50, 60 şi 100 de comprimate filmate
Treksra 100 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PEP-VDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Treksta 200 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Treksta 300 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu:
Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.r.l.
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timisoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5154/2012/01-02-03-04-05-06-07
5155/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5156/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5157/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
