TROMBEX 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trombex 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de bisulfat de clopidogrel)
Excipie nţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 3 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
C omprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz , marcate cu „75 ” pe una dintre feţe şi cu
“1171” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
P revenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( survenit anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile),
accident vascular cerebral ischemic ( survenit de mai mult de 7 zile , dar mai recent de 6 luni)
sau boală arterială periferică dovedită .
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradeni velare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat implantare de stent
după o intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru terapie trombolitică.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care a u cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
trom boembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel ul trebuie administrat în doză de 75 mg, în priză unică .
2
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS)
75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratament ului nu
a fost stabilită cu exactitate . Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar
beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel ul trebuie admi nistrat
în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg , în asociere cu
AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel
trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratam entul asociat trebuie început cât mai curând posibil după
debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii
clopidogrel ului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La p acienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de
clopidogrel (vezi pct. 5.1)
Dacă este omisă o doză:
• În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi
să ia următoarea doză la ora stabilită.
• Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de preocupări privind
eficacitate a.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , care pot avea diateză hemoragică
este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală .
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără aliment e.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 2 sau pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Sângerări patologice active, cum este ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sângerări şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorla lte
antiagregante plachetare, clopidogrel ul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afecţiuni
precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină , inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori ai COX2 . Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
decelarea oric ărui semn de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămân i de
3
tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea
concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată , deoarece această asociere
poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacient ul este programat pentru efectuarea unei intervenţii chirurgicale , iar efectul anti agregant
plachetar este temporar nedorit , se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza orice
medicament nou. Clopidogrel ul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr ecauţie la
pacienţii cu leziuni cu risc de sângerare (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale ( prin localizare sau durată ).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar , au f ost raportat e cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neur ologice, afectare a
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofillia dobândită
Ca urma re a tratamentului cu clopidogrel s -au raprtat cazuri de demofilie dobândită. Diagnosticul de
hemofilie dobândită trebuie luat în considerare în cazurile confirmate de prelungire izolată a Timpului
Parţial de Tromboplastină activată (aPTT) , cu sau fără sângerare. Pacienţii cu diagnosticl de hemofilie
dobândită confirmat trebui e evaluaţi şi trataţi de medicii specialişti iar administrarea de clopidogrel
trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrel ul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Izoenzim a 2C19 a citocromului P450 (CYP 2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori len ţi pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în
dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab
asupra f uncţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului .
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează c ă utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute ale metabolit ului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare
puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 şi
pct. 5.2) trebuie evitată.
Reactivitate alergică încrucişată
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedentele de hipersensibillitate la alte tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată reactivitate alergică încucisată între tienopiridine (vezi
pct. 4.8). Pacienţii care au avut anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine, trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru semne de hipersensibilitate l a clopidogrel în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă
renală. Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
4
Insuficienţă hepatică
E xperienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la această grupă de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţ i
Trombex conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat , care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
N u se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate
creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de
75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul Internaţional Normalizat
(International Normalised Ratio - INR) , la pacienţii trataţi cu warf arină pe termen lung, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare, din cauza efectelor independente
asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
C lopidogrel ul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii tra taţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei
IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acidul acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă
clopidogrel ul a potenţat efectul AAS asupra agregări i plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o
interacţiu ne farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina
creştere a riscului de sângerare. Prin urmare , administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrel ul şi AAS au fost
administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparin ă
Î ntr -un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea clopidogrel ului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea
concomitentă cu heparin ă nu a modificat inhibarea agregării plachetare in duse de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere
a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
S iguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrin o- sau non-
fib rin o-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS
U n studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen creşte frecvenţa hemoragiile gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii
privind interacţiunile cu alte AINS , până în prezent nu este clar dacă riscul hemoragiilor gastro-
intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare , administrarea concomitentă de clopidogrel şi
AINS , inclusiv inhibitorii COX -2 trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
5
Alte tratamente concomitente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează c ă utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie t rebuie evit ată utilizarea concomitentă a
medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentel e care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină,
moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxacină , cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP): omeprazolul , în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în
acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un interval de 12 ore între administrările celor două
medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40%
(pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare)
şi de 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Se anticipează că esomeprazolul
interacţionează în mod similar cu clopidogrelul.
Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni de farmacocineti că/farmacodinamică în ceea ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitată utilizarea con comitentă de omeprazol sau
esomeprazol (vezi pct. 4.4) .
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost
diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul
tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a
valorii medii a inhibării agreg ării plachetare cu 15% şi, r espectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat
faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care scad aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H
2 (cu
excepţia cimetidinei , care este un inhib itor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: a u fost efectuate numeroase alte studii clinice , pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetrice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrel ul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol în asociere
cu nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrel ului nu a fost influenţată semnificativ
de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni .
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofi linei. Antiacidele nu au influenţat mărimea absorbţiei clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoin a şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9 , prezintă siguranţă.
În afara info rmaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică . Cu toate acestea, pacienţi lor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s -a u administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta- blocante,
IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene,
antidiabetice (inclusiv insul ină), antiepileptice şi inhibitori ai GPIIb/IIIa , fără evidenţierea unor
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic .
6
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, se recomandă să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării post natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
N u se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au
demonstrat excreţia clopidogrelului în lapte . Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu Tromb ex.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat ca ar afecta fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
C lopidogrel ul nu are nici o influenţă s au are o influenţă neglijabilă asupra capa cităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrel ului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice,
dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul
studiului CAPRIE , efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu
utilizarea de AAS în doză de 325 mg pe zi, indiferent de vârstă, sex şi rasă . Reacţiile adverse
semn ificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-A sunt
prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii
adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă , când s- a raportat mai ales în timpul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa generală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Inc idenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS .
În studiul CURE nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s -a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul la care s-a administrat
clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentr u grupul la care s- a administrat placebo plus AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere generală a incidenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor
majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi
definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip ul de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT incidenţa generală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE -A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel
plus AAS , faţă de grupul la care s-a administrat placebo plus AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele
g rupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo plus AAS), în principal la nivelul
7
tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A exist at un exces al incidenţei sângerărilor
intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS , comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo plus AAS (respectiv 1,4% , faţă de 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între
grupuri în c eea ce priveşte frecvenţele sângerării cu potenţial letal (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel
plus AAS şi 0,7% în grupul la care s- a administrat placebo plus AAS) şi incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Tabelul reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) . În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescăto are a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu
frecvenţă necunoscută *
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie, eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
medicamentoasă
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, presugrel)
(vezi pct 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au fost
raportate câteva cazuri
cu evoluţie letală ),
cefalee, parestezii,
ameţeli
Modificări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie oftalmică
(conjunctivală ,
intraoculară , retiniană )
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie a plăgii
operator ii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
8
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială, pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală ,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi ulcer
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie, flatulenţă
Hemoragie
retroperitone -
ală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneal ă cu
evoluţi e letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf ), angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate indus
de medicament, e rupţie
cutanată cu eozinofilie şi
simptome sistemice
( ECESS) , erupţii
cutanate eritemato ase ,
urticarie, eczemă, lichen
plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgii, mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creştere a creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Sângerare la
locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creştere a timpului de
sângerare, scădere a
numărului de
neutrofile, scădere a
numărului de
trombocite
* Informaţii legate de clopidogrel cu frecvenţă necunoscută
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea con tinuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi complicaţii
hemo ragice consecutive. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparin ă, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un promedicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea izoenzimelor citocromului P 450 pentru a rezulta
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopi dogrelului inhibă selectiv
legarea adenozin -difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y 12 şi activarea ulterioară, mediată
de către ADP , a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Din cauza
legării ireversibile, activitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar revenirea la normal a funcţi ei trombocitare corespunde duratei turnover -
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât AD P este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea izo enzimelor citocromului P450, dintre care unele
prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel
adecvat al inhibării agregării plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima z i de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au fost evaluate în 5 studii dublu orb, care au i nclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrel ul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrel ul cu placebo, ambele substanţe
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
10
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau boală arterială periferică
dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi diagnosticaţi cu aterotromboză, care s-a manifestat printr -
un infarct miocardic recent (< 35 zile) , un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr -o boală arterială periferică dovedită . Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în
cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost urmăriţi timp
de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au utilizat
AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrel ul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriul
final de evaluare combinat compus din infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi deces
de cauză vasculară), comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate
939 de evenimente în grupul cu tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament
cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045), ceea ce permite ca la
fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 a ni, comparativ cu AAS, clopidogrelul determine evitarea
apariţi ei unui eveniment ischemic la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 -20). Analiza
mortalităţii generale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între
clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe , după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic şi boală arterială periferică), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie
statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru boală arterială periferică (în special la cei care au
avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ
diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7
[p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul
cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut
cu A AS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârste a sugerat
faptul că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel
observat la pacienţii cu vârstă ≤ 75 de ani.
Deoarece stud iul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâ mplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q) , care s- au prezentat în primele 24 de ore de la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru
episod ischemic nou, fie creşteri ale
valorilor enzimelor cardiace sau ale troponinelor I sau T , de cel puţin două ori peste limita superioară a
valorilor normale. Pacienţi lor li s -au administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere
AAS (75 -325 mg o dat ă pe zi) şi alte tratamente standard . Pacienţii au fost trataţi timp de până la 1 an.
În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [ deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la
care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relati v (RRR) de 20% (IÎ
95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de
17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare ( criteriul final principal) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
11
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul observat în grupul la care s- a
aadministrat clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%
- 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final de evaluare (deces CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 11 87 (18,8%) în grupul la care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel , comparativ cu 363 (5,8%) în grupul
la care s- a administrat placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru
angină pectorală instabil ă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM fără undă Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de
revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rez ultatele analizei primare. În mod special, în
cadrul unei analize post -hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE)
la care s- a efectuat implantare de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo,
clopi dogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în ceea ce priveşte criteriul final principal
combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu f inal principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezul tatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe terme n lung (cum sunt heparină/heparin ă cu greutate mole culară mică, antagonişti
ai GPIIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta- blocante şi inhibitori ai ECA).
Eficacitatea clopidogrel ului a fost observată independent de doza de AAS (75 sau 325 mg o dată pe
zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s- au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii lor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină . Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arterei ocluziona te implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană .
La pacienţii la care nu s -a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau
infarctul miocardic recurent , până în ziua 8 sau până la externare . Populaţia de pacienţi a inclus 19,7%
femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% dintre pacienţi s-a u administrat f ibrinolitice
(fibrino- specifice la 68,7% şi nonfibrino- specifice la 31,1%), la 89,5% s-a administrat o heparină, la
78,7% beta -blocante, la 54,7% inhibitori ai ECA şi la 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din tre pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din tre cei din
grupul placebo au atins criteriul final principal , ceea ce reprezintă o reducere a riscului ab solut de
6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% , în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001),
reduceri legat e în principal de o diminuarea a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct . Acest
12
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primel e
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, cu modificări ECG (adică supradenivelare de
segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii lor li s-a administrat
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp
de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥ 60 de ani
(26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% de pacienţi la care s -a u administrat fibrinolitice.
Clopidogrel ul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ a l asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă
o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a incl us pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece nu erau eligibili sau nu au
dorit să utilizeze acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace ,
comparativ cu utilizarea de clopidogre l şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat utilizarea de clopidogrel 75 mg pe zi plus AAS (N=3772) cu administrarea de placebo plus
AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi
timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; tra taţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolie sistemică non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau boală vasculară periferică dovedită.
Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele 6
luni , hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numă rul trombocitelor
<50 x 10
9/l ), necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă
la oricare dintre ce le două substanţe active .
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(Raportul Internaţional Normalizat), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥ 75ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta -
blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
13
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat
placebo plus AAS (reducere a riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în
principal cauzat de sc ăderea semnificativă a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele
vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel plus AAS şi la 408
(10,8%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo plus AAS (reducere a riscului relativ 28,4%; IÎ
95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopi dogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi pentru doze de 0,15 mg/kg
numai la nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhib are medie procentuală a agregării plachetare
de 49,3% (inh ibarea agregării plachetare induse de ADP - 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea
realizată la adulţi i trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi co pii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau li s -a
administrat placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua
etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a
medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse î ntre 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă
între grupuri privind criteriul de evaluare final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment consi derat de natură
trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s -a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul
la care s- a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent
raportată, atât în grupul la care s -a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat
placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a
sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în aces t studiu, 26
pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de
18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut chestiuni noi legate de preocupări
privind siguranţa.
Studiile CLARINE T şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o proporţie uşor crescută de absorbţie a p rincipalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală de doze unic e şi repetat e de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmati ce maxime de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2 - 2,5 ng/ml
după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg) a apărut la aproximativ 45 de minute
după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
La om, in vitro , clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de
proteinele plasmatice (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu es te
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrel ul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic . In vitro şi in vivo , clopidogrelul este
metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de către est eraze şi care duce prin
14
hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de
enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Ulterior, metaboliz area metabolitului intermediar 2 -oxo -clopidogrel duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro ,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după utilizarea unei singure doz e de încărcare de
clopidogrel 300 mg , faţă de cea atinsă după patru zile de administrare a doz ei de întreţinere de 75 mg.
C
max este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat 14C, aproximativ 50% din doză a
fost eliminat ă prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, în cursul a 120 de ore de la
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plasmatică de de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumăt ăţire plasmatică prin
eliminare a principalul ui metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze
unice, cât şi după administr area de doze repetate.
Farmacogenetică
Izoenzima CYP2C19 este implicat ă în formarea atât a metabo litului activ, cât şi a metabolitului
intermediar 2 -oxo -clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele
antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie
de genotipul CY P2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele
CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale . Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă
majoritatea alele lor cu funcţie scăzută la metabolizatorii lenţi pentru rasa caucaziană (85%) şi pentru
populaţia asiatică (99% ). Celelalte alele asociate cu absenţa sau reducerea metabolizării sunt mai puţin
frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8 . Un pacient cu status de metabolizator cu activitate
lentă va avea două alele cu funcţie pier dută, aşa cu m se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru
genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru
rasa caucazi ană, 4% pentru rasa neagră şi 14% pentru populaţia asiatică . Sunt disponibile teste pentru
a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (metabolizatori ultrarapizi, compleţi, intermediari şi lenţi), a ev aluat
răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de încărcare de 300 mg, urmată de o
doză de 75 mg pe zi şi o doză de încărcare de 600 mg, urmată de o doză de 150 mg pe zi, fiecare timp
de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observ ate diferenţe substanţiale între metabolizatorii
ultrarapizi, compleţi şi intermediari în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media
inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii lenţi, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63- 71% , comparativ cu metabolizatorii compleţi . După utilizarea schemei terapeutice cu doze de 300
mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s -au diminuat la metabolizatorii lenţi în medie cu 24% (24 ore)
şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ moli ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii compleţi şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la
metabolizatori intermediar i. Atunci câ nd metabolizatorilor lenţi li s-a administrat schema terapeutică
cu doze 600 mg/ 150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de schema terapeutică cu
doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi de 61% (ziua 5), fiind mai mare comparativ
cu metabolizatori i lenţi la care s- a administrat schema terapeutică cu 300 mg/75 mg similare cu
celelalte grupuri de metabolizatori ai CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu doze 300
mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schema terapeutică de doze adecvată
pentru acest grup de paci enţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel , după atingerea stării de echilibru, s -a arătat că expunerea la
metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizator ii intermediar i şi cu 72% pentru metabolizatorii
lenţi, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μ moli ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4%
atunci când a fost comparată cu metabolizatorii compleţi .
15
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pent ru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul de pacienţi
cu status fie de metabolizator intermediar, fie de metabolizator lent a avut o incidenţă mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei
de stent , comparativ cu metabolizatorii compleţi .
În studiul clinic CHARISMA şi într -unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii len ţi, când s- a comparat cu
metabolizatorii comple ţi.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă
(Trenk), nu a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul
metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiun ile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor lenţi.
Grup e speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grup e speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administr area unor doze repetat e de 75 mg clopidigrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare induse de către
ADP a fost mai mic ă (25%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, însă p relungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s -a administrat 75 mg clopidogrel pe
zi. În plus, tolera bilitatea clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea unor doze repetat e de 75 mg clopidogrel pe zi , timp de 10 zile , la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea
observată la subiecţii sănătoşi. Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost si milară în cele două
grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatur a de specialitate sunt
disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor adverse clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolani şi babuin, reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere de cel
puţin 25 de ori mai mare decât cea obţinută la om, în cazul utilizării de doz e terapeutice de 75 mg pe
zi , fiind o consecin ţă a efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante . La om, în cazul utilizării de
doz e terapeutice de clopidogrel , nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
16
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea obţinută la om în cazul administrării de doze terapeutic e de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate nici la
şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară
întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un
efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indire ct (modificare a gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
Hiprome loză (E 464)
Lactoză
Triacetin (E 1518)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Ceară carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din sticlă
A se păstra în am balajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Stabilitatea în uz a medicamentului în flacon: 3 luni dacă este păstrat la temperaturi sub 25°C.
Blister din PVC -PVDC/Aluminiu
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi prote jat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1. Flacon din sticlă brună prevăzut cu capac cu filet din PEÎD , de culoare albă, cu desicant.
Mărimi de ambalaj: 28, 30 sau 90 comprimate filmate .
2. Blister din PVC -PVDC/Aluminiu .
Mărimi de ambal aj: 7, 14, 28, 30, 84, 90 sau 100 comprimate filmate .
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37 Prag a 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6478/2014/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trombex 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de bisulfat de clopidogrel)
Excipie nţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 3 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
C omprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz , marcate cu „75 ” pe una dintre feţe şi cu
“1171” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
P revenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( survenit anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile),
accident vascular cerebral ischemic ( survenit de mai mult de 7 zile , dar mai recent de 6 luni)
sau boală arterială periferică dovedită .
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradeni velare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat implantare de stent
după o intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru terapie trombolitică.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care a u cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
trom boembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel ul trebuie administrat în doză de 75 mg, în priză unică .
2
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS)
75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratament ului nu
a fost stabilită cu exactitate . Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar
beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel ul trebuie admi nistrat
în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg , în asociere cu
AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel
trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratam entul asociat trebuie început cât mai curând posibil după
debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii
clopidogrel ului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La p acienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de
clopidogrel (vezi pct. 5.1)
Dacă este omisă o doză:
• În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi
să ia următoarea doză la ora stabilită.
• Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de preocupări privind
eficacitate a.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , care pot avea diateză hemoragică
este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală .
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără aliment e.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 2 sau pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Sângerări patologice active, cum este ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sângerări şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorla lte
antiagregante plachetare, clopidogrel ul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afecţiuni
precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină , inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori ai COX2 . Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
decelarea oric ărui semn de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămân i de
3
tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea
concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată , deoarece această asociere
poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacient ul este programat pentru efectuarea unei intervenţii chirurgicale , iar efectul anti agregant
plachetar este temporar nedorit , se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza orice
medicament nou. Clopidogrel ul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr ecauţie la
pacienţii cu leziuni cu risc de sângerare (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale ( prin localizare sau durată ).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar , au f ost raportat e cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neur ologice, afectare a
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofillia dobândită
Ca urma re a tratamentului cu clopidogrel s -au raprtat cazuri de demofilie dobândită. Diagnosticul de
hemofilie dobândită trebuie luat în considerare în cazurile confirmate de prelungire izolată a Timpului
Parţial de Tromboplastină activată (aPTT) , cu sau fără sângerare. Pacienţii cu diagnosticl de hemofilie
dobândită confirmat trebui e evaluaţi şi trataţi de medicii specialişti iar administrarea de clopidogrel
trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrel ul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Izoenzim a 2C19 a citocromului P450 (CYP 2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori len ţi pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în
dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab
asupra f uncţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului .
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează c ă utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute ale metabolit ului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare
puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 şi
pct. 5.2) trebuie evitată.
Reactivitate alergică încrucişată
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedentele de hipersensibillitate la alte tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată reactivitate alergică încucisată între tienopiridine (vezi
pct. 4.8). Pacienţii care au avut anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine, trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru semne de hipersensibilitate l a clopidogrel în timpul tratamentului.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă
renală. Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
4
Insuficienţă hepatică
E xperienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la această grupă de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţ i
Trombex conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat , care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
N u se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate
creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de
75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul Internaţional Normalizat
(International Normalised Ratio - INR) , la pacienţii trataţi cu warf arină pe termen lung, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare, din cauza efectelor independente
asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
C lopidogrel ul trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii tra taţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei
IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acidul acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă
clopidogrel ul a potenţat efectul AAS asupra agregări i plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o
interacţiu ne farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina
creştere a riscului de sângerare. Prin urmare , administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrel ul şi AAS au fost
administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparin ă
Î ntr -un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea clopidogrel ului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea
concomitentă cu heparin ă nu a modificat inhibarea agregării plachetare in duse de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere
a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
S iguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrin o- sau non-
fib rin o-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS
U n studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen creşte frecvenţa hemoragiile gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii
privind interacţiunile cu alte AINS , până în prezent nu este clar dacă riscul hemoragiilor gastro-
intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare , administrarea concomitentă de clopidogrel şi
AINS , inclusiv inhibitorii COX -2 trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
5
Alte tratamente concomitente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează c ă utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie t rebuie evit ată utilizarea concomitentă a
medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentel e care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină,
moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxacină , cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP): omeprazolul , în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în
acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un interval de 12 ore între administrările celor două
medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40%
(pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare)
şi de 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Se anticipează că esomeprazolul
interacţionează în mod similar cu clopidogrelul.
Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni de farmacocineti că/farmacodinamică în ceea ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitată utilizarea con comitentă de omeprazol sau
esomeprazol (vezi pct. 4.4) .
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost
diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul
tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a
valorii medii a inhibării agreg ării plachetare cu 15% şi, r espectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat
faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care scad aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H
2 (cu
excepţia cimetidinei , care este un inhib itor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: a u fost efectuate numeroase alte studii clinice , pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetrice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrel ul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol în asociere
cu nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrel ului nu a fost influenţată semnificativ
de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni .
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofi linei. Antiacidele nu au influenţat mărimea absorbţiei clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoin a şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9 , prezintă siguranţă.
În afara info rmaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică . Cu toate acestea, pacienţi lor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s -a u administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta- blocante,
IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene,
antidiabetice (inclusiv insul ină), antiepileptice şi inhibitori ai GPIIb/IIIa , fără evidenţierea unor
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic .
6
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, se recomandă să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării post natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
N u se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au
demonstrat excreţia clopidogrelului în lapte . Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu Tromb ex.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat ca ar afecta fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
C lopidogrel ul nu are nici o influenţă s au are o influenţă neglijabilă asupra capa cităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrel ului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice,
dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul
studiului CAPRIE , efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu
utilizarea de AAS în doză de 325 mg pe zi, indiferent de vârstă, sex şi rasă . Reacţiile adverse
semn ificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-A sunt
prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii
adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă , când s- a raportat mai ales în timpul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa generală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Inc idenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS .
În studiul CURE nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s -a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul la care s-a administrat
clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentr u grupul la care s- a administrat placebo plus AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere generală a incidenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor
majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi
definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip ul de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT incidenţa generală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE -A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel
plus AAS , faţă de grupul la care s-a administrat placebo plus AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele
g rupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo plus AAS), în principal la nivelul
7
tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A exist at un exces al incidenţei sângerărilor
intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS , comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo plus AAS (respectiv 1,4% , faţă de 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între
grupuri în c eea ce priveşte frecvenţele sângerării cu potenţial letal (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel
plus AAS şi 0,7% în grupul la care s- a administrat placebo plus AAS) şi incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Tabelul reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) . În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescăto are a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu
frecvenţă necunoscută *
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie, eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
medicamentoasă
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, presugrel)
(vezi pct 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au fost
raportate câteva cazuri
cu evoluţie letală ),
cefalee, parestezii,
ameţeli
Modificări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie oftalmică
(conjunctivală ,
intraoculară , retiniană )
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie a plăgii
operator ii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
8
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială, pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală ,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi ulcer
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie, flatulenţă
Hemoragie
retroperitone -
ală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneal ă cu
evoluţi e letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf ), angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate indus
de medicament, e rupţie
cutanată cu eozinofilie şi
simptome sistemice
( ECESS) , erupţii
cutanate eritemato ase ,
urticarie, eczemă, lichen
plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgii, mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creştere a creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Sângerare la
locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creştere a timpului de
sângerare, scădere a
numărului de
neutrofile, scădere a
numărului de
trombocite
* Informaţii legate de clopidogrel cu frecvenţă necunoscută
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea con tinuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi complicaţii
hemo ragice consecutive. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparin ă, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un promedicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea izoenzimelor citocromului P 450 pentru a rezulta
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopi dogrelului inhibă selectiv
legarea adenozin -difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y 12 şi activarea ulterioară, mediată
de către ADP , a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Din cauza
legării ireversibile, activitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar revenirea la normal a funcţi ei trombocitare corespunde duratei turnover -
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât AD P este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea izo enzimelor citocromului P450, dintre care unele
prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel
adecvat al inhibării agregării plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima z i de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au fost evaluate în 5 studii dublu orb, care au i nclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrel ul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrel ul cu placebo, ambele substanţe
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
10
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau boală arterială periferică
dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi diagnosticaţi cu aterotromboză, care s-a manifestat printr -
un infarct miocardic recent (< 35 zile) , un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr -o boală arterială periferică dovedită . Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în
cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost urmăriţi timp
de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au utilizat
AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrel ul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriul
final de evaluare combinat compus din infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi deces
de cauză vasculară), comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate
939 de evenimente în grupul cu tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament
cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045), ceea ce permite ca la
fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 a ni, comparativ cu AAS, clopidogrelul determine evitarea
apariţi ei unui eveniment ischemic la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 -20). Analiza
mortalităţii generale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între
clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe , după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic şi boală arterială periferică), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie
statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru boală arterială periferică (în special la cei care au
avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ
diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7
[p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul
cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut
cu A AS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârste a sugerat
faptul că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel
observat la pacienţii cu vârstă ≤ 75 de ani.
Deoarece stud iul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâ mplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q) , care s- au prezentat în primele 24 de ore de la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru
episod ischemic nou, fie creşteri ale
valorilor enzimelor cardiace sau ale troponinelor I sau T , de cel puţin două ori peste limita superioară a
valorilor normale. Pacienţi lor li s -au administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere
AAS (75 -325 mg o dat ă pe zi) şi alte tratamente standard . Pacienţii au fost trataţi timp de până la 1 an.
În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [ deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la
care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relati v (RRR) de 20% (IÎ
95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de
17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare ( criteriul final principal) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
11
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul observat în grupul la care s- a
aadministrat clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%
- 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final de evaluare (deces CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 11 87 (18,8%) în grupul la care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel , comparativ cu 363 (5,8%) în grupul
la care s- a administrat placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru
angină pectorală instabil ă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM fără undă Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de
revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rez ultatele analizei primare. În mod special, în
cadrul unei analize post -hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE)
la care s- a efectuat implantare de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo,
clopi dogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în ceea ce priveşte criteriul final principal
combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu f inal principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezul tatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe terme n lung (cum sunt heparină/heparin ă cu greutate mole culară mică, antagonişti
ai GPIIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta- blocante şi inhibitori ai ECA).
Eficacitatea clopidogrel ului a fost observată independent de doza de AAS (75 sau 325 mg o dată pe
zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s- au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii lor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină . Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arterei ocluziona te implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană .
La pacienţii la care nu s -a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau
infarctul miocardic recurent , până în ziua 8 sau până la externare . Populaţia de pacienţi a inclus 19,7%
femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% dintre pacienţi s-a u administrat f ibrinolitice
(fibrino- specifice la 68,7% şi nonfibrino- specifice la 31,1%), la 89,5% s-a administrat o heparină, la
78,7% beta -blocante, la 54,7% inhibitori ai ECA şi la 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din tre pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din tre cei din
grupul placebo au atins criteriul final principal , ceea ce reprezintă o reducere a riscului ab solut de
6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% , în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001),
reduceri legat e în principal de o diminuarea a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct . Acest
12
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primel e
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, cu modificări ECG (adică supradenivelare de
segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii lor li s-a administrat
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp
de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥ 60 de ani
(26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% de pacienţi la care s -a u administrat fibrinolitice.
Clopidogrel ul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ a l asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă
o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a incl us pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece nu erau eligibili sau nu au
dorit să utilizeze acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace ,
comparativ cu utilizarea de clopidogre l şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat utilizarea de clopidogrel 75 mg pe zi plus AAS (N=3772) cu administrarea de placebo plus
AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi
timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; tra taţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolie sistemică non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau boală vasculară periferică dovedită.
Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0- 6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele 6
luni , hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numă rul trombocitelor
<50 x 10
9/l ), necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă
la oricare dintre ce le două substanţe active .
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(Raportul Internaţional Normalizat), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥ 75ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta -
blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
13
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat
placebo plus AAS (reducere a riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în
principal cauzat de sc ăderea semnificativă a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele
vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel plus AAS şi la 408
(10,8%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo plus AAS (reducere a riscului relativ 28,4%; IÎ
95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopi dogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi pentru doze de 0,15 mg/kg
numai la nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhib are medie procentuală a agregării plachetare
de 49,3% (inh ibarea agregării plachetare induse de ADP - 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea
realizată la adulţi i trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi co pii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau li s -a
administrat placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua
etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a
medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse î ntre 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă
între grupuri privind criteriul de evaluare final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment consi derat de natură
trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s -a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul
la care s- a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent
raportată, atât în grupul la care s -a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat
placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a
sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în aces t studiu, 26
pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de
18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut chestiuni noi legate de preocupări
privind siguranţa.
Studiile CLARINE T şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o proporţie uşor crescută de absorbţie a p rincipalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală de doze unic e şi repetat e de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmati ce maxime de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2 - 2,5 ng/ml
după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg) a apărut la aproximativ 45 de minute
după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
La om, in vitro , clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de
proteinele plasmatice (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu es te
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrel ul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic . In vitro şi in vivo , clopidogrelul este
metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de către est eraze şi care duce prin
14
hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de
enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Ulterior, metaboliz area metabolitului intermediar 2 -oxo -clopidogrel duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro ,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după utilizarea unei singure doz e de încărcare de
clopidogrel 300 mg , faţă de cea atinsă după patru zile de administrare a doz ei de întreţinere de 75 mg.
C
max este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat 14C, aproximativ 50% din doză a
fost eliminat ă prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, în cursul a 120 de ore de la
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plasmatică de de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumăt ăţire plasmatică prin
eliminare a principalul ui metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze
unice, cât şi după administr area de doze repetate.
Farmacogenetică
Izoenzima CYP2C19 este implicat ă în formarea atât a metabo litului activ, cât şi a metabolitului
intermediar 2 -oxo -clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele
antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie
de genotipul CY P2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele
CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale . Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă
majoritatea alele lor cu funcţie scăzută la metabolizatorii lenţi pentru rasa caucaziană (85%) şi pentru
populaţia asiatică (99% ). Celelalte alele asociate cu absenţa sau reducerea metabolizării sunt mai puţin
frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8 . Un pacient cu status de metabolizator cu activitate
lentă va avea două alele cu funcţie pier dută, aşa cu m se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru
genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru
rasa caucazi ană, 4% pentru rasa neagră şi 14% pentru populaţia asiatică . Sunt disponibile teste pentru
a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (metabolizatori ultrarapizi, compleţi, intermediari şi lenţi), a ev aluat
răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de încărcare de 300 mg, urmată de o
doză de 75 mg pe zi şi o doză de încărcare de 600 mg, urmată de o doză de 150 mg pe zi, fiecare timp
de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observ ate diferenţe substanţiale între metabolizatorii
ultrarapizi, compleţi şi intermediari în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media
inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii lenţi, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63- 71% , comparativ cu metabolizatorii compleţi . După utilizarea schemei terapeutice cu doze de 300
mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s -au diminuat la metabolizatorii lenţi în medie cu 24% (24 ore)
şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ moli ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii compleţi şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la
metabolizatori intermediar i. Atunci câ nd metabolizatorilor lenţi li s-a administrat schema terapeutică
cu doze 600 mg/ 150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de schema terapeutică cu
doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi de 61% (ziua 5), fiind mai mare comparativ
cu metabolizatori i lenţi la care s- a administrat schema terapeutică cu 300 mg/75 mg similare cu
celelalte grupuri de metabolizatori ai CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu doze 300
mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schema terapeutică de doze adecvată
pentru acest grup de paci enţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel , după atingerea stării de echilibru, s -a arătat că expunerea la
metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizator ii intermediar i şi cu 72% pentru metabolizatorii
lenţi, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μ moli ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4%
atunci când a fost comparată cu metabolizatorii compleţi .
15
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pent ru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul de pacienţi
cu status fie de metabolizator intermediar, fie de metabolizator lent a avut o incidenţă mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei
de stent , comparativ cu metabolizatorii compleţi .
În studiul clinic CHARISMA şi într -unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii len ţi, când s- a comparat cu
metabolizatorii comple ţi.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă
(Trenk), nu a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul
metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiun ile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor lenţi.
Grup e speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grup e speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administr area unor doze repetat e de 75 mg clopidigrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance- ul creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare induse de către
ADP a fost mai mic ă (25%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, însă p relungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s -a administrat 75 mg clopidogrel pe
zi. În plus, tolera bilitatea clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea unor doze repetat e de 75 mg clopidogrel pe zi , timp de 10 zile , la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea
observată la subiecţii sănătoşi. Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost si milară în cele două
grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatur a de specialitate sunt
disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor adverse clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolani şi babuin, reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere de cel
puţin 25 de ori mai mare decât cea obţinută la om, în cazul utilizării de doz e terapeutice de 75 mg pe
zi , fiind o consecin ţă a efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante . La om, în cazul utilizării de
doz e terapeutice de clopidogrel , nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
16
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea obţinută la om în cazul administrării de doze terapeutic e de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate nici la
şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară
întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un
efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indire ct (modificare a gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
Hiprome loză (E 464)
Lactoză
Triacetin (E 1518)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Ceară carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din sticlă
A se păstra în am balajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Stabilitatea în uz a medicamentului în flacon: 3 luni dacă este păstrat la temperaturi sub 25°C.
Blister din PVC -PVDC/Aluminiu
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi prote jat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1. Flacon din sticlă brună prevăzut cu capac cu filet din PEÎD , de culoare albă, cu desicant.
Mărimi de ambalaj: 28, 30 sau 90 comprimate filmate .
2. Blister din PVC -PVDC/Aluminiu .
Mărimi de ambal aj: 7, 14, 28, 30, 84, 90 sau 100 comprimate filmate .
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37 Prag a 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6478/2014/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
