FROMILID 250mg/5 ml
Substanta activa: CLARITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA09Forma farmaceutica: GRANULE PT. SUSP. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna, prevazut cu o seringa dozatoare din PEID cu capacitatea de 100 ml continand granule pt. susp. orala
Producator: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fromilid 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie orală (o seringă dozatoare) conţin claritromicină 250 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 1,26 g la 5 ml suspensie orală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală
Granule fine de culoare albă până la aproape albă, neuniforme ca dimensiune, cu miros de portocală.
După reconstituire: suspensie de culoare alb-gălbuie, cu miros de portocală, care conţine granule
distribuite uniform, neuniforme ca dimensiune.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Claritromicina este indicată în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare (angină, sinuzită acută),
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (bronşită acută bacteriană, exacerbări ale bronşitei
cronice, pneumonie şi pneumonie atipică)
- infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi.
- tratamentul infecţiilor cu micobacterii (M. avium, M. leprae), precum şi profilaxia diseminării
acestor infecţii la pacienţii cu SIDA.
- eradicarea infecţiei cu H. pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal (întotdeauna în
asociere în cadrul terapiei triple).
Fromilid granule pentru suspensie orală este indicat la adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi
12 ani.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza uzuală este de 250 mg claritromicină, administrată oral la interval de 12 ore.
2
Pentru tratamentul sinuzitei, al infecţiilor severe şi în cazul în care microorganismul patogen este
Haemophilus influenzae, se administrează oral câte 500 mg claritromicină la interval de 12 ore.
Pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori, se recomandă 250 - 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, de
regulă timp de 7 zile, în asociere în cadrul terapiei triple.
La copiii cu vârsta sub 12 ani se recomandă, de obicei, o doză de 7,5 mg/kg şi zi, administrată la
interval de 12 ore. Se recomandă ca, după administrarea suspensiei orale, copiii să bea puţin lichid
Suspensia orală conţine granule mici, care nu trebuie zdrobite, deoarece conţinutul este amar. În
ambalaj este ataşată o seringă pentru administrarea suspensiei orale. O seringă plină conţine 5 ml
suspensie, care corespunde la 250 mg claritromicină
La copii, dozele depind de greutatea corporală. Tabelul de mai jos indică această corespondenţă.
Greutatea corporală a
copilului Doza în ml suspensie orală
250 mg/5 ml (seringă) Doza în mg
33 kg 5 ml de 2 ori pe zi (1) 250 mg
24 kg 3,75 ml de 2 ori pe zi (3/4) 187,5 mg
16 kg 2,5 ml de 2 ori pe zi (1/2) 125 mg
8 kg 1,25 ml de 2 ori pe zi (1/4) 62,5 mg
Durata obişnuită a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcţie de agentul patogen implicat şi de
gravitatea afecţiunii.
Pentru tratamentul şi prevenirea diseminării infecţiei cu micobacterii se recomandă administrarea orală
a 500 mg claritromicină la intervale de 12 ore. La nevoie, doza poate fi crescută. Doza maximă este de
2 g claritromicină pe zi. La copii se administrează 15 mg/kg, în doză prize pe zi. Doza maximă la copii
este de 1 g claritromicină pe zi. Tratamentul infecţiei cu micobacterii este de lungă durată.
Insuficienţă hepatică
În caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu este necesară
ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
La pacienții cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, se recomandă reducerea
dozei la jumătate adică 250 mg o dată pe zi, sau 250 mg de două ori pe zi în infecţiile mai severe. La
aceşti pacienţi, tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile. Comprimatele cu eliberare
prelungită de claritromicină 500 mg nu pot fi divizate în jumătăţi egale, de aceea nu pot fi utilizate în
doze mai scăzute la aceasă grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3).
Prepararea suspensiei
Se utilizează 42 ml apă fiartă şi răcită. Se adaugă aproximativ jumătate din volumul de apă şi se agită;
se adaugă restul de apă, până la linia marcată pe sticlă, după care se agită din nou. După utilizare,
seringa dozatoare va fi spălată cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la claritromicină, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oricărora dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă şi terfenadină deoarece acest lucru poate duce la
prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire
diagnosticată a intervalului QT, congenitală sau dobândită) sau de aritmii ventriculare cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
3
Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensive prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de apariţie
a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu hipokaliemie (risc de alungire a intervalului
QT).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.
Deoarece metabolizarea are loc în principal la nivel hepatic, medicamentul nu trebuie utilizat în
insuficienţă hepatică gravă.
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii care utilizează concomitent terfenadină, cisapridă,
pimozidă, astemizol sau alcaloizi de ergot (dihidroergotamină, ergotamină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există rezistenţă încrucişată între antibioticele macrolidice.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu sunt
necesare modificări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă dozele trebuie micşorate sau
se va creşte intervalul dintre doze.
Administrare claritromicinei trebuie evitată la pacienţii cu porfirie.
Tratamentul cu antibiotice afectează flora intestinală normală, de aceea se poate produce
suprainfectarea cu microorganisme rezistente. În caz de diaree severă şi persistentă, care poate fi un
indiciu al apariţiei colitei pseudomembranoase, tratamentul trebuie întrerupt şi vor fi instituite
măsurile terapeutice necesare.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiacă prelungită și intervalul QT prelungit conferind un risc de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină
(vezi pct 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii
ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență la următorii
pacienți;
- Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic.
- Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienţii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
- Pacienții la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfendină
este contraindicată (vezi pct 4.3).
- Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau
insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.
4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu
claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de
miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent
4
claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină
nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de
tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicina împreună cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze disponibile de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei
statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi
pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Claritromicina este metabolizată la nivel hepatic, unde poate inhiba acţiunea enzimelor complexului
citocrom P-450. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin acest sistem pot
creşte în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină, putând să apară reacţii adverse. Ca
urmare, terfenadina, cisaprida, pimozida şi astemizolul nu trebuie administrate concomitent cu
claritromicină. În perioada după punerea pe piaţă s-a demonstrat că administrarea concomitentă cu
claritromicina a acestor medicamente poate prelungi intervalul QT, produce tahicardie ventriculară,
fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor.
În cazul în care pacientul necesită administrarea concomitentă a altor medicamente pe o perioadă mai
lungă de timp, se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestora, dacă este posibil, şi,
la nevoie, ajustarea dozelor. Aceste medicamente sunt: teofilină, digoxină, disopiramidă, triazolam,
valproat, midazolam, carbamazepină şi fenitoină, alcaloizi de ergot, ciclosporină, tacrolimus,
rifabutină şi itraconazol.
Utilizarea concomitentă de claritromicină şi medicamente care reduc nivelele plasmatice ale
concentraţiilor de colesterol şi ale altor lipide (lovastatină şi simvastatină) poate determina apariţia
mialgiei şi miopatiei, care poate duce la rabdomioliză. De aceea, nu se recomandă utilizarea acestor
medicamente concomitent cu claritromicina.
Timpul de protrombină trebuie determinat periodic la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi
warfarină sau alte anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină determină reducerea absorbţiei
antiviralului.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi ritonavir determină creşterea semnificativă (până la
77%) a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a claritromicinei, în timp
ce ASC a metabolitului său, 14-hidroxiclaritromicină, este micşorată semnificativ (cu până la 100%).
În cazul în care funcţia renală este normală, nu este necesară ajustarea dozelor atunci când se
administrează concomitent cele două medicamente. În insuficienţa renală uşoară, atunci când
clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min (1 ml/s), se administrează jumătate din doza uzuală, iar
dacă clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (0,5 ml/s), se administrează un sfert din doza uzuală.
Interacţiunile mediate de CYP3A
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către acelaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu warfarină, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu
quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus,
terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este cuprinzătoare.
Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime în sistemul
citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproat.
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,
glicoproteina-P (gpP). Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină,
5
inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină.
Pacienţi trebuie monitorizaţi pentru simptomele clinice ale toxicităţii colchicinei (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă
asupra compexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi
alterată; ca urmare, trebuie luată în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când
sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Aminoglicozide
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente
ototoxice, în special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele
ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date privind utilizarea claritromicinei în sarcină.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru stabilirea efectelor asupra evoluţiei sarcinii şi dezvoltării
embriofetale, naşterii şi dezvoltării post-natale.
La om riscul potenţial este necunoscut.
Fromilid poate fi administrat femeilor însărcinate numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea
atentă a raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. În timpul tratamentului cu
claritromicină trebuie întreruptă alăptarea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fromilid nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sisteme şi
organe Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări utilizarea
prelungită
poate
determina o
dezvoltare
exagerată a
bacteriilor
rezistente şi
6
a fungilor
(candidoze)
Tulburări
hematologice
şi limfatice leucopenie Leuco-
trombocitopenie
Tulburări
psihice Insomnie
Anxietate,
nervozitate tulburări
psihotice, stare
confuzională,
depersonalizare,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii,
coşmaruri
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
disgeuzie disosmie,
anosmie şi
ageuzie vertij, ameţeli,
parestezii,
insomnie şi
convulsii
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus hipoacuzie
tranzitorie
Tulburări
cardiace Stop
cardiac,
fibrilaţie
atrială,
interval QT
prelungit pe
elctrocardio
gramă,
extrasistole,
palpitaţii torsada vârfurilor,
tahicardie
ventriculară,
fibrilație
ventriculară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee, edem
glotic (simptome
ale reacţiei de
hipersensibilitate)
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă,
dispepsie,
durere
abdomina
l ă,
vărsături,
diaree stomatită,
glosită
decolorare
tranzitorie
linguală şi
dentară pancreatită, colită
pseudomembrano
asă
Tulburări
hepatobiliare icter
colestatic,
hepatită în mod
exceptionalla
pacienţii cu o
afecţiune severă
de fond şi
tratamente
concomitente cu
alte medicamente,
a fost raportată
insuficienţă
hepatică şi deces
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie
cutanată
tranzitorie urticarie sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză toxică
epidermică
(sindrom Lyell)
7
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
con
junctiv artralgie şi
mialgie agravarea
miasteniei gravis
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare nefrită
interstiţială,
insuficienţă renală
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare reacţie
anafilactică (edem
facial, angioedem,
dispnee, şoc)
Investigaţii
diagnostice creşterea
uremiei creşterea
transaminaz
elor,
fosfatazei
alcaline,
bilirubinem
iei,
creatininem
iei şi
prelungirea
timpului de
protrombin
ă trombocito
penie,
leucopenie,
neutropenie hipoglicemie la
pacienţii cărora li
se administrează
medicamente
hipoglicemiante
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Rapoartele arată că ingerarea unor cantităţi mari de claritromicină poate produce manifestări gastro-
intestinale.
În caz de supradozaj se recomandă lavaj gastric şi instituirea tratamentului de susţinere a funcţiilor
vitale. Similar altor macrolide, nu este de aşteptat ca hemodializa sau dializa peritoneală să scadă
semnificativ concentraţia plasmatică de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leagă
reversibil de situsul P al subunităţii ribozomale 50 S şi inhibă sinteza proteică. Blochează funcţia
celulară normală.
Din cauza diferenţelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este împiedicată, ceea ce
reprezintă probabil cauza toxicităţii foarte mici a macrolidelor la om.
8
La anumite bacterii, cloramfenicolul şi lincosamidele intră în competiţie cu macrolidele pentru legarea
la nivelului situsului P, având acţiune antagonistă.
Pe lângă claritromicină, metabolitul său, 14-hidroxiclaritromicină, prezintă eficacitate clinică: este de
două ori mai eficace împotriva Haemophilus influenzae decât claritromicina.
Acţiunea principală a macrolidelor este bacteriostatică. Totuşi, acţiunea lor depinde de doza de
antibiotic macrolidic, numărul de bacterii prezente şi faza ciclului bacterian în momentul administrării
antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are şi acţiune bactericidă. Are efect bactericid
asupra S. pyogenes, S. pneumoniae şi M. catarrhalis. Studiile cu eritromicină de până acum au
demonstrat că cel mai bun indicator pentru predicţia eficacităţii macrolidelor este timpul în care
concentraţia antibioticului se menţine peste CMI (concentraţia minimă inhibitorie).
Eficacitate antibacteriană
Claritromicina are acţiune bacteriostatică şi bactericidă pe numeroase bacterii gram-pozitiv şi gram-
negativ cu importanţă clinică, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii
(micoplasme, ureaplasme, chlamidii, legionele) şi micobacterii atipice.
Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicină
Bacterii aerobe gram-
pozitive Bacterii aerobe gram-negative Bacterii anaerobe
Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae
Bacterii Gram-
pozitive
Streptococcus
pneumoniae Moraxella catarrhalis Eubacterium spp.
S. aureus sensibil la
meticilină Legionella pneumophila Clostridium
perfringens
Streptococcus
agalactiae Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis Peptococcus spp.
Streptococcus viridans Helicobacter pylori Peptostreptococcus
spp.
Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Propionibacterium
acnes
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis
Bacillus spp. Pasteurella multocida
Bacterii Gram-
negative
Bacteroides spp.
Bacteroides fragilis
Prevotella
melanino
genica
Alte microorganisme
Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex
Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum
Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae
Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii
Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi
Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae
Pentru determinarea sensibilităţii bacteriene la claritromicină se foloseşte o procedură standard
(NCCLS), bazată pe metoda diluţiei. Un microorganism este sensibil la claritromicină dacă CMI este
≤2 μg/ml, are sensibilitate medie dacă CMI este 4 µg/ml şi este rezistent dacă CMI este ≥8 μg/ml.
Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilităţii este CMI ≤0,25 µg/ml , iar
limita rezistenţei este CMI ≥1,0 µg/ml. H. influenzae se consideră a fi sensibil dacă CMI este ≤8 μg/ml
şi rezistent, dacă CMI este ≥32 µg/ml.
În anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistenţei Antimicrobiene (European
Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), la care participă 28 ţări, a publicat date
9
despre rezistenţa tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae în perioada 1999-2002. Rezistenţa
totală a pneumococilor la penicilină a fost de 10%, la eritromicină de 17%, iar 6% dintre pneumococi
au fost rezistenţi la ambele antibiotice, penicilină şi eritromicină. Rezistenţa la penicilină şi
eritromicină a fost mai mare în ţările Europei de Sud, în special în Spania şi Franţa, unde s-a
înregistrat o proporţie mai mare de 25%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Claritromicina este stabilă în mediul acid gastric. Biodisponibilitatea după administrare orală este de
aproximativ 55%. Alimentele pot încetini absorbţia, dar nu afectează semnificativ biodisponibilitatea
claritromicinei. Aproximativ 20% din claritromicină se metabolizează rapid în 14-
hidroxiclaritromicină, care are efect biologic similar cu claritromicina. La voluntarii sănătoşi, după
administrare orală, concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza. Realizează concentraţia
plasmatică maximă în mai puţin de 3 ore. După administrarea orală a unei doze de 250 mg
claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 0,62 - 0,84 μg/ml; după o singură doză de 500
mg claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 1,77 - 1,89 µg/ml. Concentraţiile plasmatice
corespunzătoare ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,4 - 0,7 µg/ml după administrarea unei doze de
250 mg claritromicină şi de 0,67 - 0,8 µg/ml după o doză de 500 mg. Valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt 4 μg/ml şi oră după administrarea unei doze de
250 mg, respectiv 11 μg/ml şi oră după o doză de 500 mg.
După administrarea de doze repetate de claritromicină (250 mg de 2 ori pe zi), concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei se realizează după a cincea doză, având valoarea
maximă de 1 μg/ml, iar ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,6 μg/ml.
La copiii în tratament cu claritromicină sub formă de suspensie orală, în doză de 7,5 mg/kg greutate
corporală administrată o dată la 12 ore, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru sunt de
3 µg/ml până la 7 µg/ml, iar cele corespunzătoare metabolituluui 14-hidroxi, de la 1 µg/ml până la 2
µg/ml.
Distribuţie
Macrolidele au un grad scăzut de ionizare şi sunt liposolubile, ceea ce permite o bună pătrundere în
fluide şi ţesuturi. În general, concentraţiile tisulare ale claritromicinei sunt de 10 ori mai mari decât
cele plasmatice. Concentraţii mari se ating în plămâni (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasă
nazală, piele, salivă, celule alveolare, spută şi ureche medie. La voluntari sănătoşi, după administrarea
unei singure doze de 250 mg sau 500 mg claritromicină, volumul aparent de distribuţie este de 226 -
266 l. Volumul aparent de distribuţie al 14-hidroxiclaritromicinei este de 304 - 309 l. Claritromicina se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică; legarea este reversibilă.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina se metabolizează în ficat. S-au evidenţiat cel puţin 7 metaboliţi. Cel mai important este
14-hidroxiclaritromicina. Claritromicina se excretă în urină sub formă de metaboliţi sau nemodificată
şi în proporţie mai mică în materiile fecale (4%). Aproximativ
20% din doza de 250 mg şi 30% din cea
de 500 mg se elimină nemodificată prin urină. 10 - 15% din doză se excretă prin urină sub formă de
14-hidroxiclaritromicină.
După doza de 250 mg la 12 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică a claritromicinei este de 3 – 4 ore,
iar după doza de 500 mg la 12 ore, de 5 - 7 ore.
Influenţa vârstei pacienţilor şi a afecţiunilor concomitente asupra farmacocineticii
Copii mici şi mari: conform studiilor, farmacocinetica claritromicinei la copii la care se administrează
doza de 7,5 mg/kg greutate corporală, de două ori pe zi, este similară farmacocineticii la adulţi.
Pacienţi vârstnici: rezultatele arată că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia
cazurilor de insuficienţă renală severă.
Influenţa afecţiunilor asupra farmacocineticii: după administrarea a 200 mg de claritromicină la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, cresc concentraţia plasmatică maximă şi ASC şi scade
eliminarea claritromicinei, comparativ cu voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală
10
severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi, eliminarea totală a claritromicinei a scăzut de la 26,5% la
3,3%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă aceste rezultate indică necesitatea de a scădea doza sau
de a mări intervalul dintre administrări.
Concentraţiile claritromicinei la starea de echilibru nu diferă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
comparativ cu voluntarii sănătoşi, în timp ce concentraţiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicină sunt
mai mici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Studiile de toxicitate acută efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mică a
claritromicinei. Valorile DL
50 au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg după administrare orală, respectiv de la
0,7 la peste 5,0 g/kg după administrare parenterală.
Administrarea repetată a unor doze foarte mari a evidenţiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului şi
tractului gastrointestinal. După întreruperea administrării medicamentului, valorile testelor funcţiei
hepatice s-au normalizat.
Deşi s-a dovedit o legătură între claritromicină şi dezvoltarea embrio-fetală, nu s-au evidenţiat efecte
teratogene. Numeroase studii in vitro şi in vivo au demonstrat lipsa potenţialului mutagen. Nu există
date în literatură privind potenţialul carcinogen.
Anumite forme farmaceutice au provocat iritaţii locale. Claritromicina nu induce dezvoltarea de
antigen specific.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbomer
Povidonă
Ftalat de hipromeloză (HP 55)
Talc
Ulei de ricin
Gumă Xanthan
Aromă de portocală
Acid citric anhidru
Sorbat de potasiu
Zaharină sodică
Neohesperidină DC
Mono-amoniu glicirizinat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dioxid de titan (E 171)
Zahăr
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
Suspensia reconstituită se poate păstra maximum 14 zile la temperaturi sub 25°C, în ambalajul
original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună marcat pentru volumul de 60 ml, cu capacitate nominală de 100 ml
conţinând granule pentru suspensie orală, prevăzut cu seringă dozatoare din PEÎD.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9128/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației:Iiulie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fromilid 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie orală (o seringă dozatoare) conţin claritromicină 250 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 1,26 g la 5 ml suspensie orală.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală
Granule fine de culoare albă până la aproape albă, neuniforme ca dimensiune, cu miros de portocală.
După reconstituire: suspensie de culoare alb-gălbuie, cu miros de portocală, care conţine granule
distribuite uniform, neuniforme ca dimensiune.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Claritromicina este indicată în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare (angină, sinuzită acută),
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (bronşită acută bacteriană, exacerbări ale bronşitei
cronice, pneumonie şi pneumonie atipică)
- infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi.
- tratamentul infecţiilor cu micobacterii (M. avium, M. leprae), precum şi profilaxia diseminării
acestor infecţii la pacienţii cu SIDA.
- eradicarea infecţiei cu H. pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal (întotdeauna în
asociere în cadrul terapiei triple).
Fromilid granule pentru suspensie orală este indicat la adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi
12 ani.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza uzuală este de 250 mg claritromicină, administrată oral la interval de 12 ore.
2
Pentru tratamentul sinuzitei, al infecţiilor severe şi în cazul în care microorganismul patogen este
Haemophilus influenzae, se administrează oral câte 500 mg claritromicină la interval de 12 ore.
Pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori, se recomandă 250 - 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, de
regulă timp de 7 zile, în asociere în cadrul terapiei triple.
La copiii cu vârsta sub 12 ani se recomandă, de obicei, o doză de 7,5 mg/kg şi zi, administrată la
interval de 12 ore. Se recomandă ca, după administrarea suspensiei orale, copiii să bea puţin lichid
Suspensia orală conţine granule mici, care nu trebuie zdrobite, deoarece conţinutul este amar. În
ambalaj este ataşată o seringă pentru administrarea suspensiei orale. O seringă plină conţine 5 ml
suspensie, care corespunde la 250 mg claritromicină
La copii, dozele depind de greutatea corporală. Tabelul de mai jos indică această corespondenţă.
Greutatea corporală a
copilului Doza în ml suspensie orală
250 mg/5 ml (seringă) Doza în mg
33 kg 5 ml de 2 ori pe zi (1) 250 mg
24 kg 3,75 ml de 2 ori pe zi (3/4) 187,5 mg
16 kg 2,5 ml de 2 ori pe zi (1/2) 125 mg
8 kg 1,25 ml de 2 ori pe zi (1/4) 62,5 mg
Durata obişnuită a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcţie de agentul patogen implicat şi de
gravitatea afecţiunii.
Pentru tratamentul şi prevenirea diseminării infecţiei cu micobacterii se recomandă administrarea orală
a 500 mg claritromicină la intervale de 12 ore. La nevoie, doza poate fi crescută. Doza maximă este de
2 g claritromicină pe zi. La copii se administrează 15 mg/kg, în doză prize pe zi. Doza maximă la copii
este de 1 g claritromicină pe zi. Tratamentul infecţiei cu micobacterii este de lungă durată.
Insuficienţă hepatică
În caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu este necesară
ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
La pacienții cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, se recomandă reducerea
dozei la jumătate adică 250 mg o dată pe zi, sau 250 mg de două ori pe zi în infecţiile mai severe. La
aceşti pacienţi, tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile. Comprimatele cu eliberare
prelungită de claritromicină 500 mg nu pot fi divizate în jumătăţi egale, de aceea nu pot fi utilizate în
doze mai scăzute la aceasă grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3).
Prepararea suspensiei
Se utilizează 42 ml apă fiartă şi răcită. Se adaugă aproximativ jumătate din volumul de apă şi se agită;
se adaugă restul de apă, până la linia marcată pe sticlă, după care se agită din nou. După utilizare,
seringa dozatoare va fi spălată cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la claritromicină, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oricărora dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă şi terfenadină deoarece acest lucru poate duce la
prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (prelungire
diagnosticată a intervalului QT, congenitală sau dobândită) sau de aritmii ventriculare cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
3
Administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensive prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de apariţie
a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu hipokaliemie (risc de alungire a intervalului
QT).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.
Deoarece metabolizarea are loc în principal la nivel hepatic, medicamentul nu trebuie utilizat în
insuficienţă hepatică gravă.
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii care utilizează concomitent terfenadină, cisapridă,
pimozidă, astemizol sau alcaloizi de ergot (dihidroergotamină, ergotamină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există rezistenţă încrucişată între antibioticele macrolidice.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dacă funcţia renală este normală, nu sunt
necesare modificări ale dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă dozele trebuie micşorate sau
se va creşte intervalul dintre doze.
Administrare claritromicinei trebuie evitată la pacienţii cu porfirie.
Tratamentul cu antibiotice afectează flora intestinală normală, de aceea se poate produce
suprainfectarea cu microorganisme rezistente. În caz de diaree severă şi persistentă, care poate fi un
indiciu al apariţiei colitei pseudomembranoase, tratamentul trebuie întrerupt şi vor fi instituite
măsurile terapeutice necesare.
Prelungirea intervalului QT
Repolarizarea cardiacă prelungită și intervalul QT prelungit conferind un risc de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină
(vezi pct 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii
ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență la următorii
pacienți;
- Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic.
- Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienţii cu hipokaliemie (vezi pct 4.3).
- Pacienții la care s-au administrat concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfendină
este contraindicată (vezi pct 4.3).
- Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau
insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.
4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu
claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de
miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent
4
claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină
nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de
tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicina împreună cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze disponibile de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei
statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi
pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Claritromicina este metabolizată la nivel hepatic, unde poate inhiba acţiunea enzimelor complexului
citocrom P-450. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin acest sistem pot
creşte în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină, putând să apară reacţii adverse. Ca
urmare, terfenadina, cisaprida, pimozida şi astemizolul nu trebuie administrate concomitent cu
claritromicină. În perioada după punerea pe piaţă s-a demonstrat că administrarea concomitentă cu
claritromicina a acestor medicamente poate prelungi intervalul QT, produce tahicardie ventriculară,
fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor.
În cazul în care pacientul necesită administrarea concomitentă a altor medicamente pe o perioadă mai
lungă de timp, se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestora, dacă este posibil, şi,
la nevoie, ajustarea dozelor. Aceste medicamente sunt: teofilină, digoxină, disopiramidă, triazolam,
valproat, midazolam, carbamazepină şi fenitoină, alcaloizi de ergot, ciclosporină, tacrolimus,
rifabutină şi itraconazol.
Utilizarea concomitentă de claritromicină şi medicamente care reduc nivelele plasmatice ale
concentraţiilor de colesterol şi ale altor lipide (lovastatină şi simvastatină) poate determina apariţia
mialgiei şi miopatiei, care poate duce la rabdomioliză. De aceea, nu se recomandă utilizarea acestor
medicamente concomitent cu claritromicina.
Timpul de protrombină trebuie determinat periodic la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi
warfarină sau alte anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină determină reducerea absorbţiei
antiviralului.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi ritonavir determină creşterea semnificativă (până la
77%) a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a claritromicinei, în timp
ce ASC a metabolitului său, 14-hidroxiclaritromicină, este micşorată semnificativ (cu până la 100%).
În cazul în care funcţia renală este normală, nu este necesară ajustarea dozelor atunci când se
administrează concomitent cele două medicamente. În insuficienţa renală uşoară, atunci când
clearance-ul creatininei este sub 60 ml/min (1 ml/s), se administrează jumătate din doza uzuală, iar
dacă clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min (0,5 ml/s), se administrează un sfert din doza uzuală.
Interacţiunile mediate de CYP3A
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate
de către acelaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu warfarină, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu
quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus,
terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este cuprinzătoare.
Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime în sistemul
citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproat.
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,
glicoproteina-P (gpP). Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină,
5
inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină.
Pacienţi trebuie monitorizaţi pentru simptomele clinice ale toxicităţii colchicinei (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă
asupra compexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi
alterată; ca urmare, trebuie luată în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când
sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Aminoglicozide
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente
ototoxice, în special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele
ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date privind utilizarea claritromicinei în sarcină.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru stabilirea efectelor asupra evoluţiei sarcinii şi dezvoltării
embriofetale, naşterii şi dezvoltării post-natale.
La om riscul potenţial este necunoscut.
Fromilid poate fi administrat femeilor însărcinate numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea
atentă a raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. În timpul tratamentului cu
claritromicină trebuie întreruptă alăptarea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fromilid nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sisteme şi
organe Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări utilizarea
prelungită
poate
determina o
dezvoltare
exagerată a
bacteriilor
rezistente şi
6
a fungilor
(candidoze)
Tulburări
hematologice
şi limfatice leucopenie Leuco-
trombocitopenie
Tulburări
psihice Insomnie
Anxietate,
nervozitate tulburări
psihotice, stare
confuzională,
depersonalizare,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii,
coşmaruri
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
disgeuzie disosmie,
anosmie şi
ageuzie vertij, ameţeli,
parestezii,
insomnie şi
convulsii
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus hipoacuzie
tranzitorie
Tulburări
cardiace Stop
cardiac,
fibrilaţie
atrială,
interval QT
prelungit pe
elctrocardio
gramă,
extrasistole,
palpitaţii torsada vârfurilor,
tahicardie
ventriculară,
fibrilație
ventriculară
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee, edem
glotic (simptome
ale reacţiei de
hipersensibilitate)
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă,
dispepsie,
durere
abdomina
l ă,
vărsături,
diaree stomatită,
glosită
decolorare
tranzitorie
linguală şi
dentară pancreatită, colită
pseudomembrano
asă
Tulburări
hepatobiliare icter
colestatic,
hepatită în mod
exceptionalla
pacienţii cu o
afecţiune severă
de fond şi
tratamente
concomitente cu
alte medicamente,
a fost raportată
insuficienţă
hepatică şi deces
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie
cutanată
tranzitorie urticarie sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză toxică
epidermică
(sindrom Lyell)
7
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
con
junctiv artralgie şi
mialgie agravarea
miasteniei gravis
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare nefrită
interstiţială,
insuficienţă renală
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare reacţie
anafilactică (edem
facial, angioedem,
dispnee, şoc)
Investigaţii
diagnostice creşterea
uremiei creşterea
transaminaz
elor,
fosfatazei
alcaline,
bilirubinem
iei,
creatininem
iei şi
prelungirea
timpului de
protrombin
ă trombocito
penie,
leucopenie,
neutropenie hipoglicemie la
pacienţii cărora li
se administrează
medicamente
hipoglicemiante
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Rapoartele arată că ingerarea unor cantităţi mari de claritromicină poate produce manifestări gastro-
intestinale.
În caz de supradozaj se recomandă lavaj gastric şi instituirea tratamentului de susţinere a funcţiilor
vitale. Similar altor macrolide, nu este de aşteptat ca hemodializa sau dializa peritoneală să scadă
semnificativ concentraţia plasmatică de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un antibiotic macrolidic, derivat semisintetic al eritromicinei. Macrolidele se leagă
reversibil de situsul P al subunităţii ribozomale 50 S şi inhibă sinteza proteică. Blochează funcţia
celulară normală.
Din cauza diferenţelor structurale, legarea de ribozomii celulelor eucariote este împiedicată, ceea ce
reprezintă probabil cauza toxicităţii foarte mici a macrolidelor la om.
8
La anumite bacterii, cloramfenicolul şi lincosamidele intră în competiţie cu macrolidele pentru legarea
la nivelului situsului P, având acţiune antagonistă.
Pe lângă claritromicină, metabolitul său, 14-hidroxiclaritromicină, prezintă eficacitate clinică: este de
două ori mai eficace împotriva Haemophilus influenzae decât claritromicina.
Acţiunea principală a macrolidelor este bacteriostatică. Totuşi, acţiunea lor depinde de doza de
antibiotic macrolidic, numărul de bacterii prezente şi faza ciclului bacterian în momentul administrării
antibioticului. Similar altor macrolide, claritromicina are şi acţiune bactericidă. Are efect bactericid
asupra S. pyogenes, S. pneumoniae şi M. catarrhalis. Studiile cu eritromicină de până acum au
demonstrat că cel mai bun indicator pentru predicţia eficacităţii macrolidelor este timpul în care
concentraţia antibioticului se menţine peste CMI (concentraţia minimă inhibitorie).
Eficacitate antibacteriană
Claritromicina are acţiune bacteriostatică şi bactericidă pe numeroase bacterii gram-pozitiv şi gram-
negativ cu importanţă clinică, cum sunt bacterii aerobe, anaerobe sau facultativ anaerobe, alte bacterii
(micoplasme, ureaplasme, chlamidii, legionele) şi micobacterii atipice.
Tabelul 1. Bacterii sensibile la claritromicină
Bacterii aerobe gram-
pozitive Bacterii aerobe gram-negative Bacterii anaerobe
Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae
Bacterii Gram-
pozitive
Streptococcus
pneumoniae Moraxella catarrhalis Eubacterium spp.
S. aureus sensibil la
meticilină Legionella pneumophila Clostridium
perfringens
Streptococcus
agalactiae Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis Peptococcus spp.
Streptococcus viridans Helicobacter pylori Peptostreptococcus
spp.
Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Propionibacterium
acnes
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis
Bacillus spp. Pasteurella multocida
Bacterii Gram-
negative
Bacteroides spp.
Bacteroides fragilis
Prevotella
melanino
genica
Alte microorganisme
Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex
Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum
Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae
Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii
Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi
Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae
Pentru determinarea sensibilităţii bacteriene la claritromicină se foloseşte o procedură standard
(NCCLS), bazată pe metoda diluţiei. Un microorganism este sensibil la claritromicină dacă CMI este
≤2 μg/ml, are sensibilitate medie dacă CMI este 4 µg/ml şi este rezistent dacă CMI este ≥8 μg/ml.
Pentru streptococi, inclusiv Streptococcus pneumoniae, limita sensibilităţii este CMI ≤0,25 µg/ml , iar
limita rezistenţei este CMI ≥1,0 µg/ml. H. influenzae se consideră a fi sensibil dacă CMI este ≤8 μg/ml
şi rezistent, dacă CMI este ≥32 µg/ml.
În anul 2004, Sistemul European de Monitorizare al Rezistenţei Antimicrobiene (European
Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), la care participă 28 ţări, a publicat date
9
despre rezistenţa tulpinilor invazive de Streptococcus pneumoniae în perioada 1999-2002. Rezistenţa
totală a pneumococilor la penicilină a fost de 10%, la eritromicină de 17%, iar 6% dintre pneumococi
au fost rezistenţi la ambele antibiotice, penicilină şi eritromicină. Rezistenţa la penicilină şi
eritromicină a fost mai mare în ţările Europei de Sud, în special în Spania şi Franţa, unde s-a
înregistrat o proporţie mai mare de 25%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Claritromicina este stabilă în mediul acid gastric. Biodisponibilitatea după administrare orală este de
aproximativ 55%. Alimentele pot încetini absorbţia, dar nu afectează semnificativ biodisponibilitatea
claritromicinei. Aproximativ 20% din claritromicină se metabolizează rapid în 14-
hidroxiclaritromicină, care are efect biologic similar cu claritromicina. La voluntarii sănătoşi, după
administrare orală, concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza. Realizează concentraţia
plasmatică maximă în mai puţin de 3 ore. După administrarea orală a unei doze de 250 mg
claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 0,62 - 0,84 μg/ml; după o singură doză de 500
mg claritromicină, concentraţiile plasmatice medii sunt de 1,77 - 1,89 µg/ml. Concentraţiile plasmatice
corespunzătoare ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,4 - 0,7 µg/ml după administrarea unei doze de
250 mg claritromicină şi de 0,67 - 0,8 µg/ml după o doză de 500 mg. Valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt 4 μg/ml şi oră după administrarea unei doze de
250 mg, respectiv 11 μg/ml şi oră după o doză de 500 mg.
După administrarea de doze repetate de claritromicină (250 mg de 2 ori pe zi), concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei se realizează după a cincea doză, având valoarea
maximă de 1 μg/ml, iar ale 14-hidroxiclaritromicinei sunt de 0,6 μg/ml.
La copiii în tratament cu claritromicină sub formă de suspensie orală, în doză de 7,5 mg/kg greutate
corporală administrată o dată la 12 ore, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru sunt de
3 µg/ml până la 7 µg/ml, iar cele corespunzătoare metabolituluui 14-hidroxi, de la 1 µg/ml până la 2
µg/ml.
Distribuţie
Macrolidele au un grad scăzut de ionizare şi sunt liposolubile, ceea ce permite o bună pătrundere în
fluide şi ţesuturi. În general, concentraţiile tisulare ale claritromicinei sunt de 10 ori mai mari decât
cele plasmatice. Concentraţii mari se ating în plămâni (8,8 mg/kg), amigdale (1,6 mg/kg), mucoasă
nazală, piele, salivă, celule alveolare, spută şi ureche medie. La voluntari sănătoşi, după administrarea
unei singure doze de 250 mg sau 500 mg claritromicină, volumul aparent de distribuţie este de 226 -
266 l. Volumul aparent de distribuţie al 14-hidroxiclaritromicinei este de 304 - 309 l. Claritromicina se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică; legarea este reversibilă.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina se metabolizează în ficat. S-au evidenţiat cel puţin 7 metaboliţi. Cel mai important este
14-hidroxiclaritromicina. Claritromicina se excretă în urină sub formă de metaboliţi sau nemodificată
şi în proporţie mai mică în materiile fecale (4%). Aproximativ
20% din doza de 250 mg şi 30% din cea
de 500 mg se elimină nemodificată prin urină. 10 - 15% din doză se excretă prin urină sub formă de
14-hidroxiclaritromicină.
După doza de 250 mg la 12 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică a claritromicinei este de 3 – 4 ore,
iar după doza de 500 mg la 12 ore, de 5 - 7 ore.
Influenţa vârstei pacienţilor şi a afecţiunilor concomitente asupra farmacocineticii
Copii mici şi mari: conform studiilor, farmacocinetica claritromicinei la copii la care se administrează
doza de 7,5 mg/kg greutate corporală, de două ori pe zi, este similară farmacocineticii la adulţi.
Pacienţi vârstnici: rezultatele arată că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia
cazurilor de insuficienţă renală severă.
Influenţa afecţiunilor asupra farmacocineticii: după administrarea a 200 mg de claritromicină la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, cresc concentraţia plasmatică maximă şi ASC şi scade
eliminarea claritromicinei, comparativ cu voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală
10
severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi, eliminarea totală a claritromicinei a scăzut de la 26,5% la
3,3%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă aceste rezultate indică necesitatea de a scădea doza sau
de a mări intervalul dintre administrări.
Concentraţiile claritromicinei la starea de echilibru nu diferă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
comparativ cu voluntarii sănătoşi, în timp ce concentraţiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicină sunt
mai mici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Studiile de toxicitate acută efectuate la animalele de laborator au indicat o toxicitate mică a
claritromicinei. Valorile DL
50 au fost de la 1,5 la peste 5 g/kg după administrare orală, respectiv de la
0,7 la peste 5,0 g/kg după administrare parenterală.
Administrarea repetată a unor doze foarte mari a evidenţiat efecte toxice asupra ficatului, rinichiului şi
tractului gastrointestinal. După întreruperea administrării medicamentului, valorile testelor funcţiei
hepatice s-au normalizat.
Deşi s-a dovedit o legătură între claritromicină şi dezvoltarea embrio-fetală, nu s-au evidenţiat efecte
teratogene. Numeroase studii in vitro şi in vivo au demonstrat lipsa potenţialului mutagen. Nu există
date în literatură privind potenţialul carcinogen.
Anumite forme farmaceutice au provocat iritaţii locale. Claritromicina nu induce dezvoltarea de
antigen specific.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbomer
Povidonă
Ftalat de hipromeloză (HP 55)
Talc
Ulei de ricin
Gumă Xanthan
Aromă de portocală
Acid citric anhidru
Sorbat de potasiu
Zaharină sodică
Neohesperidină DC
Mono-amoniu glicirizinat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dioxid de titan (E 171)
Zahăr
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
Suspensia reconstituită se poate păstra maximum 14 zile la temperaturi sub 25°C, în ambalajul
original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună marcat pentru volumul de 60 ml, cu capacitate nominală de 100 ml
conţinând granule pentru suspensie orală, prevăzut cu seringă dozatoare din PEÎD.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9128/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației:Iiulie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016.
