GRIMODIN 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grimodin 100 mg capsule
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de 100 mg conţine gabapentină 100 mg.
Fiecare capsulă de 300 mg conţine gabapentină 300 mg.
Fiecare capsulă de 400 mg conţine gabapentină 400 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză 14,25 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 300 mg conţine lactoză 42,75 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Grimodin 100 mg
Capsule de mărime “3”, cu capac de culoare verde şi corp de culoarea fildeşului, conţinând pulbere
albă sau aproape albă.
Grimodin 300 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau
aproape albă.
Grimodin 400 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără
generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1).
Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţi ale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârst a de minim 12 ani.
2
Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice
Gabapentina este indicată la adulţi în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt
durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post -herpetică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei pentru
iniţierea tratamentului, recomandat ă pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani.
Recomandăr ile privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt prezentate într-un alt paragraf al
acest ui punct .
Tabel 1
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
300 mg o dată pe zi 300 mg de două ori pe zi 300 mg de trei ori pe zi
Întreruperea tratamentului cu gabapentină
În conformitate cu practica clinică curentă, în cazul în care tratamentul cu gabapentină trebuie
întrerupt, se recomandă ca acest lucru să se facă treptat, pe parcursul unei perioade de minim 1
săptămână, indiferent de indicația terapeutică.
Epilepsie
Epilepsia necesită , în mod normal, un tratament de lungă durată. Dozele sunt stabilite de către medicul
curant în funcţie de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte şi de eficacitatea tratamentului.
Adulţi şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul
poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei , aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea
a 300 mg de trei ori pe zi, în prima zi. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de
tolerabilitatea acestuia, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2- 3 zile, până la doza
maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei
de gabapentină . Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână,
pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600
mg pe zi de 3 s ăptămâni în total. Dozele mai mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate în cadrul
studiilor clinice de lungă durată. Doza zilnică trebuie divizată în 3 pri ze, iar intervalul de timp maxim
dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore , pentru a preveni apar iţia convulsiilor de întrerupere .
Copii și adolescenți ( cu vârsta de minim 6 ani )
Doza iniţială trebuie să fie cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi pe zi, iar doza eficace este atinsă prin
creşterea treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximati v trei zile. Doza eficace de
gabapentină la copiii cu vârst a de minim 6 ani este de 25 -35 mg/kg şi zi. În cadrul unui studi u clinic de
lungă durată au fost bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie divizată în
trei pri ze, iar intervalul maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore. Nu este necesară
monitorizare a concentraţi ilor plasmatic e a le gabapentinei pentru a optimiza tratamentul cu acest
medicament . Mai mult, gabapentina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente
antiepileptice fără influenţarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentraţiilor
pla smatice ale altor medica mente antiepileptice .
Durerea din cadrul neuropatiei periferic e
Adulţi
Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este prezentat în T abelul 1.
Alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi , divizată în trei prize. Ulterior , în funcţie de răspunsul
individual al pacientului şi de tolerabilitatea individuală , doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la
intervale de 2- 3 zile, până la doz a maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată
stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim pentru atinge rea dozei de 1800 mg
3
pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni şi pentru
atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total.
Tratamentul dureri lor din cadrul neuropatiei periferice , cum sunt durerile din cadrul neuropatiei
diabetic e sau nevralgia post herpetică, efi cacitatea şi siguranţa administrării gabapentinei nu au fost
studiate în cadrul unor studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament
cu durată mai mare de 5 luni , medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să
stabilească necesitatea un ui tratament suplimentar .
Recomand are pentru toate indicaţiile terapeutice
La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală mică , status post -
transplant de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai
mici , fie prin administrarea la intervale de timp mai mari.
Utilizarea la pacienţii vârst nici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei , din cauza deterioră rii funcţiei renale
consecutive vârstei (vezi Tabel ul 2). La aceşti pacienţi pot să apară mai frecvent somnolenţă, edeme
periferice şi astenie.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Ajustarea dozelor este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală , aşa cum este descris în Tabelul
2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi
utilizat Grimodin 100 mg capsule , conform următoarelor recomandări de dozaj .
Tabel 2
Stabilirea dozelor de gabapentină la adulţi pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică totalăa (mg pe zi)
≤ 80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
< 15c 150b-300
a) Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize.
Dozele scăzute sunt destinate pacienţi lor cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
< 79 ml/min).
b) A se administra în doză de 300 mg , la intervale de două zile.
c) P entru pacienţii cu clearance -ul creatininei <15 ml/min, doza zilnică tre buie scăzută
proporţional cu clearance -ul creatininei ( de exemplu la pacienţii cu clearance -ul creatininei 7,5
ml/min trebuie să se administreze jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance- ul
creatininei de 15 ml/min).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Pentru pacienţii cu anurie care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu
gabapentină, doza iniţială recomandată este de 300 mg până la 400 mg, urmată de administrarea unei
doze de 200 mg până la 300 mg l a fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. G abapentina nu trebuie
administrată î n zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de întreţinere de
gabapentină trebuie să fie în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de
întreţinere, se recomandă o doză suplimentară de 200 mg până la 300 mg, după fiecare 4 ore de şedinţă
de hemodializă.
Mod de administrare
Administrare orală.
Gabapen tina poate fi administrată cu sau fără alimente, iar capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o
cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s -au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar . În urma unei meta-analize a studiilor clinice r andomizate placebo
controlate în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este
cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea ca gabapentina să prezinte un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar .
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicid ar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
aparţinătorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
În cazul în care pac ientul prezintă pancreatită acută în timpul tratamentului cu gabapentină, trebuie
luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 4.8).
Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei , întreruperea
bruscă a tratamentului anticonvulsivant la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice
denumite status epilepticus (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienţi poate să apară o creştere a frecvenţei de
apariţie a convulsi ilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii în timpul tratamentului cu gabapentină.
Similar altor medicamente antiepileptice, la pacienţii refractari la tratament , trataţi cu mai mult de un
medicament antiepileptic, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu
scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină a re o rată mică de succes .
Gabapentina nu este considerată eficace în tratamentul convulsiilor primare generalizate, cum sunt
cele de tipul absenţelor şi, la unii pacienţi , poate agrava aceste convulsii. Ca urmare, gabapentina
trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, incluzând ce le de tipul absenţelor.
Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta de minim
65 ani. În cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienţi cu dureri neuropate, somnolenţa, edemele
periferice şi astenia au apărut într -un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârst a de minim 65 ani,
comparativ cu pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la această
grupă de vârstă nu au indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri.
Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni ) la copii şi
adolescenţi asupra capacităţii de învăţare, inteligenţei şi dezvoltării nu au fost studiate în mod adecvat .
Ca urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie evaluate în raport cu riscurile potenţiale
ale unei astfel de terapii .
E rupţi e cutanat ă tranzitori e medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (E MESS)
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice inclusiv gabapentină pentru diverse indicaţii, s-au
raportat reacţii de hipersensibilitate grave , care pun viaţa în pericol similar Medicamentel or care
determină erupţii cutanate tranzitorii cu eozinofilie şi simptome sistemice (E MESS) (vezi pct. 4.8)
Este important de semnalat că manifestări timpurii de hipersensibilitate, cum ar fi febra sau adenopati a
limfatică po t fi prezente chiar şi în cazul în care erupţiile cutanate tranzitorii nu sunt evidente. În cazul
prezenţei acestor semne sau simptome pacientul trebuie evaluat imediat. Administrarea gabapentinei
trebuie întreruptă dacă nu se poate stabili o altă etiologi e a acestor semne sau simptome.
5
Analize de laborator
În cazul determinării semi -cantitative a proteinelor totale din urină, utilizând testele dipstick, pot fi
obţinute r ezultate fals pozitive . Ca urmare, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate po zitive
ale testelor dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metod a
turbidimetrică sau metoda de dye -binding sau utilizarea acestor metode alternative încă de la început
Fiecare capsulă de Grimodin conţine lact oză .
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (N=12), administra rea unei capsule cu eliberare
controlată care conţine 60 mg morfină cu două ore înainte de administrarea unei capsule care conţine
gabapentină 600 mg, a determinat creşterea ASC medi i a gabapentinei cu 44%, comparativ cu
administrarea gabapentinei fără morfină. Ca urmare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce
priveşte apariţia semne lor de depr imare a SNC, cum este somnolenţa, iar doza de morfină sau de
gabapentină trebuie sc ăzută corespunzător.
Nu există nicio interacţiun e între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau
carbamazepină.
Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii
epileptici trataţi cu medicamente antiepileptice.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau
etinilestradiol, nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament .
Administrarea concomitentă de gabapentină şi antiacide care conţin aluminiu şi magneziu, determină
scăderea biodisponibilităţii gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea gabapentinei la
aproximativ 2 ore după administrarea unui astfel de antiacid.
Eliminarea renală a ga bapentinei nu este influenţată de probenecid.
S -a observat o uşoară scădere a excreţiei renale a gabapentinei în cazul administrării concomitente cu
cimetidina, dar nu se aşteaptă ca aceasta să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi ală ptarea
Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general
Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un
medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale c el mai frecvent raportate sunt cheiloschizis,
malfomaţii cardiovasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia antiepileptică asociată determină un
risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia, de aceea, este important ca
monoterapia să fie indicată ori de câ te ori este posibil . Femeilor care intenţionează să rămână gravide
sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea,
necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluat ă la femeile care doresc să răm ână gravide.
Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc , deoarece acest lucru poate determina apariţia
convulsiilor de întrerupere , care pot avea consecinţe grave, atât pentru mamă , cât şi pentru copil. Rar,
s -a observat o întârziere a dezvolt ării la copii i mamelor cu epilepsie. Este imposibil de stabilit
diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici,
sociali, epilepsie matern ă sau de tratamentul cu antiepileptice.
Riscul legat de gabapentină
Nu există date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide.
6
Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere(vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
situaţiei în care beneficiul matern scontat depăşeşte clar riscul potenţial la făt .
N u se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale asociat cu
administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau tratamentului
concomitent cu alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate.
Gabapentina este eliminată în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra
sugarului alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă . Gabapentina se
administrează în timpul alăptării doar dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte clar riscul potenţial
pentru sugar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacitatăţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina
somnolenţă, ameţeli şi alte simptome asociate. Chia r dacă reacţiile adverse raportate au fost de
intensitate uşoară sau m edie, acestea pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc vehicule
sau folosesc utilaje. Aceste reacţii apar mai ales la începutul tratamentului şi după creşterea dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu epilepsie (terapie
asociată sau monoterapie) sau la pacienţii cu dureri neuropate sunt prezentate în lista de mai jos,
clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi<1/1000) , foarte rare
(<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Atunci când o reacţie adversă a fost semnalată cu frecvenţe diferite în cadrul studiilor clinice, ea a fost
înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată.
În plus reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt incluse la „Cu f recvenţ ă necunoscută” şi
sunt prezentate mai jos cu litere în stil italic.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate sisteme şi organe Reacţiile adverse
Infecţii şi infestări
Foa rte frecvente Infecţii virale
Frecvente Pneumonie, infecţii respiratorii, infecţii
urinare, infecţii, otită medie.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie
Tulburări ale sistemului i munitar
Mai puţin frecvente reacţii alergice (de exemplu urticarie)
Cu frecvenţă necunoscută sindrom de hipersensibilitate, reacţie
sistemică cu simptome variate
care pot include febra,erupţii cutanate
tranzitorii, hepatită, adnopatie limfatică,
eozinofilie, şi uneori alte semne şi simptom e
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, creşterea apetitului alimentar
7
Tulburări psihice
Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională,
depresie, anxietate, nervozitate, tulburări de
gândire
Cu frecvenţă necunoscută halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie
Frecvente convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie,
tremor, insomnie, cefalee, parestezie,
hipoestezie, tulburări de coordonare,
nistagmus, reflexe cre scute, scăzute sau
absen te
Mai puţin frecvente hipokinezie
Cu frecvenţă necunoscută alte tulburări de mişcare (de exemplu
coreoatetoză, diskinezie, distonie)
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere, cum sunt ambliopie,
diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvenţă necunoscută tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente dispnee, bronşite, faringite, tuse, rinite
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente vărsături, greaţă, anomalii dentare, gingivită,
diaree, dureri abdominale, dispepsie,
constipaţie, uscăciune oro-faringiană,
flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpură-în cele mai multe cazuri
a fost des crisă ca echimoze determinate de
traumatisme fizice, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit, acnee
Cu frecvenţă necunoscută sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem
multiform, alopecie, erupţie cutanată
tranzitorie medicamentoasă cu simptome
sistemice (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo -scheletice și ale ţesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii
musculare
8
Cu frecvenţă necunoscută rabdomioliză, mioclonii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente impotenţă
Cu frecvenţă necunoscută hipertrofie a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente oboseală, febră
Frecvente edeme periferice, mers anormal, astenie,
dureri, stare generală de rău, sindrom cu
simptomatologie asemănătoare gripei
Mai puţin frecvente edeme generalizate
Cu frecvenţă necunoscută reacţii adverse de întrerupere (cel mai
frecvent anxietate, insomnie, greaţă, dureri,
transpiraţii), dureri toracice. Au fost
raportate cazuri de moarte subită, dar relaţia
cauzală cu tratamentul cu gabapentină nu a
fost stabilită.
Investigaţii diagnostice
Frecvente scăderea numărului leucocitelor, creştere
ponderală
Mai puţin frecvente creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice
GOT (AST), GPT (ALT) şi a bilirubinei
Cu frecvenţă necunoscută fluctuaţii ale glicemiei la pacienţii cu diabet
zaharat, valori crescute ale
creatinfosfokinazei plasm atice.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, dermabraziuni
În timpul tratamentului cu gabapentină, au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Nu este clară
relaţia de cauza litate cu gabapentina (vezi pct. 4.4).
La pacien ţii care efectuează şedinţe de hemodializă datorită insuficienţei renale în stadiu final au fost
raportate miopatie cu concentraţii ridicate ale creatinkinazei.
Copii și adolescenți
Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşitele au fost raportate numai în cadrul
studiilor clinice efectuate la copii. În plus, în cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate
frecvent comportament agresiv şi hiperkinezie.
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi -vă medicului dumneavoastră sau
farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De
asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul siste mului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro/. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui
la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.
9
4.9 Supradozaj
La supradoze cu gabapentină de până la 49 g nu a fost observat ă toxicitate acută, care poate pune viaţa
în pericol . Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, diza rtrie, somnolenţă, letargie şi diaree
uşoară. După un tratament de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii au recuperat complet .
Absorbţia scăzută a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului şi în caz de
supradozaj şi, în consec inţă, poate scădea gradul de intoxicaţie.
Supradozajul cu gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, poate
duce la comă.
Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat
faptul că, de obicei, aceasta nu este necesară. Cu toate acestea, hemodializa poate fi indicată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Doza orală letală de gabapentină nu a fost stabilită la şoarecii şi şobolanii la care s- au administrat doze
mai mari de 8000 mg/kg.
Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxie, dificultăţi la respiraţie, ptoză, hipoactivitate
sau hiperexcitabilitate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antiepile ptice, codul ATC: N03AX12
Mecanismul exact de acţiune al gabapentinei nu este cunoscut.
Gabapentina este înrudită structural cu neurotransmiţătorul GABA (acidul gamma -aminobutiric), dar
mecanismul său de acţiune este diferit de cel al altor substanţe act ive care interacţionează cu sinapsele
GABA, incluzând valproat, barbiturice, benzodiazepine, inhibitori ai transaminazelor GABA,
inhibitori ai recaptării GABA, agonişti GABA şi pro- medicamente GABA. Studiile in vitro realizate
cu gabapentină marcată radioactiv au evidenţiat în ţesutul creierului de şobolan un situs nou de legare
al peptidei, la nivelul neocortexului şi hipocampusului, cu o posibilă implicare în acţiunea
anticonvulsivantă şi analgezică a gabapentinei şi a derivaţilor săi structurali. Locul de legare al
gabapentinei a fost identificat ca fiind subunitatea alfa
2- delta a canalelor de calciu voltaj dependente.
La concentraţii relevante clinic, gabapentina nu se leagă de alţi receptori ai neurotransmiţătorilor
cerebrali sau ai altor medicamente, incluzând receptorii GABA
A,
GABAB, benzodiazepinici,
glutamatergici, glicinergici, sau N -metil- D-aspartat.
In vitro, gabapentina nu interacţionează cu canalele de sodiu, spre deosebire de fenitoină şi
carbamazepină. Anumite teste efectuate in vitro au evidenţiat faptul că gabapentina reduce parţial
răspunsul la agonistul glutamat N -metil- D-aspartat (NMDA), dar numai la concentraţii mai mari de
100 μ M, care nu sunt atinse in vivo . In vitro, g abapentina reduce într -o mică măsură eliberarea
neurotransmiţători lor monoaminici.
La şobolani, administrarea gabapentinei creşte turnover-ul GABA în mai multe zone ale creierului, în
mod similar cu valproatul de sodiu, deşi acesta acţionează în zone diferite. Relevanţa acestor acţiuni
diferite ale gabapentinei cu privi re la efectele anticonvulsivante, rămâne a fi stabilită. La animale,
gabapentina pătrunde rapid în creier şi previne convulsiile declanşate de electroşocurile maxime sau
de substanţele chimice cu efect convulsivant, incluzând inhibitori ai sintezei GABA, precum şi în
cazul modelelor de convulsii genetice.
Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, efectuat la copii cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere
s tatistic, de 50% a ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză
suplimentară retrospectivă a răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un
10
efect semnificativ statistic al vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3- 5 ani
şi 6- 12 ani).
Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspuns (Ameliorare cu ≥50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei PITM*
Grupa de vârstă Placebo Gabapentină Valoarea p
< 6 ani 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia
din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în
timpul studiului dublu- orb.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs
de 2- 3 ore . Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu
creşterea dozei . Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%.
Alimentele, incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii
gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate.
Deşi în studiile clinice, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, în general, între 2
μ g/ml şi 20 μ g/ml, astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate.
Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentaţi în Tabelul 3.
Tabelul 3
Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 or e după
administrarea gabapentinei
Parametrul
farmacocinetic
300mg
(N=7)
400mg
(N=14)
800mg
(N=14)
Medie % CV Medie % CV Medie %CV
Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmax (ore) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (ore) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
ASC (0-8 ore) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
µg •·oră/ml
Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)
C
max = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru
t
max = Timpul necesar pentru atingerea Cmax
T
1/2 = Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
ASC
0- 8 = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore
după administrarea dozei
Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după
administrarea dozei
NA= nu este disponibil
Distribuţie
Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie de 57,7 litri. La
pacienţii cu epilepsie, concentraţiile gabapentinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ
20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina
este prezentă în laptele femeilor care alăptează.
11
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra
funcţii lor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea medicamentului.
Eliminare
Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este independent de doza admi nistrată şi variază de la 5 până la 7 ore.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance- ul plasmatic al gabapentinei este
scăzut.
Viteza de eliminare, clearance- ul plasmatic şi clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct
proporţionale cu clearance -ul creatininei.
Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii
cu funcţie renală compromisă sau în timpul şedinţelor de hemodializă (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica gabapen tinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi sănătoşi, cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copiii > 5 ani sunt
similare celor de la adulţi, doza fiind calculată în mg/kg.
Într -un studiu de farmacocinetică, la care au participat 24 de pacienți copii și adolescenți sănătoși, cu
vârsta cuprinsă între 1 lună și 48 luni, au fost observate o scădere cu aproximativ 30% a ariei de sub
curbă (ASC), scăderea Cmax și creșterea clearance- ului pe greutate corporală, comparativ cu datele
disponibile raportate la copii cu vârsta mai mare de 5 ani.
Liniaritate/non -liniaritate
Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei,
ceea ce arată non -liniari tatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate
(F), de exemplu: Ae%, Cl, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii
farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Cl
r şi T1/2) este cel mai bine desc ris de parametrii
farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi
predictibile, pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză
Gabapentina a fo st administrată prin intermediul alimentaţiei la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000
mg/kg şi zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii
de sex masculin, la cea mai mare doză administrată, s -a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a
incidenţei tumorilor celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000
mg/kg şi zi, valorile concentraţiilor plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari
decât cele determinate la om, după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor
acinare pancreatice, observate la masculii de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au
afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au invadat ţesutul înconjură tor şi au fost similare celor
observate în cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori
ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clară.
Mutageneză
Gabapentina nu a demonstrat po tenţial genotoxic. In vitro, la testele standard utilizând culturi
bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s- a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu induce
apariţia aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus
formarea micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri.
12
Afectarea fertilităţii
Nu s -au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma
administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă
zilnică administrată la om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală).
Teratogeneză
Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau
iep urilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv
25 de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori
decât doza maximă zilnică administrată la om, expr imată în mg/m
2).
La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi
posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma
administrării orale în timpul org anogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau
3000 mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul
împerecherii şi pe toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1- 5 ori mai mari decât doza
de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m
2.
Nu s -au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s- au administrat 500 mg/kg şi zi
(aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, exprimată în mg/m
2).
S -a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s -a
administrat o doză de 2000 mg/kg şi zi -într -un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei
de reproducere, 1500 mg/kg şi zi -într -un studiu de teratogenitate şi la dozele de 500, 1000 şi 2000
mg/kg şi zi -într -un studiu privind expunerea peri -şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate
nu este cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor.
Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om,
exprimată în mg/m².
Într -un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s- a observat o creştere a pierderilor fetale post-
implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste
doze sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la
om, exprimată în mg/m
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fiecare capsulă conţine:
L actoză monohidrat
A midon de porumb
T alc
Grimodin 100 mg capsule (nr.3)
Capacul capsulei
I ndigotină (E 132)
Galben de chinolin ă (E 104)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei
O xid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
13
Grimodin 300 mg c apsule(nr. 0)
Capacul capsulei
Indigotină (E132)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Grimodin 400mg capsule (nr. 0)
Capacul capsulei
Indigotină (E132)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Grimodin 100 mg capsule
Cutie cu 20, 50, 60 capsule în blistere d in PVC -PVD C/Al
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
Cutie cu 50, 60 capsule în blistere din P VC-PVDC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglemen tările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H -1106 Kereszturi ut 30- 38, Budapesta
Ungaria
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5666/ 2013/01 -03
5667/ 2013/01 -02
5668/ 2013/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Mai 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 201 3
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grimodin 100 mg capsule
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de 100 mg conţine gabapentină 100 mg.
Fiecare capsulă de 300 mg conţine gabapentină 300 mg.
Fiecare capsulă de 400 mg conţine gabapentină 400 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză 14,25 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 300 mg conţine lactoză 42,75 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Grimodin 100 mg
Capsule de mărime “3”, cu capac de culoare verde şi corp de culoarea fildeşului, conţinând pulbere
albă sau aproape albă.
Grimodin 300 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau
aproape albă.
Grimodin 400 mg
Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără
generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1).
Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţi ale, cu sau fără generalizare
secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârst a de minim 12 ani.
2
Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice
Gabapentina este indicată la adulţi în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt
durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post -herpetică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei pentru
iniţierea tratamentului, recomandat ă pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani.
Recomandăr ile privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt prezentate într-un alt paragraf al
acest ui punct .
Tabel 1
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
300 mg o dată pe zi 300 mg de două ori pe zi 300 mg de trei ori pe zi
Întreruperea tratamentului cu gabapentină
În conformitate cu practica clinică curentă, în cazul în care tratamentul cu gabapentină trebuie
întrerupt, se recomandă ca acest lucru să se facă treptat, pe parcursul unei perioade de minim 1
săptămână, indiferent de indicația terapeutică.
Epilepsie
Epilepsia necesită , în mod normal, un tratament de lungă durată. Dozele sunt stabilite de către medicul
curant în funcţie de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte şi de eficacitatea tratamentului.
Adulţi şi adolescenţi
În cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul
poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei , aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea
a 300 mg de trei ori pe zi, în prima zi. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de
tolerabilitatea acestuia, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2- 3 zile, până la doza
maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei
de gabapentină . Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână,
pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600
mg pe zi de 3 s ăptămâni în total. Dozele mai mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate în cadrul
studiilor clinice de lungă durată. Doza zilnică trebuie divizată în 3 pri ze, iar intervalul de timp maxim
dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore , pentru a preveni apar iţia convulsiilor de întrerupere .
Copii și adolescenți ( cu vârsta de minim 6 ani )
Doza iniţială trebuie să fie cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi pe zi, iar doza eficace este atinsă prin
creşterea treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximati v trei zile. Doza eficace de
gabapentină la copiii cu vârst a de minim 6 ani este de 25 -35 mg/kg şi zi. În cadrul unui studi u clinic de
lungă durată au fost bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie divizată în
trei pri ze, iar intervalul maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore. Nu este necesară
monitorizare a concentraţi ilor plasmatic e a le gabapentinei pentru a optimiza tratamentul cu acest
medicament . Mai mult, gabapentina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente
antiepileptice fără influenţarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentraţiilor
pla smatice ale altor medica mente antiepileptice .
Durerea din cadrul neuropatiei periferic e
Adulţi
Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este prezentat în T abelul 1.
Alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi , divizată în trei prize. Ulterior , în funcţie de răspunsul
individual al pacientului şi de tolerabilitatea individuală , doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la
intervale de 2- 3 zile, până la doz a maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată
stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim pentru atinge rea dozei de 1800 mg
3
pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni şi pentru
atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total.
Tratamentul dureri lor din cadrul neuropatiei periferice , cum sunt durerile din cadrul neuropatiei
diabetic e sau nevralgia post herpetică, efi cacitatea şi siguranţa administrării gabapentinei nu au fost
studiate în cadrul unor studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament
cu durată mai mare de 5 luni , medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să
stabilească necesitatea un ui tratament suplimentar .
Recomand are pentru toate indicaţiile terapeutice
La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală mică , status post -
transplant de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai
mici , fie prin administrarea la intervale de timp mai mari.
Utilizarea la pacienţii vârst nici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei , din cauza deterioră rii funcţiei renale
consecutive vârstei (vezi Tabel ul 2). La aceşti pacienţi pot să apară mai frecvent somnolenţă, edeme
periferice şi astenie.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Ajustarea dozelor este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală , aşa cum este descris în Tabelul
2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi
utilizat Grimodin 100 mg capsule , conform următoarelor recomandări de dozaj .
Tabel 2
Stabilirea dozelor de gabapentină la adulţi pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza zilnică totalăa (mg pe zi)
≤ 80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
< 15c 150b-300
a) Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize.
Dozele scăzute sunt destinate pacienţi lor cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
< 79 ml/min).
b) A se administra în doză de 300 mg , la intervale de două zile.
c) P entru pacienţii cu clearance -ul creatininei <15 ml/min, doza zilnică tre buie scăzută
proporţional cu clearance -ul creatininei ( de exemplu la pacienţii cu clearance -ul creatininei 7,5
ml/min trebuie să se administreze jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance- ul
creatininei de 15 ml/min).
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Pentru pacienţii cu anurie care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu
gabapentină, doza iniţială recomandată este de 300 mg până la 400 mg, urmată de administrarea unei
doze de 200 mg până la 300 mg l a fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. G abapentina nu trebuie
administrată î n zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de întreţinere de
gabapentină trebuie să fie în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de
întreţinere, se recomandă o doză suplimentară de 200 mg până la 300 mg, după fiecare 4 ore de şedinţă
de hemodializă.
Mod de administrare
Administrare orală.
Gabapen tina poate fi administrată cu sau fără alimente, iar capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o
cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s -au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar . În urma unei meta-analize a studiilor clinice r andomizate placebo
controlate în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este
cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea ca gabapentina să prezinte un risc crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar .
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicid ar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
aparţinătorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
În cazul în care pac ientul prezintă pancreatită acută în timpul tratamentului cu gabapentină, trebuie
luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 4.8).
Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei , întreruperea
bruscă a tratamentului anticonvulsivant la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice
denumite status epilepticus (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienţi poate să apară o creştere a frecvenţei de
apariţie a convulsi ilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii în timpul tratamentului cu gabapentină.
Similar altor medicamente antiepileptice, la pacienţii refractari la tratament , trataţi cu mai mult de un
medicament antiepileptic, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu
scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină a re o rată mică de succes .
Gabapentina nu este considerată eficace în tratamentul convulsiilor primare generalizate, cum sunt
cele de tipul absenţelor şi, la unii pacienţi , poate agrava aceste convulsii. Ca urmare, gabapentina
trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, incluzând ce le de tipul absenţelor.
Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta de minim
65 ani. În cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienţi cu dureri neuropate, somnolenţa, edemele
periferice şi astenia au apărut într -un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârst a de minim 65 ani,
comparativ cu pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la această
grupă de vârstă nu au indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri.
Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni ) la copii şi
adolescenţi asupra capacităţii de învăţare, inteligenţei şi dezvoltării nu au fost studiate în mod adecvat .
Ca urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie evaluate în raport cu riscurile potenţiale
ale unei astfel de terapii .
E rupţi e cutanat ă tranzitori e medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (E MESS)
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice inclusiv gabapentină pentru diverse indicaţii, s-au
raportat reacţii de hipersensibilitate grave , care pun viaţa în pericol similar Medicamentel or care
determină erupţii cutanate tranzitorii cu eozinofilie şi simptome sistemice (E MESS) (vezi pct. 4.8)
Este important de semnalat că manifestări timpurii de hipersensibilitate, cum ar fi febra sau adenopati a
limfatică po t fi prezente chiar şi în cazul în care erupţiile cutanate tranzitorii nu sunt evidente. În cazul
prezenţei acestor semne sau simptome pacientul trebuie evaluat imediat. Administrarea gabapentinei
trebuie întreruptă dacă nu se poate stabili o altă etiologi e a acestor semne sau simptome.
5
Analize de laborator
În cazul determinării semi -cantitative a proteinelor totale din urină, utilizând testele dipstick, pot fi
obţinute r ezultate fals pozitive . Ca urmare, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate po zitive
ale testelor dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metod a
turbidimetrică sau metoda de dye -binding sau utilizarea acestor metode alternative încă de la început
Fiecare capsulă de Grimodin conţine lact oză .
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (N=12), administra rea unei capsule cu eliberare
controlată care conţine 60 mg morfină cu două ore înainte de administrarea unei capsule care conţine
gabapentină 600 mg, a determinat creşterea ASC medi i a gabapentinei cu 44%, comparativ cu
administrarea gabapentinei fără morfină. Ca urmare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce
priveşte apariţia semne lor de depr imare a SNC, cum este somnolenţa, iar doza de morfină sau de
gabapentină trebuie sc ăzută corespunzător.
Nu există nicio interacţiun e între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau
carbamazepină.
Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii
epileptici trataţi cu medicamente antiepileptice.
Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau
etinilestradiol, nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament .
Administrarea concomitentă de gabapentină şi antiacide care conţin aluminiu şi magneziu, determină
scăderea biodisponibilităţii gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea gabapentinei la
aproximativ 2 ore după administrarea unui astfel de antiacid.
Eliminarea renală a ga bapentinei nu este influenţată de probenecid.
S -a observat o uşoară scădere a excreţiei renale a gabapentinei în cazul administrării concomitente cu
cimetidina, dar nu se aşteaptă ca aceasta să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi ală ptarea
Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general
Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un
medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale c el mai frecvent raportate sunt cheiloschizis,
malfomaţii cardiovasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia antiepileptică asociată determină un
risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia, de aceea, este important ca
monoterapia să fie indicată ori de câ te ori este posibil . Femeilor care intenţionează să rămână gravide
sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea,
necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluat ă la femeile care doresc să răm ână gravide.
Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc , deoarece acest lucru poate determina apariţia
convulsiilor de întrerupere , care pot avea consecinţe grave, atât pentru mamă , cât şi pentru copil. Rar,
s -a observat o întârziere a dezvolt ării la copii i mamelor cu epilepsie. Este imposibil de stabilit
diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici,
sociali, epilepsie matern ă sau de tratamentul cu antiepileptice.
Riscul legat de gabapentină
Nu există date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide.
6
Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere(vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia
situaţiei în care beneficiul matern scontat depăşeşte clar riscul potenţial la făt .
N u se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale asociat cu
administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau tratamentului
concomitent cu alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate.
Gabapentina este eliminată în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra
sugarului alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă . Gabapentina se
administrează în timpul alăptării doar dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte clar riscul potenţial
pentru sugar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacitatăţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina
somnolenţă, ameţeli şi alte simptome asociate. Chia r dacă reacţiile adverse raportate au fost de
intensitate uşoară sau m edie, acestea pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc vehicule
sau folosesc utilaje. Aceste reacţii apar mai ales la începutul tratamentului şi după creşterea dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu epilepsie (terapie
asociată sau monoterapie) sau la pacienţii cu dureri neuropate sunt prezentate în lista de mai jos,
clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi<1/1000) , foarte rare
(<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Atunci când o reacţie adversă a fost semnalată cu frecvenţe diferite în cadrul studiilor clinice, ea a fost
înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată.
În plus reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt incluse la „Cu f recvenţ ă necunoscută” şi
sunt prezentate mai jos cu litere în stil italic.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate sisteme şi organe Reacţiile adverse
Infecţii şi infestări
Foa rte frecvente Infecţii virale
Frecvente Pneumonie, infecţii respiratorii, infecţii
urinare, infecţii, otită medie.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie
Tulburări ale sistemului i munitar
Mai puţin frecvente reacţii alergice (de exemplu urticarie)
Cu frecvenţă necunoscută sindrom de hipersensibilitate, reacţie
sistemică cu simptome variate
care pot include febra,erupţii cutanate
tranzitorii, hepatită, adnopatie limfatică,
eozinofilie, şi uneori alte semne şi simptom e
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, creşterea apetitului alimentar
7
Tulburări psihice
Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională,
depresie, anxietate, nervozitate, tulburări de
gândire
Cu frecvenţă necunoscută halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie
Frecvente convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie,
tremor, insomnie, cefalee, parestezie,
hipoestezie, tulburări de coordonare,
nistagmus, reflexe cre scute, scăzute sau
absen te
Mai puţin frecvente hipokinezie
Cu frecvenţă necunoscută alte tulburări de mişcare (de exemplu
coreoatetoză, diskinezie, distonie)
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere, cum sunt ambliopie,
diplopie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvenţă necunoscută tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente dispnee, bronşite, faringite, tuse, rinite
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente vărsături, greaţă, anomalii dentare, gingivită,
diaree, dureri abdominale, dispepsie,
constipaţie, uscăciune oro-faringiană,
flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpură-în cele mai multe cazuri
a fost des crisă ca echimoze determinate de
traumatisme fizice, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit, acnee
Cu frecvenţă necunoscută sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem
multiform, alopecie, erupţie cutanată
tranzitorie medicamentoasă cu simptome
sistemice (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo -scheletice și ale ţesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii
musculare
8
Cu frecvenţă necunoscută rabdomioliză, mioclonii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente impotenţă
Cu frecvenţă necunoscută hipertrofie a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente oboseală, febră
Frecvente edeme periferice, mers anormal, astenie,
dureri, stare generală de rău, sindrom cu
simptomatologie asemănătoare gripei
Mai puţin frecvente edeme generalizate
Cu frecvenţă necunoscută reacţii adverse de întrerupere (cel mai
frecvent anxietate, insomnie, greaţă, dureri,
transpiraţii), dureri toracice. Au fost
raportate cazuri de moarte subită, dar relaţia
cauzală cu tratamentul cu gabapentină nu a
fost stabilită.
Investigaţii diagnostice
Frecvente scăderea numărului leucocitelor, creştere
ponderală
Mai puţin frecvente creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice
GOT (AST), GPT (ALT) şi a bilirubinei
Cu frecvenţă necunoscută fluctuaţii ale glicemiei la pacienţii cu diabet
zaharat, valori crescute ale
creatinfosfokinazei plasm atice.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, dermabraziuni
În timpul tratamentului cu gabapentină, au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Nu este clară
relaţia de cauza litate cu gabapentina (vezi pct. 4.4).
La pacien ţii care efectuează şedinţe de hemodializă datorită insuficienţei renale în stadiu final au fost
raportate miopatie cu concentraţii ridicate ale creatinkinazei.
Copii și adolescenți
Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşitele au fost raportate numai în cadrul
studiilor clinice efectuate la copii. În plus, în cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate
frecvent comportament agresiv şi hiperkinezie.
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi -vă medicului dumneavoastră sau
farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De
asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul siste mului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro/. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui
la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.
9
4.9 Supradozaj
La supradoze cu gabapentină de până la 49 g nu a fost observat ă toxicitate acută, care poate pune viaţa
în pericol . Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, diza rtrie, somnolenţă, letargie şi diaree
uşoară. După un tratament de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii au recuperat complet .
Absorbţia scăzută a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului şi în caz de
supradozaj şi, în consec inţă, poate scădea gradul de intoxicaţie.
Supradozajul cu gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, poate
duce la comă.
Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat
faptul că, de obicei, aceasta nu este necesară. Cu toate acestea, hemodializa poate fi indicată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Doza orală letală de gabapentină nu a fost stabilită la şoarecii şi şobolanii la care s- au administrat doze
mai mari de 8000 mg/kg.
Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxie, dificultăţi la respiraţie, ptoză, hipoactivitate
sau hiperexcitabilitate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antiepile ptice, codul ATC: N03AX12
Mecanismul exact de acţiune al gabapentinei nu este cunoscut.
Gabapentina este înrudită structural cu neurotransmiţătorul GABA (acidul gamma -aminobutiric), dar
mecanismul său de acţiune este diferit de cel al altor substanţe act ive care interacţionează cu sinapsele
GABA, incluzând valproat, barbiturice, benzodiazepine, inhibitori ai transaminazelor GABA,
inhibitori ai recaptării GABA, agonişti GABA şi pro- medicamente GABA. Studiile in vitro realizate
cu gabapentină marcată radioactiv au evidenţiat în ţesutul creierului de şobolan un situs nou de legare
al peptidei, la nivelul neocortexului şi hipocampusului, cu o posibilă implicare în acţiunea
anticonvulsivantă şi analgezică a gabapentinei şi a derivaţilor săi structurali. Locul de legare al
gabapentinei a fost identificat ca fiind subunitatea alfa
2- delta a canalelor de calciu voltaj dependente.
La concentraţii relevante clinic, gabapentina nu se leagă de alţi receptori ai neurotransmiţătorilor
cerebrali sau ai altor medicamente, incluzând receptorii GABA
A,
GABAB, benzodiazepinici,
glutamatergici, glicinergici, sau N -metil- D-aspartat.
In vitro, gabapentina nu interacţionează cu canalele de sodiu, spre deosebire de fenitoină şi
carbamazepină. Anumite teste efectuate in vitro au evidenţiat faptul că gabapentina reduce parţial
răspunsul la agonistul glutamat N -metil- D-aspartat (NMDA), dar numai la concentraţii mai mari de
100 μ M, care nu sunt atinse in vivo . In vitro, g abapentina reduce într -o mică măsură eliberarea
neurotransmiţători lor monoaminici.
La şobolani, administrarea gabapentinei creşte turnover-ul GABA în mai multe zone ale creierului, în
mod similar cu valproatul de sodiu, deşi acesta acţionează în zone diferite. Relevanţa acestor acţiuni
diferite ale gabapentinei cu privi re la efectele anticonvulsivante, rămâne a fi stabilită. La animale,
gabapentina pătrunde rapid în creier şi previne convulsiile declanşate de electroşocurile maxime sau
de substanţele chimice cu efect convulsivant, incluzând inhibitori ai sintezei GABA, precum şi în
cazul modelelor de convulsii genetice.
Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, efectuat la copii cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere
s tatistic, de 50% a ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză
suplimentară retrospectivă a răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un
10
efect semnificativ statistic al vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3- 5 ani
şi 6- 12 ani).
Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspuns (Ameliorare cu ≥50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei PITM*
Grupa de vârstă Placebo Gabapentină Valoarea p
< 6 ani 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia
din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în
timpul studiului dublu- orb.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs
de 2- 3 ore . Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu
creşterea dozei . Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%.
Alimentele, incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii
gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate.
Deşi în studiile clinice, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, în general, între 2
μ g/ml şi 20 μ g/ml, astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate.
Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentaţi în Tabelul 3.
Tabelul 3
Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 or e după
administrarea gabapentinei
Parametrul
farmacocinetic
300mg
(N=7)
400mg
(N=14)
800mg
(N=14)
Medie % CV Medie % CV Medie %CV
Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmax (ore) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (ore) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
ASC (0-8 ore) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
µg •·oră/ml
Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)
C
max = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru
t
max = Timpul necesar pentru atingerea Cmax
T
1/2 = Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
ASC
0- 8 = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore
după administrarea dozei
Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după
administrarea dozei
NA= nu este disponibil
Distribuţie
Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie de 57,7 litri. La
pacienţii cu epilepsie, concentraţiile gabapentinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ
20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina
este prezentă în laptele femeilor care alăptează.
11
Metabolizare
Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra
funcţii lor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea medicamentului.
Eliminare
Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este independent de doza admi nistrată şi variază de la 5 până la 7 ore.
La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance- ul plasmatic al gabapentinei este
scăzut.
Viteza de eliminare, clearance- ul plasmatic şi clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct
proporţionale cu clearance -ul creatininei.
Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii
cu funcţie renală compromisă sau în timpul şedinţelor de hemodializă (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica gabapen tinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi sănătoşi, cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copiii > 5 ani sunt
similare celor de la adulţi, doza fiind calculată în mg/kg.
Într -un studiu de farmacocinetică, la care au participat 24 de pacienți copii și adolescenți sănătoși, cu
vârsta cuprinsă între 1 lună și 48 luni, au fost observate o scădere cu aproximativ 30% a ariei de sub
curbă (ASC), scăderea Cmax și creșterea clearance- ului pe greutate corporală, comparativ cu datele
disponibile raportate la copii cu vârsta mai mare de 5 ani.
Liniaritate/non -liniaritate
Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei,
ceea ce arată non -liniari tatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate
(F), de exemplu: Ae%, Cl, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii
farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Cl
r şi T1/2) este cel mai bine desc ris de parametrii
farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi
predictibile, pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză
Gabapentina a fo st administrată prin intermediul alimentaţiei la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000
mg/kg şi zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii
de sex masculin, la cea mai mare doză administrată, s -a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a
incidenţei tumorilor celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000
mg/kg şi zi, valorile concentraţiilor plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari
decât cele determinate la om, după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor
acinare pancreatice, observate la masculii de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au
afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au invadat ţesutul înconjură tor şi au fost similare celor
observate în cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori
ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clară.
Mutageneză
Gabapentina nu a demonstrat po tenţial genotoxic. In vitro, la testele standard utilizând culturi
bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s- a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu induce
apariţia aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus
formarea micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri.
12
Afectarea fertilităţii
Nu s -au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma
administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă
zilnică administrată la om, exprimată în mg/m
2 suprafaţă corporală).
Teratogeneză
Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau
iep urilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv
25 de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori
decât doza maximă zilnică administrată la om, expr imată în mg/m
2).
La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi
posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma
administrării orale în timpul org anogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau
3000 mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul
împerecherii şi pe toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1- 5 ori mai mari decât doza
de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m
2.
Nu s -au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s- au administrat 500 mg/kg şi zi
(aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, exprimată în mg/m
2).
S -a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s -a
administrat o doză de 2000 mg/kg şi zi -într -un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei
de reproducere, 1500 mg/kg şi zi -într -un studiu de teratogenitate şi la dozele de 500, 1000 şi 2000
mg/kg şi zi -într -un studiu privind expunerea peri -şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate
nu este cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor.
Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om,
exprimată în mg/m².
Într -un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s- a observat o creştere a pierderilor fetale post-
implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste
doze sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la
om, exprimată în mg/m
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fiecare capsulă conţine:
L actoză monohidrat
A midon de porumb
T alc
Grimodin 100 mg capsule (nr.3)
Capacul capsulei
I ndigotină (E 132)
Galben de chinolin ă (E 104)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei
O xid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
13
Grimodin 300 mg c apsule(nr. 0)
Capacul capsulei
Indigotină (E132)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Grimodin 400mg capsule (nr. 0)
Capacul capsulei
Indigotină (E132)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Corpul capsulei
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Grimodin 100 mg capsule
Cutie cu 20, 50, 60 capsule în blistere d in PVC -PVD C/Al
Grimodin 300 mg capsule
Grimodin 400 mg capsule
Cutie cu 50, 60 capsule în blistere din P VC-PVDC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglemen tările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H -1106 Kereszturi ut 30- 38, Budapesta
Ungaria
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5666/ 2013/01 -03
5667/ 2013/01 -02
5668/ 2013/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Mai 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 201 3
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
