METHOTREXAT EBEWE 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Methotrexat Ebewe 20 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg (sub formă de metotrexat disodic 21,94 mg)
Excipient cu efect cunoscut: Medicamentul conţine sodiu 4,13 mg/ml (0,18 mmol/ml sodiu)
O seringă preumplută a 0,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg.
O seringă preumplută a 0,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.
O seringă preumplută a 0,625 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 12,5 mg.
O seringă preumplută a 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg
O seringă preumplută a 0,875 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 17,5 mg.
O seringă preumplută a 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg.
O seringă preumplută a 1,125 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 22,5 mg.
O seringă preumplută a 1,25 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 25 mg.
O seringă preumplută a 1,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 27,5 mg.
O seringă preumplută a 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie injectabilă limpede, de culoare gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Poliartrită reumatoidă activă (PR) la pacienţii adulţi
- Forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice active (AJI), severe, când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.
- Forme severe de psoriazis, în special psoriazisul în plăci, care nu poate fi tratat eficient cu
terapie convenţională cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii şi artrită psoriazică severă la
pacienții adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Avertisment important cu referire la administrarea de Methotrexat Ebewe:
Methotrexat Ebewe administrat în tratamentul afecțiunilor reumatice sau afecțiuni ale pielii trebuie să
fie utilizat numai o dată pe săptămână.
Administrarea defectuoasă de metotrexat poate duce la efecte adverse grave, inclusiv efecte letale. Vă
rugăm să citiţi cu atenţie acest paragraf din Rezumatul caracteristicilor produsului
2
Methotrexat Ebewe ar trebuie prescris numai de către medici cu experienţă şi care sunt familiarizaţi
cu diferitele proprietăţi ale medicamentului şi modul acestuia de acţiune. Methotrexat Ebewe se
injectează o dată pe săptămână! Acesta informaţie trebuie să fie în mod explicit precizată pacientului,
că Methotrexat Ebewe se administrează doar o dată pe săptămână. Se recomandă precizarea unei
anumite zile a săptămânii ca „zi pentru injecţie”.
Doze la pacienţii cu poliartrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat,
intramuscular sau intravenos.
În funcţie de modul individual de manifestare a afecțiunii şi de tolerabilitatea manifestată de către
pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână.
Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu toxicitate crescută
semnificativ, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după
aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatelor terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă.
Doze la copii şi adolescenţi sub 16 ani cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică.
Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână. În cazul tratamentului
cazurilor refractare, doza săptămânală poate creşte până la 20 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână.
Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării
tratamentului.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată sau intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta 50 - 100%
20-50 - 50 %
<20 - Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat.
3
Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu afectare
hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special când cauza este datorată consumului de
alcool etilic. Methotrexat Ebewe este contraindicat dacă bilirubina are valori > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
(vezi pct. 4.3).
Pacienţii vârstnici
Reducerea dozei trebuie să fie luată în considerare la pacienţii vârstnici, odată cu înaintarea în vârstă,
datorită cantităţilor mai mici de acid folic, pot fi afectate funcţiile renale şi funcţia ficatului.
Utilizarea la pacienţii care au spațiul trei de distribuție (revărsat pleural, ascită)
Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori la pacienţii
care care au spațiul trei de distribuție, reducerea sau, în unele cazuri, întreruperea administrării de
metotrexat poate fi necesară (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare
Medicamentul este numai pentru utilizare unică.
Methotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau
subcutanată (la copii şi adolescenţi se va administra numai subcutanat sau intramuscular).
La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.
De asemenea, vă rugăm să citiţi la pct. 6.6.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Soluţia va fi analizată vizual înainte de utilizare.
Numai soluţiile limpezi, practic fără particule trebuie să fie utilizate.
Contactul direct a metotrexatului cu pielea și cu mucoasa trebuie să fie evitat! În caz de contaminare,
părţile în cauză trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă! Vezi pct. 6.6.
Tratamentul cu Methotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul
vulgar sever şi artrita psoriazică este de lungă durată.
Poliartrită reumatoidă
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după 4-8
săptămâni de tratament. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.
Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică
În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau
întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.
Notă
Dacă se face trecerea de la administrare orală la administrare parenterală poate fi necesară o reducere a
dozelor datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrare pe cale orală.
Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu
acid folic sau folinic.
4.3 Contraindicaţii
Methotrexat Ebewe este contraindicat în:
- hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1
- insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina este > 5 mg / dl (85,5 micromol / l) (de asemenea,
vezi pct. 4.2)
- abuz de alcool etilic
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min) sau valori ale
creatininei serice mai mari de 2 mg / dl (de asemenea, vezi pct 4.2 și 4.4)
- discrazie sanguină pre-existentă cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie sau anemie semnificativă
4
- imunodeficiență
- infecţii grave, acute sau cronice cum sunt tuberculoza şi HIV
- stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă diagnosticată
- sarcină, alăptare (vezi, de asemenea, pct. 4.6)
- vaccinarea concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că Methotrexat Ebewe trebuie administrat o dată pe
săptămână, nu în fiecare zi. Administrarea incorectă de metotrexat poate duce la efecte secundare
severe, inclusiv letale. Pentru sănătatea personală a pacienţilor, aceştia trebuie clar instruiţi.
În special la pacienții vârstnici au fost raportate rezultate fatale datorită administrării accidentale
zilnice a dozei săptămânale.
Datorită efectului potențial toxic la nivel hepatic, medicamentele hepatotoxice nu trebuie administrate
pe parcursul tratamentului numai dacă este neapărat necesar, prin urmare consumul de alcool trebuie
evitat sau redus semnificativ (vezi pct.4.5).
Funcția renală
În prezența factorilor de risc, cum sunt, funcția renală afectată, nu se recomandă administrarea
concomitentă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (posibilă creștere a toxicității).
In patients with impaired renal function methotrexate therapy should only be performed with increased
caution and lower doses due to delayed methotrexate elimination (see section 4.2).
Deoarece metotrexat se excretă predominant la nivel renal în cazul unei afectări renale este posibilă
creșterea concentrației acestuia, ceea ce poate determina reacții adverse severe cum sunt progresia
afectării renale până la insuficiență. În cazul administrării medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene au fost raportate reacții adverse severe inclusiv deces.
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat se poate produce exacerbarea funcției renale odată cu
creșterea anumitor valori de laborator (creatinină, uree și acid uric la nivel seric).
Toxixitate gastrointestinală
Cauzele care determină deshidratare (emeză, diaree, stomatită) pot de asemenea potența toxicitatea
metotrexatului datorită creșterii concentrațiilor. În aceste cazuri tratamentul cu metotrexat trebuie
întrerupt până la dispariția simptomelor.
Metotrexatul și efuziunea pleurală/ascite
La pacienții cu extravazare lichidiană (al treilea spațiu) cum ar fi ascita sau exsudatul pleural, timpul
de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru metotrexat este prelungit ducând la toxicitate
neașteptată.
Efuziunea pleurală și ascita trebuie drenate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat.
Se recomandă prudență la pacienții cu diabet zaharat insulinodependent precum și cu funcție
pulmonară afectată.
Infecții sau afecțiuni imunologice
Pe baza efectului asupra sistemului imun, metotrexat poate determina rezultatele vaccinurilor și ale
testelor (proceduri imunologice pentru determinare areacției imune).
Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții care utilizează tratament cu metotrexat. S-au
raportat infecții cu variolă după vaccinarea antivariolică la pacienți care utilizează metotrexat.
5
Metotrexat reactivează infecția cu hepatită B sau agravează infecția cu hepatită C, în unele cazuri cu
evoluție letală. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B pot apare după întreruperea tratamentului cu
metotrexat. Pentru a evalua afectarea hepatică preexistentă la pacienții cu hepatită B sau C
preexistentă trebuie efectuate teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate
fi neadecvat pentru anumiți pacienți.
În plus, în prezența unei infecții cronice inactive cum este herpes zoster sau tuberculoza se recomandă
prudență deoarece aceasta se poate reactiva.
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare infecții oportuniste inclusiv Pneumocistis carinii
care poate avea evoluție letală.
Toxicitate pulmonară
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare complicațiile pulmonare, exsudatul pleural,
alveolita sau pneumonita cu simptome precum stare generală de rău, tuse uscată iritativă, dispnee de
efort până la dispnee de repaus, tuse, durere toracică, febră, hipoxemie și infiltrate toracice care pot fi
semne ale unei afectări severe cu evoluție posibil letală.
Afecțiunile pulmonare determinate de metotrexat, cum este pneumonita, pot apare în orice moment al
tratamentului, nu sunt complet reversibile și au fost raportate pentru toate dozele (incluzând doze mici
de 7,5 mg/săptămână).
Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și trebuie
realizat diagnosticul diferențial al infecțiilor (incluzând pneumonia).
Toxicitate cutanată
Pot apare reacții alergice severe, ocazionale cum sunt sindromul Stevens Johnson și necroliza
epidermică toxică (sindrom Lyell).
În timpul tratamentului cu metotrexat pot reapare dermatita indusă de iradiere și de expunerea solară
(reacție de recall). Leziunile psoriazice se pot exacerba pe parcursul iradierii UV și a administrării
simultane de metotrexat.
La pacienții cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot apare ocazional limfoame maligne,
care regresează în unele cazuri după întreruperea tratamentului. Dacă limfoamele nu regersează
spontan este necesară inițierea tratamentului citotoxic. Într-un studiu recent efectuat nu s-a observat o
creștere a incidenței limfomului sub tratament cu metotrexat.
Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate determina encefalită acută (inflamație a creierului)
și encefalopatie acută (modificări anormale ale creierului) cu evoluție letală.
Utilizare la vârstnici
În special la pacienții vârstnici s-au raportat evoluții letale în cazul administrării zilnice accidentale a
unei doze săptămânale. În plus, pacienții vârstnici trebuie examinați la intervale frecvente pentru
detectarea semnelor precoce de toxicitate. Doza de metotrexat trebuie adaptată datorită vârstei
avansate și a funcției renale și hepatice reduse (Vezi pct.4.2).
Copii și adolescenți
La copii și adolescenți tratamentul cu metotrexat trebuie inițiat și monitorizat numai de către medici
specialiști cu suficientă experiență în diagnosticul și tratamentul afecțiunii.
Metotrexat și fertilitatea
S-a raportat că metotrexat afectează fertilitatea, determină oligospermie, disfuncție menstruală și
amenoree pe parcursul și la scurt timp după întreruperea tratamentului. Suplimentar metotrexat
determină embriotoxicitate, avort și defecte fetale la om. Prin urmare efectele posibile asupra
reproducerii trebuie discutate cu pacienții de sex masculin sau feminin cu potențial de reproducere
(vezi pct.4.6).
6
Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului cu metotrexat, prin urmare
simptomele de intoxicație trebuie urmărite cu atenție.
Înainte de începerea tratamentului:
hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine,
enzimele hepatice (ALAT (GPT), ASAT (GOT), bilirubina,
albumina serică,
dacă este necesar, radiografia toracică
şi testele funcţionale renale (dacă este necesar, clearance-ul la creatinină
Serologia hepatitei (A, B, C)
dacă este necesar, excluderea tuberculozei
În timpul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la două săptămâni în luna
următoare; după care, în funcţie de numărul de leucocite şi de starea de stabilitate a pacientului; după
aceea cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la 3 luni).
În cazul creşterii dozelor sau a concentrațiilor agenților (prin deshidratare, creșterea toxicității
metotrexat) trebuie luată în considerare, de asemenea, şi creşterea frecvenţei de monitorizare. În
special, pacienţii vârstnici trebuie să fie examinaţi la intervale scurte de timp pentru depistarea
semnelor precoce de toxicitate.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe
mucoase.
2.Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
3.Monitorizarea enzimelor serice
Creşterea temporară a transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară normală au fost
raportate de către pacienţi cu o frecvenţă de 13 - 20%. Anomalii persistente ale enzimelor hepatice, şi /
sau scăderea albuminei serice pot fi un indiciu pentru hepatotoxicitate severă.
Determinarea enzimelor hepatice nu permite nicio predicţie sigură de dezvoltare a unei
hepatotoxicităţi morfologice detectabile, adică chiar şi în cazul în care transaminazele sunt sub nivelul
normal; fibroză hepatică identificată histologic sau mult mai rar, şi de asemenea, hepatociroza poate fi
prezentă. Dacă creșterea enzimelor hepatice persistă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Pentru formele cele mai severe de psoriazis vezi, de asemeena, punctul 6
Biopsia hepatică.
4. Monitorizarea funcției renale/valorile serice ale creatininei
Dacă creatinina serică crește, doza trebuie redusă. Dacă valorile creatininei serice sunt peste 2 mg/dl
tratamentul cu metotrexat nu trebuie efectuat.
În cazul unei funcții renale de graniță (de exemplu la vârste înaintate) monitorizarea trebuie efectuată
mai frecvent. Acest lucru este aplicabil în cazul în care se administrează medicamente suplimentare
care pot afecta excreția metotrexat, pot determina nefrotoxicitate (medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene) sau pot determina tulburări hematopoetice.
5. Chestionarea pacientului cu privire la posibilele disfuncții pulmonare, dacă este nevoie testare
funcțională hepatică
6. Biopsie hepatică
În indicaţiile reumatologice, nu există dovezi care să susţină utilizarea de biopsii hepatice pentru
monitorizarea hepatotoxicității. La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte de şi în
timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă
seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-
un mod suficient hepatotoxicitatea. Această evaluare trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi
trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de
7
risc, cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor
hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea și antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă
mare de timp sau în doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului.
Notă
Datorită riscului de reacțiii toxice severe sau chiar letale, pacienții trebuie informați în detaliu de către
medic referitor la riscuri (inclusiv semne timpurii și simptome de toxicitate) și la măsurile de siguranță
recomandate. Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea consultării imediate a medicului dacă
apar simptomele de intoxicație precum și cu privire la necesitatea monitorizării ulterioare a
simptomelor de intoxicație (inclusiv teste de laborator regulate).
Dozele mai mari de 20 mg/săptămână pot fi asociate cu creșterea semnificativă a toxicității, în special
supresia măduvei spinării.
Notă specială
Trebuie evitat contactul metotrexatul cu pielea si mucoasele. În cazul contaminării, părțile corpului în
cauză trebuie clătite cu multă apă.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este "lipsit de sodiu".
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic au produs
scăderea secreţiei tubulare de metotrexat şi, ca o consecinţă, creşterea efectelor toxice ale acestora.
Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă concomitent cu medicaţia, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul
poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu metotrexat,
dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Administrarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)
pot determina încetinirea sau inhibarea eliminării renale de mettotrexat și pot determina creșterea
concentrațiilor plasmatice de metotrexat cu semne și simptome ale toxicității de metotrexat. În cazul
pacienților cu afectarea funcției renale se recomandă prudență.
Consumul periodic de alcool şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor hepatotoxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează în timpul terapiei cu metotrexat medicamente potenţial (de exemplu
leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină şi retinoizi) trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibila
creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu Methotrexat
Ebewe.
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi
astfel să determine o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, şi cefalotina pot
în cazuri izolate, să scadă clearance-ul renal al metotrexatului şi astfel pot produce creşterea
concentraţiei serice de metotrexat cu toxicitate simultană hema
tologică şi gastro-intestinală.
8
Ciprofloxacin reduce secreția tubulară renală. Utilizarea metotrexat împreună cu acest produs trebuie
realizată cu atenție.
Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacteriilor.
Sub (pre-) tratament cu substanţe care pot avea reacţii adverse care afectează măduva osoasă (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie luat în
considerare riscul major de tulburări hematopoietice.
Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea,
trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu
vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, pot afecta eficacitatea metotrexatului.
În cazul administrării concomitente de Methotrexat Ebewe şi tratament de bază (de exemplu compuşi
cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în general nu este de
aşteptat creşterea efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate să crească eficacitatea metotrexatului prin
inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină şi astfel se poate ajunge la creşterea riscului de
reacţii adverse; această situaţie a fost observată în cazuri izolate în cursul câtorva studii clinice.
Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentraţia sanguină de teofilină trebuie
monitorizată în cursul administrării concomitente cu metotrexat.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul
determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. Ca urmare, asocierea acestora poate
necesita ajustarea dozelor.
În cursul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Este contraindicată administrarea de metotrexat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3). În studiile la animale,
s-a evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în special în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen la om; s-au
raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui număr limitat de femei
gravide (42) a dus la o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor congenitale (craniene,
cardiovasculare şi a extremităţilor). Când metotrexatul a fost întrerupt înainte de momentul concepţiei,
s-au raportat sarcini normale. Femeile de vârsta fertilă trebuie să excludă orice posibilitate de a rămâne
gravide folosind măsuri corespunzătoare, de exemplu test de sarcină înainte de începerea
tratamentului.
Contracepția la femei și bărbați
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat şi pacienţii (bărbaţi şi
femei) maturi sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului cu
Methotrexate Ebewe şi încă 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Dacă totuşi apare o sarcină în timpul tratamentului, trebuie să se ofere informaţii privind riscul
efectelor dăunătoare ale tratamentului asupra copilului.
9
Trebuie luat in considerare ca nu se cunoaște intervalul optim între încheierea tratamentului cu
metotrexat al unui partener și o sarcină. Recomandările din literatura de specialitate variază între 3 luni
și 1 an.
Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul
este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este
absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea.
Fertilitatea
Având în vedere faptul că metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide
sunt sfătuite să solicite consult la un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de terapie,
iar bărbaţii trebuie să fie informaţi cu privire la posibilitatea conservării de spermă înainte de
începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece pe parcursul utilizării de metotrexat pot apare reacții adverse la nivelul sistemului nervos
central cum sunt fatigabilitate și vertij acestea pot afecta în cazuri izolate capacitatea de a conduce
și/sau manevra utilaje (vezi pct.4.8). Acest lucru este accentuat de asocierea cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de mărimea dozelor şi frecvenţa administrării de
Methotrexat Ebewe. Totuşi, având în vedere că apar reacţii adverse severe chiar şi la doze mai mici,
este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie făcută cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa manifestărilor utilizându-se următoarea
convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Detalii suplimentare sunt prezentate în tabel.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Pot să apară următoarele reacţii adverse:
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări Herpes
Zoster Sepsis Herpes
simplex,
hepatită Infecții
oportuniste (pot
fi letale în unele
cazuri), sepsis
letal, micoză cu
histoplasma și
cryptoccoc,
nocardioză,
herpes simplex
10diseminat,
infecții
determinate de
citomegalovirus,
incluzând
pneumonie,
reactivarea unei
hepatite B și
agravarea unei
hepatite C
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Cazuri
individuale de
limfoame
1
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie,
trombocito
penie, anemie Pancitopenie,
agranulocitoză
, tulburări
hematopoietic
e. Anemie
megaloblasti
că Cicluri de
supresie
medulară
severă,
anemie
aplastică Limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferative
(parţial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie
2.
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
alergice,
şoc anafilactic Hipogamagl
obulinemie
Imunosupresie,
febră3, vasculită
alergică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Diabet zaharat
Tulburări
psihice Depresie Stare de
instabilitate,
tulburări
tranzitorii ale
percepției
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
fatigabilita
te, somnolenţă,
parestezii Hemipareză,
vertij, stare de
confuzie,
convulsii,
leukoencefalo
patie/encefalo
patie (în
administrarea
parenterală) Pareză,
tulburări de
vorbire
incluzând
disartrie și
afazie Dureri,
astenie
musculară a
extremităţilo
r, modificări
ale simţului
gustativ
(gust
metalic),
meningită
aseptică
acută cu
meningism
(paralizii,
vărsături),
Tulburări
oculare Tulburări
severe de
vedere
(vedere
încețoșată),
disopie de
etiologie
necunoscută)Conjunctivit
ă, retinopatie
Tulburări
cardiace Hipotensiune
arterială Pericardită,
exsudat
pericardic,
tamponadă
11pericardică
Tulburări
vasculare Vasculită (ca
simptom toxic
sever) Evenimente
tromboembo
Lice
4
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Complicaţii
pulmonare
datorate alveolitei
interstiţiale/pneu
monită şi decese
în relaţie cu
acestea
5 Fibroză
pulmonară,
exsudat
pleural Faringită,
stop respirator Pneumonie
cu
Pneumocysti
s carinii ,
afecțiuni
pulmonare
obstructive
cronice,
Astm
bronșic
Tulburări
gastro-
intestinale
6
Pierderea
apetitu
lui
alimentar,
greaţă,
vărsături,
dureri
abdominale,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene Diaree7 Ulceraţii şi
hemoragii la
nivelul
tractului
gastro-
intestinal,
pancreatită Enterită,
melenă,
gingivită Hematemeză Peritonită
neinfecțioasă
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT,
[GPT],
ASAT,
[GOT],
fosfataza
alcalină şi
bilirubină) Apariţia
steatozei,
fibrozei şi
cirozei
hepatice
8
scăderea
albuminelor
serice. Hepatită acută
şi
hepatotoxicitat
e Necroză
hepatică
acută Insuficiență
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Exantem, eritem,
prurit. Urticarie,
fotosensibiliza
re,
accentuarea
pigmentării
tegumentelor,
căderea părului,
noduloză, herpes
zoster, leziuni
dureroase la
nivelul
placardului
psoriazic, reacţii
toxice severe,
erupţii
herpetiforme pe
tegumente,
sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell) Accentuarea
pigmentării
unghiilor,
onicoliză,
ac nee,
peteşii,
echimoze,
eritem po
limorf,
erupţii
eritematoas
e cutanate Paronichie
acută,
furunculoză,
telangiectazi
i, Vindecare
deficitară
Tulburări
musculo- Artralgii,
mialgii, Fracturi de
stres
12
1 redus într-un număr de cazuri când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt. 2 Primele semen ale acestor complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, dureri în gât, ulcerații la
nivelul mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare puternică, epistaxis și dermatoragie.
Utilizarea metotrexat trebuie întreruptă imediat dacă numărul de celule sanguine scade semnificativ.
3 necesită clarificarea septicemiei bacteriene și micotice! 4 inclusiv tromboză srterială și cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză
venoasă retiniană, embolie pulmonară).
5 independent de doză și durata tratamentului cu metotrexat. 6 Dacă diareea sau ulcerațiile apar în zona orală și faringiană, poate fi necesară întreruperea
tratamentului datorită riscului de perforație gastrointestinală sau enterită hemoragică.
7 în special în timpul primelor 24-48 ore după administrarea Metotrexat Ebewe 8 apare frecvent în ciuda monitorizării periodice, valori normale ale enzimelor hepatice 9 administrarea subcutanată a metotrexatului prezintă o bună toleranță locală. Până în prezent au fost
observate numai reacții locale moderate, iar numărul acestora a scăzut pe parcursul tratamentului.
Reacțiile adverse observate în cazul utilizării dozelor crescute de metotrexat în oncologie includ:
Mai puțin frecvente: Nefropatie severă, insuficiență renală
Foarte rare: Senzație craciană neobișnuită, orbire temporară/cecitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv osteoporoză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Inflamaţii şi
ulceraţii la
nivelul vezicii
urinare (posibil
cu hematurie),
disurie. azotemie Proteinurie
Sarcina,
starea
puerperală și
condițiile
perinatale Malformații
fetale avort Deces fetal
Sistem de
reproducere
și afecțiuni ale
sânului Inflamație și
ulcerații ale
vaginului Oligospermi
e, tulburări
menstruale,
care se
ameliorează
la finalul
tratamentul
ui Tulburări ale
ovogenezei,
spermatogen
ezei,
pierdere a
libidoului,
impotență,
scurgere
vaginală,
infertilitate
Tulburări
generale și la
nivelul locului
de
administrare După utilizarea
intramusculară a
metotrexat,
reacțiile adverse
locale (senzație
de arsură) sau
afectare
(formarea de
abcese sterile,
distrucția
țesutului adipos)
pot apare la
nivelul locului de
injectare Febră9
.
13
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome ale supradozajului
Experiența post-marketing a evidențiat că, în general, supradozajul cu metotrexat apare după
administrarea orală, dar se poate produce și în cazul administrării intravenoase sau intramusculare. În
rapoartele cu privire la supradozarea pe cale orală, doza săptămânală a fost administrată zilnic (ca doză
totală sau divizată în mai multe doze unice).
Simptomele supradozajului pe cale orală afectează în principal sistemul hematopoietic şi tractul
gastrointestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie,
supresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi hemoragii gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.
Există raportări privind decese ca urmare a supradozajului. În aceste cazuri au fost raportate sepsisu,
şoc septic, insuficienţă renală şi anemie aplastică.
b) Măsuri terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
Dacă leucocitele se reduc în cazul dozelor mici de metotrexat, se administrează cât de curând posibil
6-12 g de folinat de claciu intravenos sau intramuscular, urmat de aceeași doză la interval de 3-6 ore
repetat de mai multe ori.
În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratarea şi alcalinizarea urinei pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a observat că nici hemodializa,
nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se poate face
eliminare eficace a metotrexatului prin hemodializă intermitentă acută, utilizându-se dializorul cu flux
înalt.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică poliarticulară, artrită psoriazică sau
psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului
(simptomele gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor
enzimelor hepatice), vezi pct. 4.5. Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată
monitorizarea concentraţiei vitaminei B
12, deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe
de vitamină B
12, în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent Antineoplazic, Antimetaboliţi, Antagonist al acidului folic, codul
ATC: L01BA01
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductaza şi, astfel, inhibă sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice, se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se
administrează doze mici (7,5 mg/m
2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze
mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7 μg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 –
7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 – 17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică
poate fi prelungit de până la 4 ori faţă de valoarea normală la pacienţii care prezintă un “al treilea
spaţiu” de distribuţie (revărsat pleural, ascită). Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este
metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat.
Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-
hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.
Potenţial mutagen şi carcinogen
În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat un potenţial
tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vivo cât şi
in vitro. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
15
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 25
0 C.
Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a recipientului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Methotrexat Ebewe este disponibil în seringi preumplute cu capacitate de 1,25 ml (cu volum de 0,375
ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml şi 0,875 ml), 2,25 ml (cu volum de 1,125 ml, 1,25 ml şi 1,375 ml) şi 3,0
ml (cu volum de 1,5 ml) din sticlă incoloră (tip I în conformitate cu Farmacopeea Europeană), cu un
capac tip elastomer şi un piston din elastomer.
Fiecare cutie conţine 1, 4, 5, 6, 12 sau 30 seringi preumplute cu 0,375ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml,
0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml şi 1,5 ml soluţie injectabilă,ace de unică folosinţă pentru
injectare cu sau fără canulă de siguranță şi tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte citostatice, în
conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Methotrexat Ebewe.
Numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7328/2015/01-120
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire autorizație Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Methotrexat Ebewe 20 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg (sub formă de metotrexat disodic 21,94 mg)
Excipient cu efect cunoscut: Medicamentul conţine sodiu 4,13 mg/ml (0,18 mmol/ml sodiu)
O seringă preumplută a 0,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg.
O seringă preumplută a 0,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.
O seringă preumplută a 0,625 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 12,5 mg.
O seringă preumplută a 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg
O seringă preumplută a 0,875 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 17,5 mg.
O seringă preumplută a 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg.
O seringă preumplută a 1,125 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 22,5 mg.
O seringă preumplută a 1,25 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 25 mg.
O seringă preumplută a 1,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 27,5 mg.
O seringă preumplută a 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie injectabilă limpede, de culoare gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Poliartrită reumatoidă activă (PR) la pacienţii adulţi
- Forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice active (AJI), severe, când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.
- Forme severe de psoriazis, în special psoriazisul în plăci, care nu poate fi tratat eficient cu
terapie convenţională cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii şi artrită psoriazică severă la
pacienții adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Avertisment important cu referire la administrarea de Methotrexat Ebewe:
Methotrexat Ebewe administrat în tratamentul afecțiunilor reumatice sau afecțiuni ale pielii trebuie să
fie utilizat numai o dată pe săptămână.
Administrarea defectuoasă de metotrexat poate duce la efecte adverse grave, inclusiv efecte letale. Vă
rugăm să citiţi cu atenţie acest paragraf din Rezumatul caracteristicilor produsului
2
Methotrexat Ebewe ar trebuie prescris numai de către medici cu experienţă şi care sunt familiarizaţi
cu diferitele proprietăţi ale medicamentului şi modul acestuia de acţiune. Methotrexat Ebewe se
injectează o dată pe săptămână! Acesta informaţie trebuie să fie în mod explicit precizată pacientului,
că Methotrexat Ebewe se administrează doar o dată pe săptămână. Se recomandă precizarea unei
anumite zile a săptămânii ca „zi pentru injecţie”.
Doze la pacienţii cu poliartrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat,
intramuscular sau intravenos.
În funcţie de modul individual de manifestare a afecțiunii şi de tolerabilitatea manifestată de către
pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână.
Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu toxicitate crescută
semnificativ, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după
aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatelor terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă.
Doze la copii şi adolescenţi sub 16 ani cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică.
Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână. În cazul tratamentului
cazurilor refractare, doza săptămânală poate creşte până la 20 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână.
Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării
tratamentului.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată sau intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta 50 - 100%
20-50 - 50 %
<20 - Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat.
3
Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu afectare
hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special când cauza este datorată consumului de
alcool etilic. Methotrexat Ebewe este contraindicat dacă bilirubina are valori > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
(vezi pct. 4.3).
Pacienţii vârstnici
Reducerea dozei trebuie să fie luată în considerare la pacienţii vârstnici, odată cu înaintarea în vârstă,
datorită cantităţilor mai mici de acid folic, pot fi afectate funcţiile renale şi funcţia ficatului.
Utilizarea la pacienţii care au spațiul trei de distribuție (revărsat pleural, ascită)
Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori la pacienţii
care care au spațiul trei de distribuție, reducerea sau, în unele cazuri, întreruperea administrării de
metotrexat poate fi necesară (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare
Medicamentul este numai pentru utilizare unică.
Methotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau
subcutanată (la copii şi adolescenţi se va administra numai subcutanat sau intramuscular).
La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.
De asemenea, vă rugăm să citiţi la pct. 6.6.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Soluţia va fi analizată vizual înainte de utilizare.
Numai soluţiile limpezi, practic fără particule trebuie să fie utilizate.
Contactul direct a metotrexatului cu pielea și cu mucoasa trebuie să fie evitat! În caz de contaminare,
părţile în cauză trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă! Vezi pct. 6.6.
Tratamentul cu Methotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul
vulgar sever şi artrita psoriazică este de lungă durată.
Poliartrită reumatoidă
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după 4-8
săptămâni de tratament. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.
Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică
În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau
întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.
Notă
Dacă se face trecerea de la administrare orală la administrare parenterală poate fi necesară o reducere a
dozelor datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrare pe cale orală.
Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu
acid folic sau folinic.
4.3 Contraindicaţii
Methotrexat Ebewe este contraindicat în:
- hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1
- insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina este > 5 mg / dl (85,5 micromol / l) (de asemenea,
vezi pct. 4.2)
- abuz de alcool etilic
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min) sau valori ale
creatininei serice mai mari de 2 mg / dl (de asemenea, vezi pct 4.2 și 4.4)
- discrazie sanguină pre-existentă cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie sau anemie semnificativă
4
- imunodeficiență
- infecţii grave, acute sau cronice cum sunt tuberculoza şi HIV
- stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă diagnosticată
- sarcină, alăptare (vezi, de asemenea, pct. 4.6)
- vaccinarea concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că Methotrexat Ebewe trebuie administrat o dată pe
săptămână, nu în fiecare zi. Administrarea incorectă de metotrexat poate duce la efecte secundare
severe, inclusiv letale. Pentru sănătatea personală a pacienţilor, aceştia trebuie clar instruiţi.
În special la pacienții vârstnici au fost raportate rezultate fatale datorită administrării accidentale
zilnice a dozei săptămânale.
Datorită efectului potențial toxic la nivel hepatic, medicamentele hepatotoxice nu trebuie administrate
pe parcursul tratamentului numai dacă este neapărat necesar, prin urmare consumul de alcool trebuie
evitat sau redus semnificativ (vezi pct.4.5).
Funcția renală
În prezența factorilor de risc, cum sunt, funcția renală afectată, nu se recomandă administrarea
concomitentă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (posibilă creștere a toxicității).
In patients with impaired renal function methotrexate therapy should only be performed with increased
caution and lower doses due to delayed methotrexate elimination (see section 4.2).
Deoarece metotrexat se excretă predominant la nivel renal în cazul unei afectări renale este posibilă
creșterea concentrației acestuia, ceea ce poate determina reacții adverse severe cum sunt progresia
afectării renale până la insuficiență. În cazul administrării medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene au fost raportate reacții adverse severe inclusiv deces.
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat se poate produce exacerbarea funcției renale odată cu
creșterea anumitor valori de laborator (creatinină, uree și acid uric la nivel seric).
Toxixitate gastrointestinală
Cauzele care determină deshidratare (emeză, diaree, stomatită) pot de asemenea potența toxicitatea
metotrexatului datorită creșterii concentrațiilor. În aceste cazuri tratamentul cu metotrexat trebuie
întrerupt până la dispariția simptomelor.
Metotrexatul și efuziunea pleurală/ascite
La pacienții cu extravazare lichidiană (al treilea spațiu) cum ar fi ascita sau exsudatul pleural, timpul
de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru metotrexat este prelungit ducând la toxicitate
neașteptată.
Efuziunea pleurală și ascita trebuie drenate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat.
Se recomandă prudență la pacienții cu diabet zaharat insulinodependent precum și cu funcție
pulmonară afectată.
Infecții sau afecțiuni imunologice
Pe baza efectului asupra sistemului imun, metotrexat poate determina rezultatele vaccinurilor și ale
testelor (proceduri imunologice pentru determinare areacției imune).
Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții care utilizează tratament cu metotrexat. S-au
raportat infecții cu variolă după vaccinarea antivariolică la pacienți care utilizează metotrexat.
5
Metotrexat reactivează infecția cu hepatită B sau agravează infecția cu hepatită C, în unele cazuri cu
evoluție letală. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B pot apare după întreruperea tratamentului cu
metotrexat. Pentru a evalua afectarea hepatică preexistentă la pacienții cu hepatită B sau C
preexistentă trebuie efectuate teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate
fi neadecvat pentru anumiți pacienți.
În plus, în prezența unei infecții cronice inactive cum este herpes zoster sau tuberculoza se recomandă
prudență deoarece aceasta se poate reactiva.
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare infecții oportuniste inclusiv Pneumocistis carinii
care poate avea evoluție letală.
Toxicitate pulmonară
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare complicațiile pulmonare, exsudatul pleural,
alveolita sau pneumonita cu simptome precum stare generală de rău, tuse uscată iritativă, dispnee de
efort până la dispnee de repaus, tuse, durere toracică, febră, hipoxemie și infiltrate toracice care pot fi
semne ale unei afectări severe cu evoluție posibil letală.
Afecțiunile pulmonare determinate de metotrexat, cum este pneumonita, pot apare în orice moment al
tratamentului, nu sunt complet reversibile și au fost raportate pentru toate dozele (incluzând doze mici
de 7,5 mg/săptămână).
Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și trebuie
realizat diagnosticul diferențial al infecțiilor (incluzând pneumonia).
Toxicitate cutanată
Pot apare reacții alergice severe, ocazionale cum sunt sindromul Stevens Johnson și necroliza
epidermică toxică (sindrom Lyell).
În timpul tratamentului cu metotrexat pot reapare dermatita indusă de iradiere și de expunerea solară
(reacție de recall). Leziunile psoriazice se pot exacerba pe parcursul iradierii UV și a administrării
simultane de metotrexat.
La pacienții cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot apare ocazional limfoame maligne,
care regresează în unele cazuri după întreruperea tratamentului. Dacă limfoamele nu regersează
spontan este necesară inițierea tratamentului citotoxic. Într-un studiu recent efectuat nu s-a observat o
creștere a incidenței limfomului sub tratament cu metotrexat.
Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate determina encefalită acută (inflamație a creierului)
și encefalopatie acută (modificări anormale ale creierului) cu evoluție letală.
Utilizare la vârstnici
În special la pacienții vârstnici s-au raportat evoluții letale în cazul administrării zilnice accidentale a
unei doze săptămânale. În plus, pacienții vârstnici trebuie examinați la intervale frecvente pentru
detectarea semnelor precoce de toxicitate. Doza de metotrexat trebuie adaptată datorită vârstei
avansate și a funcției renale și hepatice reduse (Vezi pct.4.2).
Copii și adolescenți
La copii și adolescenți tratamentul cu metotrexat trebuie inițiat și monitorizat numai de către medici
specialiști cu suficientă experiență în diagnosticul și tratamentul afecțiunii.
Metotrexat și fertilitatea
S-a raportat că metotrexat afectează fertilitatea, determină oligospermie, disfuncție menstruală și
amenoree pe parcursul și la scurt timp după întreruperea tratamentului. Suplimentar metotrexat
determină embriotoxicitate, avort și defecte fetale la om. Prin urmare efectele posibile asupra
reproducerii trebuie discutate cu pacienții de sex masculin sau feminin cu potențial de reproducere
(vezi pct.4.6).
6
Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului cu metotrexat, prin urmare
simptomele de intoxicație trebuie urmărite cu atenție.
Înainte de începerea tratamentului:
hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine,
enzimele hepatice (ALAT (GPT), ASAT (GOT), bilirubina,
albumina serică,
dacă este necesar, radiografia toracică
şi testele funcţionale renale (dacă este necesar, clearance-ul la creatinină
Serologia hepatitei (A, B, C)
dacă este necesar, excluderea tuberculozei
În timpul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la două săptămâni în luna
următoare; după care, în funcţie de numărul de leucocite şi de starea de stabilitate a pacientului; după
aceea cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la 3 luni).
În cazul creşterii dozelor sau a concentrațiilor agenților (prin deshidratare, creșterea toxicității
metotrexat) trebuie luată în considerare, de asemenea, şi creşterea frecvenţei de monitorizare. În
special, pacienţii vârstnici trebuie să fie examinaţi la intervale scurte de timp pentru depistarea
semnelor precoce de toxicitate.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe
mucoase.
2.Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
3.Monitorizarea enzimelor serice
Creşterea temporară a transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară normală au fost
raportate de către pacienţi cu o frecvenţă de 13 - 20%. Anomalii persistente ale enzimelor hepatice, şi /
sau scăderea albuminei serice pot fi un indiciu pentru hepatotoxicitate severă.
Determinarea enzimelor hepatice nu permite nicio predicţie sigură de dezvoltare a unei
hepatotoxicităţi morfologice detectabile, adică chiar şi în cazul în care transaminazele sunt sub nivelul
normal; fibroză hepatică identificată histologic sau mult mai rar, şi de asemenea, hepatociroza poate fi
prezentă. Dacă creșterea enzimelor hepatice persistă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Pentru formele cele mai severe de psoriazis vezi, de asemeena, punctul 6
Biopsia hepatică.
4. Monitorizarea funcției renale/valorile serice ale creatininei
Dacă creatinina serică crește, doza trebuie redusă. Dacă valorile creatininei serice sunt peste 2 mg/dl
tratamentul cu metotrexat nu trebuie efectuat.
În cazul unei funcții renale de graniță (de exemplu la vârste înaintate) monitorizarea trebuie efectuată
mai frecvent. Acest lucru este aplicabil în cazul în care se administrează medicamente suplimentare
care pot afecta excreția metotrexat, pot determina nefrotoxicitate (medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene) sau pot determina tulburări hematopoetice.
5. Chestionarea pacientului cu privire la posibilele disfuncții pulmonare, dacă este nevoie testare
funcțională hepatică
6. Biopsie hepatică
În indicaţiile reumatologice, nu există dovezi care să susţină utilizarea de biopsii hepatice pentru
monitorizarea hepatotoxicității. La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte de şi în
timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă
seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-
un mod suficient hepatotoxicitatea. Această evaluare trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi
trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de
7
risc, cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor
hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice
transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea și antecedentele de expunere semnificativă la
medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă
mare de timp sau în doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului.
Notă
Datorită riscului de reacțiii toxice severe sau chiar letale, pacienții trebuie informați în detaliu de către
medic referitor la riscuri (inclusiv semne timpurii și simptome de toxicitate) și la măsurile de siguranță
recomandate. Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea consultării imediate a medicului dacă
apar simptomele de intoxicație precum și cu privire la necesitatea monitorizării ulterioare a
simptomelor de intoxicație (inclusiv teste de laborator regulate).
Dozele mai mari de 20 mg/săptămână pot fi asociate cu creșterea semnificativă a toxicității, în special
supresia măduvei spinării.
Notă specială
Trebuie evitat contactul metotrexatul cu pielea si mucoasele. În cazul contaminării, părțile corpului în
cauză trebuie clătite cu multă apă.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este "lipsit de sodiu".
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic au produs
scăderea secreţiei tubulare de metotrexat şi, ca o consecinţă, creşterea efectelor toxice ale acestora.
Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă concomitent cu medicaţia, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul
poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu metotrexat,
dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Administrarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)
pot determina încetinirea sau inhibarea eliminării renale de mettotrexat și pot determina creșterea
concentrațiilor plasmatice de metotrexat cu semne și simptome ale toxicității de metotrexat. În cazul
pacienților cu afectarea funcției renale se recomandă prudență.
Consumul periodic de alcool şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor hepatotoxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează în timpul terapiei cu metotrexat medicamente potenţial (de exemplu
leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină şi retinoizi) trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibila
creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu Methotrexat
Ebewe.
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi
astfel să determine o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, şi cefalotina pot
în cazuri izolate, să scadă clearance-ul renal al metotrexatului şi astfel pot produce creşterea
concentraţiei serice de metotrexat cu toxicitate simultană hema
tologică şi gastro-intestinală.
8
Ciprofloxacin reduce secreția tubulară renală. Utilizarea metotrexat împreună cu acest produs trebuie
realizată cu atenție.
Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacteriilor.
Sub (pre-) tratament cu substanţe care pot avea reacţii adverse care afectează măduva osoasă (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie luat în
considerare riscul major de tulburări hematopoietice.
Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea,
trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu
vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, pot afecta eficacitatea metotrexatului.
În cazul administrării concomitente de Methotrexat Ebewe şi tratament de bază (de exemplu compuşi
cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în general nu este de
aşteptat creşterea efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate să crească eficacitatea metotrexatului prin
inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină şi astfel se poate ajunge la creşterea riscului de
reacţii adverse; această situaţie a fost observată în cazuri izolate în cursul câtorva studii clinice.
Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentraţia sanguină de teofilină trebuie
monitorizată în cursul administrării concomitente cu metotrexat.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul
determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. Ca urmare, asocierea acestora poate
necesita ajustarea dozelor.
În cursul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și
4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Este contraindicată administrarea de metotrexat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3). În studiile la animale,
s-a evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în special în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen la om; s-au
raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui număr limitat de femei
gravide (42) a dus la o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor congenitale (craniene,
cardiovasculare şi a extremităţilor). Când metotrexatul a fost întrerupt înainte de momentul concepţiei,
s-au raportat sarcini normale. Femeile de vârsta fertilă trebuie să excludă orice posibilitate de a rămâne
gravide folosind măsuri corespunzătoare, de exemplu test de sarcină înainte de începerea
tratamentului.
Contracepția la femei și bărbați
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat şi pacienţii (bărbaţi şi
femei) maturi sexual trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului cu
Methotrexate Ebewe şi încă 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
Dacă totuşi apare o sarcină în timpul tratamentului, trebuie să se ofere informaţii privind riscul
efectelor dăunătoare ale tratamentului asupra copilului.
9
Trebuie luat in considerare ca nu se cunoaște intervalul optim între încheierea tratamentului cu
metotrexat al unui partener și o sarcină. Recomandările din literatura de specialitate variază între 3 luni
și 1 an.
Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul
este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este
absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea.
Fertilitatea
Având în vedere faptul că metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide
sunt sfătuite să solicite consult la un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de terapie,
iar bărbaţii trebuie să fie informaţi cu privire la posibilitatea conservării de spermă înainte de
începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece pe parcursul utilizării de metotrexat pot apare reacții adverse la nivelul sistemului nervos
central cum sunt fatigabilitate și vertij acestea pot afecta în cazuri izolate capacitatea de a conduce
și/sau manevra utilaje (vezi pct.4.8). Acest lucru este accentuat de asocierea cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de mărimea dozelor şi frecvenţa administrării de
Methotrexat Ebewe. Totuşi, având în vedere că apar reacţii adverse severe chiar şi la doze mai mici,
este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie făcută cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa manifestărilor utilizându-se următoarea
convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Detalii suplimentare sunt prezentate în tabel.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Pot să apară următoarele reacţii adverse:
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Infecţii şi
infestări Herpes
Zoster Sepsis Herpes
simplex,
hepatită Infecții
oportuniste (pot
fi letale în unele
cazuri), sepsis
letal, micoză cu
histoplasma și
cryptoccoc,
nocardioză,
herpes simplex
10diseminat,
infecții
determinate de
citomegalovirus,
incluzând
pneumonie,
reactivarea unei
hepatite B și
agravarea unei
hepatite C
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Cazuri
individuale de
limfoame
1
Tulburări
hematologice
şi limfatice Leucopenie,
trombocito
penie, anemie Pancitopenie,
agranulocitoză
, tulburări
hematopoietic
e. Anemie
megaloblasti
că Cicluri de
supresie
medulară
severă,
anemie
aplastică Limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferative
(parţial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie
2.
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
alergice,
şoc anafilactic Hipogamagl
obulinemie
Imunosupresie,
febră3, vasculită
alergică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Diabet zaharat
Tulburări
psihice Depresie Stare de
instabilitate,
tulburări
tranzitorii ale
percepției
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
fatigabilita
te, somnolenţă,
parestezii Hemipareză,
vertij, stare de
confuzie,
convulsii,
leukoencefalo
patie/encefalo
patie (în
administrarea
parenterală) Pareză,
tulburări de
vorbire
incluzând
disartrie și
afazie Dureri,
astenie
musculară a
extremităţilo
r, modificări
ale simţului
gustativ
(gust
metalic),
meningită
aseptică
acută cu
meningism
(paralizii,
vărsături),
Tulburări
oculare Tulburări
severe de
vedere
(vedere
încețoșată),
disopie de
etiologie
necunoscută)Conjunctivit
ă, retinopatie
Tulburări
cardiace Hipotensiune
arterială Pericardită,
exsudat
pericardic,
tamponadă
11pericardică
Tulburări
vasculare Vasculită (ca
simptom toxic
sever) Evenimente
tromboembo
Lice
4
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Complicaţii
pulmonare
datorate alveolitei
interstiţiale/pneu
monită şi decese
în relaţie cu
acestea
5 Fibroză
pulmonară,
exsudat
pleural Faringită,
stop respirator Pneumonie
cu
Pneumocysti
s carinii ,
afecțiuni
pulmonare
obstructive
cronice,
Astm
bronșic
Tulburări
gastro-
intestinale
6
Pierderea
apetitu
lui
alimentar,
greaţă,
vărsături,
dureri
abdominale,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene Diaree7 Ulceraţii şi
hemoragii la
nivelul
tractului
gastro-
intestinal,
pancreatită Enterită,
melenă,
gingivită Hematemeză Peritonită
neinfecțioasă
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT,
[GPT],
ASAT,
[GOT],
fosfataza
alcalină şi
bilirubină) Apariţia
steatozei,
fibrozei şi
cirozei
hepatice
8
scăderea
albuminelor
serice. Hepatită acută
şi
hepatotoxicitat
e Necroză
hepatică
acută Insuficiență
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Exantem, eritem,
prurit. Urticarie,
fotosensibiliza
re,
accentuarea
pigmentării
tegumentelor,
căderea părului,
noduloză, herpes
zoster, leziuni
dureroase la
nivelul
placardului
psoriazic, reacţii
toxice severe,
erupţii
herpetiforme pe
tegumente,
sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell) Accentuarea
pigmentării
unghiilor,
onicoliză,
ac nee,
peteşii,
echimoze,
eritem po
limorf,
erupţii
eritematoas
e cutanate Paronichie
acută,
furunculoză,
telangiectazi
i, Vindecare
deficitară
Tulburări
musculo- Artralgii,
mialgii, Fracturi de
stres
12
1 redus într-un număr de cazuri când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt. 2 Primele semen ale acestor complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, dureri în gât, ulcerații la
nivelul mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare puternică, epistaxis și dermatoragie.
Utilizarea metotrexat trebuie întreruptă imediat dacă numărul de celule sanguine scade semnificativ.
3 necesită clarificarea septicemiei bacteriene și micotice! 4 inclusiv tromboză srterială și cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză
venoasă retiniană, embolie pulmonară).
5 independent de doză și durata tratamentului cu metotrexat. 6 Dacă diareea sau ulcerațiile apar în zona orală și faringiană, poate fi necesară întreruperea
tratamentului datorită riscului de perforație gastrointestinală sau enterită hemoragică.
7 în special în timpul primelor 24-48 ore după administrarea Metotrexat Ebewe 8 apare frecvent în ciuda monitorizării periodice, valori normale ale enzimelor hepatice 9 administrarea subcutanată a metotrexatului prezintă o bună toleranță locală. Până în prezent au fost
observate numai reacții locale moderate, iar numărul acestora a scăzut pe parcursul tratamentului.
Reacțiile adverse observate în cazul utilizării dozelor crescute de metotrexat în oncologie includ:
Mai puțin frecvente: Nefropatie severă, insuficiență renală
Foarte rare: Senzație craciană neobișnuită, orbire temporară/cecitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv osteoporoză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Inflamaţii şi
ulceraţii la
nivelul vezicii
urinare (posibil
cu hematurie),
disurie. azotemie Proteinurie
Sarcina,
starea
puerperală și
condițiile
perinatale Malformații
fetale avort Deces fetal
Sistem de
reproducere
și afecțiuni ale
sânului Inflamație și
ulcerații ale
vaginului Oligospermi
e, tulburări
menstruale,
care se
ameliorează
la finalul
tratamentul
ui Tulburări ale
ovogenezei,
spermatogen
ezei,
pierdere a
libidoului,
impotență,
scurgere
vaginală,
infertilitate
Tulburări
generale și la
nivelul locului
de
administrare După utilizarea
intramusculară a
metotrexat,
reacțiile adverse
locale (senzație
de arsură) sau
afectare
(formarea de
abcese sterile,
distrucția
țesutului adipos)
pot apare la
nivelul locului de
injectare Febră9
.
13
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome ale supradozajului
Experiența post-marketing a evidențiat că, în general, supradozajul cu metotrexat apare după
administrarea orală, dar se poate produce și în cazul administrării intravenoase sau intramusculare. În
rapoartele cu privire la supradozarea pe cale orală, doza săptămânală a fost administrată zilnic (ca doză
totală sau divizată în mai multe doze unice).
Simptomele supradozajului pe cale orală afectează în principal sistemul hematopoietic şi tractul
gastrointestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie,
supresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi hemoragii gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.
Există raportări privind decese ca urmare a supradozajului. În aceste cazuri au fost raportate sepsisu,
şoc septic, insuficienţă renală şi anemie aplastică.
b) Măsuri terapeutice în caz de supradozaj
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
Dacă leucocitele se reduc în cazul dozelor mici de metotrexat, se administrează cât de curând posibil
6-12 g de folinat de claciu intravenos sau intramuscular, urmat de aceeași doză la interval de 3-6 ore
repetat de mai multe ori.
În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratarea şi alcalinizarea urinei pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a observat că nici hemodializa,
nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se poate face
eliminare eficace a metotrexatului prin hemodializă intermitentă acută, utilizându-se dializorul cu flux
înalt.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică poliarticulară, artrită psoriazică sau
psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului
(simptomele gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor
enzimelor hepatice), vezi pct. 4.5. Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată
monitorizarea concentraţiei vitaminei B
12, deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe
de vitamină B
12, în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent Antineoplazic, Antimetaboliţi, Antagonist al acidului folic, codul
ATC: L01BA01
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductaza şi, astfel, inhibă sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice, se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se
administrează doze mici (7,5 mg/m
2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze
mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7 μg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 –
7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 – 17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică
poate fi prelungit de până la 4 ori faţă de valoarea normală la pacienţii care prezintă un “al treilea
spaţiu” de distribuţie (revărsat pleural, ascită). Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este
metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat.
Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-
hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.
Potenţial mutagen şi carcinogen
În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat un potenţial
tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vivo cât şi
in vitro. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
15
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 25
0 C.
Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a recipientului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Methotrexat Ebewe este disponibil în seringi preumplute cu capacitate de 1,25 ml (cu volum de 0,375
ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml şi 0,875 ml), 2,25 ml (cu volum de 1,125 ml, 1,25 ml şi 1,375 ml) şi 3,0
ml (cu volum de 1,5 ml) din sticlă incoloră (tip I în conformitate cu Farmacopeea Europeană), cu un
capac tip elastomer şi un piston din elastomer.
Fiecare cutie conţine 1, 4, 5, 6, 12 sau 30 seringi preumplute cu 0,375ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml,
0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml şi 1,5 ml soluţie injectabilă,ace de unică folosinţă pentru
injectare cu sau fără canulă de siguranță şi tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte citostatice, în
conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Methotrexat Ebewe.
Numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7328/2015/01-120
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire autorizație Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
