GEMCIRENA 38 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcirena 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 1000 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 1500 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 2000 mg.
După reconstituire, soluţia conţine gemcitabină 38 mg/ml.
Excipienţi
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabină conţine sodiu 3,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabină conţine sodiu 17,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1500 mg gemcitabină conţine sodiu 26,3 mg (1,1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg gemcitabină conţine sodiu 35 mg (1,5 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat
local sau metastatic.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau
metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi
luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian
epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval liber de cel puţin 6
luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de
vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozajul recomandat
Cancerul vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în asociere
cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină
sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În funcţie de
gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Cancer pancreatic
Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse de la un ciclu la
altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de toleranţa individuală, se
pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de
gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) se administrează în
perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2)
administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Orice
reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va baza pe observarea
toxicităţii individuale. Înaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să
aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500 ( x 106/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatină: gemcitabină 1000 mg/m2, administrată
în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina este
administrată după gemcitabină în ziua 1, cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la
altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei pe baza toxicităţii
Modificarea dozei pe baza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. În funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non-
hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit
temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până
când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, a se vedea
Rezumatele caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei pe baza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie
supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii
unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările
din tabelele următoare:
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii
urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în asociere cu
cisplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi => 100000=10M=
50M-1000 sau ==5000M-100000=75==
75000 100
1000- <1200 sau 50000-75000 75
700- <1000 şi ≥ 50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
4
trombocite 100000 (x 106/l).
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer ovarian,
administrată în asociere cu carboplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1500 şi ==≥ 100000=10M=
1000-1500 sau =7500M-100000=50=
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii
Gemcitabina a fost studiată în puţine studii clinice de faza I şi fază II, la copii cu diferite tipuri de tumori.
Datele rezultate din aceste studii sunt insuficiente pentru a permite stabilirea eficacităţii şi siguranţei
gemcitabinei la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la gemcitabină, substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Alăptarea în timpul tratamentului cu gemcitabină
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct.
4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau,
rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Pulmonar
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia
acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării
pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie
a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
6
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului
şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de
spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate
tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabină conţine 3,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabină conţine 17,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1500 mg gemcitabină conţine 26,3 mg sodiu (1,1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg gemcitabină conţine 35 mg sodiu (1,5 mmol).
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această
terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de
administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi
volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosensibilizantă.. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată
concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu cancer
pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu
potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari
de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă
administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile,
cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia
toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi
cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru
administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii
atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia
unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină
poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
7
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide
în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de
spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate
tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în
asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a
fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a
observat la pacienţii cu cancer pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe=Grupă de frecvenţă=
Tulburări hematologice şi limfatice=
=
Foarte frecvente=
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până=la=
8
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Tulburări cardiace Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate
necesita tratament parenteral
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Rare
Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală
de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au fost,
de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Raportări după punerea pe piaţă (raportări spontane), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
10
Tulburări vasculare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Edem pulmonar
Sindromul de detresă respiratorie acută a adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-
Johnson
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în cancerul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu
este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala şi neutropenia
febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este
asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4=
paclitaxel comparativ cu=gemcitabină plus paclitaxel=
=Numărul (%) de pacienţi=
Braţul de tratament=cu paclitaxel=
(N=259F=
Braţul de tratament=cu gemcitabină=
plus paclitaxel (N=262F=
Grad 3=Grad 4=Grad 3=Grad 4=
Paraclinic=====
Anemie=5 (1I9)=1 (0I4)=15 (RI7)=3 (1I1)=
Trombocitopenie=M=M=14 (RI3)=1 (0I4)=
Neutropenie=11 (4I2)=17 (SI6)=82 (31I3)=45 (17I2)G=
Clinic=====
Neutropenie febrilă=3 (1I2)=M=12 (4I6)=N=(0I4)=
Fatigabilitate=3 (1I2)=1 (0I4)=15 (RI7)=2 (0I8)=
Diaree=5 (1I9)=M=8 (3I1)=M=
Neuropatie motorie=O=(0I8)=M=S=(2I3)=N=(0I4)=
Neuropatie senzorială=V=(3I5)=M=14=(5I3)=N=(0I4)=
*Neutropenia de gradul 4=care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de
tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare
la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o
acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat
(dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă
acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică
responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei
ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor,
în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru
încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în
curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un
nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN
(terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă
procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de
vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii
(7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate
acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare
în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea
logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni
13
(valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-
fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau
metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai
mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea
logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni
(valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu
cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat
local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost
randomizaţi pentru a primi tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a
observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
(valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în
rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb
(p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost
favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local
sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu
paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a
bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel
comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni,
respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel
comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2%
(p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi
cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau
cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii
farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de
la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000
mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei
şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
14
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5
până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o
dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi
intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–2’,2’–
difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă
cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu
durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele
între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire celulară prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30
de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
15
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini,
principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi
care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gemcirena 38 mg/ml conţine:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat (E 262)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Soluţia reconstituită:
A fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării pentru 35 zile la 25°C. Din punct de
vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24
ore la 25oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Soluţia reconsitituită:
A nu se păstra la frigider (poate apărea cristalizarea).
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră de clasă I a 10 ml, 50 ml sau 100 ml, închise cu dop din cauciuc clorobutilic.
Mărimile ambalajului: cutie cu un flacon a 200 mg, 1000 mg, 1500 mg sau 2000 mg gemcitabină.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni privind reconstituirea
Pentru o singură administrare.
S-a demonstrat că acest medicament este compatibil numai cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%). Prin urmare, acesta este singurul solvent care trebuie utilizat pentru reconstituire.
Compatibilitatea cu alte substanţe active nu a fost studiată. Ca urmare, nu se recomandă amestecarea
acestui medicament cu alte substanţe active, în vederea reconstituirii.
Reconsituirea la concentraţii mai mari de 38 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
Pentru reconstituire, se adaugă încet volumul necesar de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) şi se agită pentru dizolvare (vezi tabelul de mai jos).
Pulbere Volumul soluţiei
injectabile de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%),
care se adaugă =
Volumul soluţiei
reconstituite==
Concentraţia finală=
20M=mg=R=ml=5,26=ml=38=mg/ml=
1000=mg=25=ml=26,3=ml=38=mg/ml=
1500=mg=37,5=ml=39,5=ml=38=mg/ml=
2000 mg=50 ml=52,6 ml=38 mg/ml=
=
Cantitatea necesară de medicament poate fi diluată suplimentar cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%).
Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit aceasta.
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform recomandărilor de mai jos.
Recomandări pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor citotoxice:
Trebuie respectate recomandările locale privind prepararea şi manipularea în condiţii de siguranţă a
medicamentelor citotoxice. Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către femeile gravide.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal de specialitate,
instruit, având cunoştinţe despre modul de utilizare a medicamentelor. Aceasta trebuie efectuată într-o
zonă special amenajată. Suprafaţă de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă pe suport din plastic, de
unică folosinţă.
Personalul trebuie să poarte ochelari de protecţie adecvaţi, mănuşi de unică folosinţă, mască de protecţie
pentru faţă şi şorţ de unică folosinţă. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental
al medicamentului cu ochii. Dacă apare contaminarea accidentală, ochii trebuie spălaţi imediat, cu apă din
abundenţă.
17
Seringile şi seturile pentru perfuzare trebuie asamblate cu atenţie, pentru a evita scurgerile (se recomandă
utilizarea canulelor Luer). Se recomandă utilizarea acelor de calibru mare, pentru a reduce la minimum
presiunea şi posibila formare a bulelor de aer. Acestea pot fi reduse şi prin utilizarea unui ac cu supapă.
Eventualele pierderi sau scurgeri trebuie curăţate, purtând mănuşi de protecţie. Excreţiile şi vărsăturile
trebuie manipulate cu atenţie.
Eliminare
Trebuie acordată atenţie şi luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea obiectelor utilizate la
reconstituirea acestui medicament. Orice cantitate de pulbere neutilizată sau materiale contaminate trebuie
introduse într-o pungă pentru colectarea reziduurilor periculoase. Obiectele ascuţite (ace, seringi, flacoane
etc) trebuie colectate într-un recipient rigid, adecvat. Personalul responsabil pentru colectarea şi
eliminarea acestor reziduuri trebuie avertizat de riscul pe care îl presupun aceste reziduuri. Materialele
reziduale trebuie distruse prin incinerare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Fresenius Kabi România SRL
Str. Fânarului nr. 2A,
500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1489/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcirena 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 1000 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 1500 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină echivalent cu gemcitabină 2000 mg.
După reconstituire, soluţia conţine gemcitabină 38 mg/ml.
Excipienţi
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabină conţine sodiu 3,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabină conţine sodiu 17,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1500 mg gemcitabină conţine sodiu 26,3 mg (1,1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg gemcitabină conţine sodiu 35 mg (1,5 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat
local sau metastatic.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau
metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi
luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian
epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval liber de cel puţin 6
luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de
vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozajul recomandat
Cancerul vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în asociere
cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină
sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În funcţie de
gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Cancer pancreatic
Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse de la un ciclu la
altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de toleranţa individuală, se
pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de
gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) se administrează în
perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2)
administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Orice
reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va baza pe observarea
toxicităţii individuale. Înaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să
aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500 ( x 106/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatină: gemcitabină 1000 mg/m2, administrată
în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina este
administrată după gemcitabină în ziua 1, cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la
altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei pe baza toxicităţii
Modificarea dozei pe baza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. În funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non-
hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit
temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până
când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, a se vedea
Rezumatele caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei pe baza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie
supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii
unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările
din tabelele următoare:
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii
urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în asociere cu
cisplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi => 100000=10M=
50M-1000 sau ==5000M-100000=75==
75000 100
1000- <1200 sau 50000-75000 75
700- <1000 şi ≥ 50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
4
trombocite 100000 (x 106/l).
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer ovarian,
administrată în asociere cu carboplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1500 şi ==≥ 100000=10M=
1000-1500 sau =7500M-100000=50=
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii
Gemcitabina a fost studiată în puţine studii clinice de faza I şi fază II, la copii cu diferite tipuri de tumori.
Datele rezultate din aceste studii sunt insuficiente pentru a permite stabilirea eficacităţii şi siguranţei
gemcitabinei la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la gemcitabină, substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
Alăptarea în timpul tratamentului cu gemcitabină
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct.
4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau,
rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Pulmonar
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia
acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării
pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie
a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
6
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului
şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de
spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate
tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabină conţine 3,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabină conţine 17,5 mg sodiu (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1500 mg gemcitabină conţine 26,3 mg sodiu (1,1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg gemcitabină conţine 35 mg sodiu (1,5 mmol).
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această
terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de
administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi
volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosensibilizantă.. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată
concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu cancer
pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu
potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari
de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă
administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile,
cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia
toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi
cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru
administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii
atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia
unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină
poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
7
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide
în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de
spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate
tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în
asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească
utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a
fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a
observat la pacienţii cu cancer pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe=Grupă de frecvenţă=
Tulburări hematologice şi limfatice=
=
Foarte frecvente=
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până=la=
8
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Tulburări cardiace Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate
necesita tratament parenteral
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Rare
Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală
de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au fost,
de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Raportări după punerea pe piaţă (raportări spontane), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
10
Tulburări vasculare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Edem pulmonar
Sindromul de detresă respiratorie acută a adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-
Johnson
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în cancerul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu
este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala şi neutropenia
febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este
asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4=
paclitaxel comparativ cu=gemcitabină plus paclitaxel=
=Numărul (%) de pacienţi=
Braţul de tratament=cu paclitaxel=
(N=259F=
Braţul de tratament=cu gemcitabină=
plus paclitaxel (N=262F=
Grad 3=Grad 4=Grad 3=Grad 4=
Paraclinic=====
Anemie=5 (1I9)=1 (0I4)=15 (RI7)=3 (1I1)=
Trombocitopenie=M=M=14 (RI3)=1 (0I4)=
Neutropenie=11 (4I2)=17 (SI6)=82 (31I3)=45 (17I2)G=
Clinic=====
Neutropenie febrilă=3 (1I2)=M=12 (4I6)=N=(0I4)=
Fatigabilitate=3 (1I2)=1 (0I4)=15 (RI7)=2 (0I8)=
Diaree=5 (1I9)=M=8 (3I1)=M=
Neuropatie motorie=O=(0I8)=M=S=(2I3)=N=(0I4)=
Neuropatie senzorială=V=(3I5)=M=14=(5I3)=N=(0I4)=
*Neutropenia de gradul 4=care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de
tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare
la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o
acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat
(dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă
acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică
responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei
ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor,
în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru
încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în
curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un
nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN
(terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă
procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de
vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii
(7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate
acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare
în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea
logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni
13
(valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-
fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau
metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai
mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea
logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni
(valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu
cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat
local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost
randomizaţi pentru a primi tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a
observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
(valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în
rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb
(p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost
favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local
sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu
paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a
bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel
comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni,
respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel
comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2%
(p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi
cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau
cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii
farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de
la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000
mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei
şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
14
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5
până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o
dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi
intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–2’,2’–
difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă
cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu
durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele
între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire celulară prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30
de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
15
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini,
principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi
care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gemcirena 38 mg/ml conţine:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat (E 262)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Soluţia reconstituită:
A fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării pentru 35 zile la 25°C. Din punct de
vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24
ore la 25oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Soluţia reconsitituită:
A nu se păstra la frigider (poate apărea cristalizarea).
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră de clasă I a 10 ml, 50 ml sau 100 ml, închise cu dop din cauciuc clorobutilic.
Mărimile ambalajului: cutie cu un flacon a 200 mg, 1000 mg, 1500 mg sau 2000 mg gemcitabină.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni privind reconstituirea
Pentru o singură administrare.
S-a demonstrat că acest medicament este compatibil numai cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%). Prin urmare, acesta este singurul solvent care trebuie utilizat pentru reconstituire.
Compatibilitatea cu alte substanţe active nu a fost studiată. Ca urmare, nu se recomandă amestecarea
acestui medicament cu alte substanţe active, în vederea reconstituirii.
Reconsituirea la concentraţii mai mari de 38 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
Pentru reconstituire, se adaugă încet volumul necesar de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) şi se agită pentru dizolvare (vezi tabelul de mai jos).
Pulbere Volumul soluţiei
injectabile de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%),
care se adaugă =
Volumul soluţiei
reconstituite==
Concentraţia finală=
20M=mg=R=ml=5,26=ml=38=mg/ml=
1000=mg=25=ml=26,3=ml=38=mg/ml=
1500=mg=37,5=ml=39,5=ml=38=mg/ml=
2000 mg=50 ml=52,6 ml=38 mg/ml=
=
Cantitatea necesară de medicament poate fi diluată suplimentar cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%).
Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit aceasta.
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform recomandărilor de mai jos.
Recomandări pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor citotoxice:
Trebuie respectate recomandările locale privind prepararea şi manipularea în condiţii de siguranţă a
medicamentelor citotoxice. Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către femeile gravide.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal de specialitate,
instruit, având cunoştinţe despre modul de utilizare a medicamentelor. Aceasta trebuie efectuată într-o
zonă special amenajată. Suprafaţă de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă pe suport din plastic, de
unică folosinţă.
Personalul trebuie să poarte ochelari de protecţie adecvaţi, mănuşi de unică folosinţă, mască de protecţie
pentru faţă şi şorţ de unică folosinţă. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental
al medicamentului cu ochii. Dacă apare contaminarea accidentală, ochii trebuie spălaţi imediat, cu apă din
abundenţă.
17
Seringile şi seturile pentru perfuzare trebuie asamblate cu atenţie, pentru a evita scurgerile (se recomandă
utilizarea canulelor Luer). Se recomandă utilizarea acelor de calibru mare, pentru a reduce la minimum
presiunea şi posibila formare a bulelor de aer. Acestea pot fi reduse şi prin utilizarea unui ac cu supapă.
Eventualele pierderi sau scurgeri trebuie curăţate, purtând mănuşi de protecţie. Excreţiile şi vărsăturile
trebuie manipulate cu atenţie.
Eliminare
Trebuie acordată atenţie şi luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea obiectelor utilizate la
reconstituirea acestui medicament. Orice cantitate de pulbere neutilizată sau materiale contaminate trebuie
introduse într-o pungă pentru colectarea reziduurilor periculoase. Obiectele ascuţite (ace, seringi, flacoane
etc) trebuie colectate într-un recipient rigid, adecvat. Personalul responsabil pentru colectarea şi
eliminarea acestor reziduuri trebuie avertizat de riscul pe care îl presupun aceste reziduuri. Materialele
reziduale trebuie distruse prin incinerare. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC Fresenius Kabi România SRL
Str. Fânarului nr. 2A,
500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1489/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2010
