EGITROMB 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egitromb 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub form ă de hidrogensulfat ).
Excipienţi cu efect cunoscut : f iecare comprimat filmat conţine ulei de ricin hidrogenat 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe până la aproape alb e, inscripţionate cu "E 181" pe una
din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare, dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment S T (angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non- Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent
după o intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la
pacienţi trataţi , eligibili pentru terapie trombolitică.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrila ţia atrial ă
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vascu lare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pe ntru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză unic ă de 75 mg pe zi.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST ( angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non -Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o
doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză zilnică de 75 mg (în
asociere cu AAS 75 - 325 mg zilnic). Deoarece doze le mai mari de AAS au fost
asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu
depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.
Datele din studii clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel ul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi , pentru început sub formă de doză de
încărcare de 300 mg , în asociere cu A AS cu sau fără trombolitice . La pacienţi i cu
vârsta peste 75 ani , tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare.
Tratamentul asociat trebuie iniţiat cât mai curând posibil după apariţia simptomelor şi
continuat pentru cel puţin patru săp tămâni. Beneficiul asocierii clopidogrel ului cu
AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în ace st context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS ( 75-100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dac ă este omisă o doză:
- În termen de mai puţ in de 12 ore după ora stabilit ă: pacien ţii trebuie s ă utilizeze doza imediat ş i apoi
s ă utilizeze următoarea doz ă la ora stabilit ă.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţ ii trebuie să utilizeze doza urm ătoare la ora stabilit ă, iar doza nu
trebuie dublat ă.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii ş i adolescenţi, din motive legate de eficacitate (vezi
pct. 5.1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hem oragică este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă
- H emoragi e activă , cum este ulcer ul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hemoragice şi hematologice
3
Din cauza riscului de sânger are şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată hemoleucograma
şi/sau efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează sângerare în
timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Ca şi celelalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie
utiliza t cu prudenţă la pacienţii care prezintă un risc crescut de sângerare în caz de traumatism,
intervenţi i chirurgical e sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei I Ib/IIIa sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv
inhibitori ai C OX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Pacienţii trebuie
urmăriţi aten t pentru oric e semne de sângerare, inclusiv hemoragi i ocult e, mai ales în primele
săptămân i de tratament şi/sau după proceduri invazive cardi ologice sau intervenţii chirurgicale .
Administrarea concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerăr ilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul ui urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie s ă informeze medicii sau stomatolog ii că urmează un tratament cu
clopidogrel, înainte de programarea unei intervenţii chirurgicale sau înainte de utilizarea unui nou
medicament. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă l a pacienţii
cu leziuni susceptibile de a sângera (în special, gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul unei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Au fost raportate , foarte rar , cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză .
Hemofilie tip A dobândită
A fost raportată apariția hemofiliei de tip A dobândite în urma tratamentului cu clopidogrel. În cazurile
izolate confirmate de prelungire a timpului de protrombină (TPT) cu sau fără he moragie, trebuie luată
în considerare prezența unei hemofilii dobândite. Pacienții la care s -a confirmat prezența unei
hemofilii dobândite trebuie supravegheați și trat ați de către medici specialiști și tratamentul cu
clopidogrel trebuie întrerupt.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lips ă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
C itocrom P450 2 C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică : La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul s ău activ şi are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat par ţial pe calea CYP2C19 în metabolitul s ău activ, este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scă zute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a acestei interac ţiuni este incertă. Ca
m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a inhibitorilor puternici sau modera ţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încruciş ate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridin e (cum
4
sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece a u fost raportate reac ții încrucişat e între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). T ienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum
sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt
trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reac ție alergică și/sau o reac ție
hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeași reac ție sau o reac ție
diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienților cu alergie cunoscută la
tienopiridine, pentru apariția semnelor de hipersensibilitate.
Insuficien ţă renal ă
Experienţa terapeutică privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală este
limitată . Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct.4.2).
Insuficien ţă hepatic ă
E xperienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , care pot avea diateză hemoragic ă
este limitată . Ca urmare, clopidogrel ul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Excipienţi
Acest medicamen t conţine ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburări abdominale şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
ora le, deoarece pot creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea
clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratame nt de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitent ă de clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare indusă de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
indusă de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg AAS, de 2 ori pe zi, timp de
o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare provocată de clopidogrel. Este
posibilă o inter acţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la
o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost
administrate în asociere pe o perioad ă de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nici nu a i nfluenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
sau nonf ibrino-specifice şi heparină a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragi ilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studi i privind interacţiun ile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,
5
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS , inclusiv inhibitorii COX -2 trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS : deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă
Alte tratamente concomitente: Deoarece clopidogrelul este metab olizat parţial pe calea CYP2C19
în metabolitul s ău activ, este de a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei
enzime să determine concentra ţii sc ăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a
acestei interac ţiuni nu este clar ă. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a
inhibitorilor puternici sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
Medicamentele care inhib ă CYP2C19 includ omeprazol ş i esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
mocl obemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxacină , cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă ş i cloramfenicol .
Inhibitori de pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i cu 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărc are) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Din studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la impli caţiile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ăder e mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit ul activ a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încă rcare)
ş i cu 14% (pe ntru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul p oate fi administrat împreun ă cu
pantoprazol ul.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interfer ă cu activitatea
antipla chetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: A u fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventuale
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observat e interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină . În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnifi cativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţi a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoin a şi
tolbutamida , care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2C9, este bine tolerată.
În afara informaţiil or despre interacţiunile medicament oase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiun ile di ntre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţi i cu boală aterotromb otică. Cu toate acestea , pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta -blocante, inhibitori ai enzimei
6
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii , ca măsură de
precauţie, este preferabi l să nu se utilizeze clopidogrelul în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Al ăptarea
Nu se cunoaște dacă clopidogrel ul se excre tă în laptele matern uman . Studiile la animale au arătat că
clopidogrel ul este excretat în lapte. C a măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Egitromb.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a fo losi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrel ului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice,
dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult . În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în cadrul studiilor CAPRIE,
CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A sunt pr ezentate în continuare. În plus fa ţă de experien ţa
din studiile clinice, au fost raportate spontan reac ţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s -a raportat mai al es pe durata prim ei lun i de tratament.
În studiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3% . Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE , nu s-a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s -a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale . La pacienţii la car e s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY , a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopid ogrel plus AAS , faţă de grupul tratat cu placeb o plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT , frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri .
7
În studiul ACTIVE-A , rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri î n ceea ce priveşte ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu
clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral
hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%)
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţ iile adverse care fie au ap ărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Frecven ţa lor este definit ă prin urm ătoarea convenţ ie: frecvente (≥
1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/10 0); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare
( < 10000) , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) . În cadrul
fiecărui sistem , gravitatea reacţiilor adverse este prezentată în ordine descrescăto are.
Aparate,
sisteme și
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4 ),
anemie aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă, hemofilie A
dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezi i,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie
oculară
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
8
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială,
pneumonie
eozinofilic ă
Tulburări
gastro -
intestinale
Hemoragie gastro-
intestinală, diare e,
dureri abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retro-
peritoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi retro -
peritoneală cu evoluţie
letală, pancreatită,
colită (inclusiv colită
ulc erativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
hepatice anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii
cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens Johnson,
eritem polimorf ),
angioedem, sindrom
de hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la
medicamente, cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), erupţie
cutanată eritemato asă
sau exfoliativă ,
urticarie, eczeme,
lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletale
(hemartroză), artrită,
artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări Sângerare la locul Febră
9
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
injectării
Investigaţii
diagnostice
Timp de
sângerare
prelungit,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii ref eritoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul după adiminstrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi,
consecutiv, la complicaţii he moragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui
tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă tr ombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina , codul ATC: B01AC04
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agreg ării plachetare.
Clopidogrelul trebuie s ă fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhib ă agregarea plachetar ă. Metabolitul activ al clopidogrelului inh ibă selectiv legarea
adenozin- difosfatului (ADP) de receptorul s ău plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioar ă, mediat ă de c ătre
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetar ă. Din cauza leg ării
ireversibile, func ţionalitatea trombocitelor expuse este afectat ă pentru tot restul duratei lor de via ţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţ ii trombocitare normale corespunde duratei turnover-
ului trombocitar. Agregarea plachetar ă indus ă de al ţi agoni şti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplifică rii activării plachetare de c ătre ADP eliberat.
10
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de c ătre alte medicamente, nu to ţi pacien ţii vor avea un nivel adecvat al
inhibării agregării plachetare .
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare indusă de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atin ge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au re venit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 pacie nţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrel ul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY ,
COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrel ul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic recent (IM), acciden t vascular cerebral ischemic recent sau arteriopatie obliterantă
a membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un
infarct miocardic recent (< 35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr -o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi
în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi , şi au
fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţ a de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriul
final de evaluare care combină infarct ul miocardic, accident ul vascular cerebral ischemic şi decesul de
cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de
evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului
relativ (RRR) 8,7 %, [ 95% I Î: 0,2 – 16,4%]; p=0,045) , a ceasta permite ca, la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrel ul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi ( IÎ: 0 – 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale ca şi criteriu
secundar nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, BAP), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003)
la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor infer ioare (BAP)(în special la cei care
au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 – 36,2), şi mai mic
(nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi în studiu pentru accident vascular cerebral
ischemic (RRR = 7,3% ; IÎ : -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur
obiectiv infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a
fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% ; I Î: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). În
plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel , la pacienţii de peste 75
ani , ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta mai mică sau egală cu 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fos t conceput pentru a avea puterea statistică necesară pentru a evalua
eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului
relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul înt âmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST ( angină pectorală instabil ă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
după debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
11
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşterea
enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N = 6259) sau placebo (N = 6303), ambele grupuri primind în
asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi ) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de
până la un an. În CURE, 823 pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GPIIb/IIIa.
T ratament ul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de c auză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% ( IÎ 95% :
10% – 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (RRR de 17% la pacienţii trataţi în
mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutan ă (PTCA) cu
sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian ( CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare ( criteriu final principal ) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% ( IÎ:
8,6 – 33,4), 32% ( IÎ: 12,8 – 46,4), 4% ( IÎ: -26,9 – 26,7), 6% ( IÎ: -33,5 – 34,3) şi 14% ( IÎ: -31,6 – 44,2)
pe parcu rsul următoarelor intervale: 0 – 1 lună, 1 – 3 luni, 3 – 6 luni, 6 – 9 luni, respectiv 9 – 12 luni.
Astfel, după a 3- a lună de tratament , beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut
suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vez i pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; I Î: 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I Î: 6,5% – 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele obiectivului final [deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% ( IÎ 95% : 6% – 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post -hoc în care au fost incluşi 2172 de pacienţi (17% din totalul popul aţiei studiului CURE)
supuşi implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul
a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final principal com pus de evalu are (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral ) şi, de
asemenea, o RRR semnificativ ă de 23,9% în ceea ce priveş te al doilea criteriu final principal compus
de evaluare (deces de cauz ă CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă). În plus,
profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă
deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversi e a
angiotensinei) . Eficacitatea clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75- 325 mg
o dat ă pe zi ).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s- au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratamentul trombolitic . Pacienţii au
primit clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
12
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi ), un medicament fibrinolitic, şi după caz, heparină. Paci enţii au fost urmăriţi timp de 30
zile. Criteriul final principal com pus de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la car e nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau
infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare . Populaţia de pacienţi a inclus 19,7%
femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 ani. În total, 99,7% din pacienţi au p rimit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% d in cei din
grupul cu placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct . Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utiliz at.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau b loc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare au fost decesul de orice
cauză şi pri ma apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarct izare,
accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥60 ani
(26%≥ 70 ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinoliti ce.
Clopidogrel ul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ a l asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă
o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9 %. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrila ţie atrial ă
Studiile ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate în cad rul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N= 3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 pân ă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu, sau FA permanentă sau, cel puţin, 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 de
ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos, fie IM în antecedente, documentat, sau
boal ă coronarian ă documentat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterială ; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfunc ţie ventricular ă
stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
13
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă în antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x
109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleran ţă
la oricare dintre cei doi compu şi.
Ş aptezeci ş i trei de procente (73%) d intre pacienţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK .
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 de ani, 41,6% dintre pacien ţi
având ≥ 75 ani. Un to tal de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal de evaluare (timpul până la prima apari ţie a
accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo +
AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat
unei sc ăderi semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare
cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacien ţii trata ţi cu clopidogrel + AAS ş i 408 (10,8%) dintre
pacien ţii trata ţi cu plac ebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%;
p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la
nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plac hetare ADP -induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi i trataţ i cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiac ă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu cl opidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal de evaluare care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac,
înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru
grupul la care s -a administrat clopidogrel ş i 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo)
(vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s- a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, soluţ ia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar ş i o rată uşor crescut ă de absorb ţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, com parativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
14
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unic ă ş i repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţ iilor plasmatice maxime de clopidogrel nemodificat (aproximat iv 2,2-2,5 ng/ml
după o singur ă doz ă de 75 mg administrat ă pe cale oral ă) a ap ărut la aproximativ 45 minute dup ă
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribu ţie
In vitro, clopidogrelul ş i principalul său metabolit (inactiv) circulant se leag ă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în propor ţie de 98% şi, respectiv, 94%). Aceast ă legare de proteine nu este
saturabil ă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro ş i in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
func ţie de două căi metabolice principale: una mediat ă de c ătre esteraze ş i care conduce la hidroliz ă în
derivatul carboxilic inact iv (85% dintre metaboliţii circulan ţi) ş i cealalt ă mediat ă de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2- oxo-
clopidogrel.
Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2- oxo-clopidogrel conduce la for marea metabolitului
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediat ă de c ătre
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leag ă
rapid ş i ireversibil de receptorii pl achetari, inhibând astfel agregarea plachetar ă.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximat iv 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat
14C, aproximativ 50% din doză s -a
eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 ore de la administrare. D up ă
administrarea pe cale oral ă a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjum ătăţ ire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjum ătăţ ire plasmatică prin eliminare
pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice,
cât şi dup ă administr ări repetate .
Relația farmaco cinetic ă/ farmacodinamie
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-
oxoclopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aş a
cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar ă, difer ă în func ţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metaboliz ării complete, în timp ce alelele CYP2C1 9*2 şi CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redus ă su nt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă a şa cu m
s -a menţionat mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu act ivitate lentă
pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru popula ţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă ş i lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă ş i intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
15
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. Dup ă schema de tratament cu doze 300
mg/75 mg , răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP ( 5 µ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24
ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi c omparativ cu o reducere de 37% (24
ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu
activitate lent ă au fost trata ţi cu schema de tratament cu doze 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai m are decât la schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a
fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la
care s- a administrat schema de tratament cu 300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de
metabolizatori CYP2C19 la care s -a administrat schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. Nu s -a
stabilit, pe baza rezultatelor studiilor clinice, o schemă de tratament adecvată pentru acest grup de
pacien ţi.
În concordan ţă cu rezu ltatele de mai sus, într -o meta analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiec ţi
trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 28%
pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă ş i 72% pentru meta bolizatorii cu activitate lent ă, în
timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μM ADP) a sc ăzut cu 5,9% ş i, respectiv, cu 21,4% atunci
când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate completă .
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clini ce la pacienţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exis tă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă compara tiv cu metabolizatorii cu
activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
Grupe speciale de pacien ţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut ă la aceste grupe speciale de
pacien ţi.
Insuficien ţă renal ă
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, la pacien ţii cu insuficien ţă renal ă
sever ă (clearance -ul creatininei între 5 ş i 15 ml/min), inhibare a agregării plachetare ADP -induse a fost
mai mic ă (25%) comparativ cu subiec ţii s ănă toşi, îns ă prelungirea timpului de sângerare a fost
asem ănă toare celei înregistrate la subiecţ ii sănă toşi cărora li s- a administrat 75 mg de clopidogrel pe
zi. În plus, toleranţa clinică a fost bun ă la to ţi pacien ţii.
Insuficien ţă hepatic ă
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacien ţi cu
insuficien ţă hepatică sever ă, inhibarea agreg ării plachetare ADP -induse a fost similar ă cu cea
observat ă la subiec ţii să nă toşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similar ă în cele dou ă
grupur i.
16
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatura de specialitate sunt
di sponibile date limitate privind populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa unui efect asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţi umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mar i, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, ulcere gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 săptămâni, la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan , în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
ge notoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici
la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o
uşoară întârziere în dezv oltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice, efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un
efect direct ( toxicitate uşoară ) sau un efect indirect (modif icarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Celuloză microcristalină silicifiată:
- celuloză microcristalină
- dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Ulei de ricin hidrogenat
Film :
Opadry alb Y -1 -7000 :
- hipromeloză
- dioxid de titan (E 171)
- macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere OPA -Al -PVdC /Al a 28, 84, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezid uurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H -1106 Budapest a
Keresztúri út 30 -38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7119/20 14/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egitromb 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub form ă de hidrogensulfat ).
Excipienţi cu efect cunoscut : f iecare comprimat filmat conţine ulei de ricin hidrogenat 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe până la aproape alb e, inscripţionate cu "E 181" pe una
din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare, dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
• Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment S T (angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non- Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent
după o intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS la
pacienţi trataţi , eligibili pentru terapie trombolitică.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrila ţia atrial ă
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vascu lare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pe ntru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză unic ă de 75 mg pe zi.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST ( angină pectorală
instabilă sau infarct miocardic non -Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o
doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză zilnică de 75 mg (în
asociere cu AAS 75 - 325 mg zilnic). Deoarece doze le mai mari de AAS au fost
asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu
depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.
Datele din studii clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel ul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi , pentru început sub formă de doză de
încărcare de 300 mg , în asociere cu A AS cu sau fără trombolitice . La pacienţi i cu
vârsta peste 75 ani , tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare.
Tratamentul asociat trebuie iniţiat cât mai curând posibil după apariţia simptomelor şi
continuat pentru cel puţin patru săp tămâni. Beneficiul asocierii clopidogrel ului cu
AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în ace st context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS ( 75-100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dac ă este omisă o doză:
- În termen de mai puţ in de 12 ore după ora stabilit ă: pacien ţii trebuie s ă utilizeze doza imediat ş i apoi
s ă utilizeze următoarea doz ă la ora stabilit ă.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţ ii trebuie să utilizeze doza urm ătoare la ora stabilit ă, iar doza nu
trebuie dublat ă.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii ş i adolescenţi, din motive legate de eficacitate (vezi
pct. 5.1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hem oragică este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă
- H emoragi e activă , cum este ulcer ul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hemoragice şi hematologice
3
Din cauza riscului de sânger are şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată hemoleucograma
şi/sau efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează sângerare în
timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Ca şi celelalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie
utiliza t cu prudenţă la pacienţii care prezintă un risc crescut de sângerare în caz de traumatism,
intervenţi i chirurgical e sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină,
inhibitori ai glicoproteinei I Ib/IIIa sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv
inhibitori ai C OX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Pacienţii trebuie
urmăriţi aten t pentru oric e semne de sângerare, inclusiv hemoragi i ocult e, mai ales în primele
săptămân i de tratament şi/sau după proceduri invazive cardi ologice sau intervenţii chirurgicale .
Administrarea concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerăr ilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul ui urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie s ă informeze medicii sau stomatolog ii că urmează un tratament cu
clopidogrel, înainte de programarea unei intervenţii chirurgicale sau înainte de utilizarea unui nou
medicament. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă l a pacienţii
cu leziuni susceptibile de a sângera (în special, gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul unei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Au fost raportate , foarte rar , cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză .
Hemofilie tip A dobândită
A fost raportată apariția hemofiliei de tip A dobândite în urma tratamentului cu clopidogrel. În cazurile
izolate confirmate de prelungire a timpului de protrombină (TPT) cu sau fără he moragie, trebuie luată
în considerare prezența unei hemofilii dobândite. Pacienții la care s -a confirmat prezența unei
hemofilii dobândite trebuie supravegheați și trat ați de către medici specialiști și tratamentul cu
clopidogrel trebuie întrerupt.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lips ă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
C itocrom P450 2 C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică : La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul s ău activ şi are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat par ţial pe calea CYP2C19 în metabolitul s ău activ, este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scă zute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a acestei interac ţiuni este incertă. Ca
m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a inhibitorilor puternici sau modera ţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încruciş ate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridin e (cum
4
sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece a u fost raportate reac ții încrucişat e între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). T ienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum
sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt
trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reac ție alergică și/sau o reac ție
hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeași reac ție sau o reac ție
diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienților cu alergie cunoscută la
tienopiridine, pentru apariția semnelor de hipersensibilitate.
Insuficien ţă renal ă
Experienţa terapeutică privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală este
limitată . Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct.4.2).
Insuficien ţă hepatic ă
E xperienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , care pot avea diateză hemoragic ă
este limitată . Ca urmare, clopidogrel ul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Excipienţi
Acest medicamen t conţine ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburări abdominale şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
ora le, deoarece pot creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea
clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratame nt de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitent ă de clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare indusă de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
indusă de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg AAS, de 2 ori pe zi, timp de
o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare provocată de clopidogrel. Este
posibilă o inter acţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la
o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost
administrate în asociere pe o perioad ă de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nici nu a i nfluenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
sau nonf ibrino-specifice şi heparină a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragi ilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studi i privind interacţiun ile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,
5
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS , inclusiv inhibitorii COX -2 trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS : deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă
Alte tratamente concomitente: Deoarece clopidogrelul este metab olizat parţial pe calea CYP2C19
în metabolitul s ău activ, este de a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei
enzime să determine concentra ţii sc ăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a
acestei interac ţiuni nu este clar ă. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a
inhibitorilor puternici sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
Medicamentele care inhib ă CYP2C19 includ omeprazol ş i esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
mocl obemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin ă, ciprofloxacină , cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă ş i cloramfenicol .
Inhibitori de pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i cu 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărc are) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Din studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la impli caţiile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ăder e mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit ul activ a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încă rcare)
ş i cu 14% (pe ntru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul p oate fi administrat împreun ă cu
pantoprazol ul.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interfer ă cu activitatea
antipla chetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: A u fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventuale
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observat e interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină . În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnifi cativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţi a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoin a şi
tolbutamida , care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2C9, este bine tolerată.
În afara informaţiil or despre interacţiunile medicament oase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiun ile di ntre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţi i cu boală aterotromb otică. Cu toate acestea , pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta -blocante, inhibitori ai enzimei
6
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii , ca măsură de
precauţie, este preferabi l să nu se utilizeze clopidogrelul în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Al ăptarea
Nu se cunoaște dacă clopidogrel ul se excre tă în laptele matern uman . Studiile la animale au arătat că
clopidogrel ul este excretat în lapte. C a măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Egitromb.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a fo losi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrel ului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice,
dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult . În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în cadrul studiilor CAPRIE,
CURE, CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A sunt pr ezentate în continuare. În plus fa ţă de experien ţa
din studiile clinice, au fost raportate spontan reac ţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s -a raportat mai al es pe durata prim ei lun i de tratament.
În studiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3% . Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE , nu s-a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s -a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale . La pacienţii la car e s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY , a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopid ogrel plus AAS , faţă de grupul tratat cu placeb o plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT , frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri .
7
În studiul ACTIVE-A , rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri î n ceea ce priveşte ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu
clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral
hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%)
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţ iile adverse care fie au ap ărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Frecven ţa lor este definit ă prin urm ătoarea convenţ ie: frecvente (≥
1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/10 0); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare
( < 10000) , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) . În cadrul
fiecărui sistem , gravitatea reacţiilor adverse este prezentată în ordine descrescăto are.
Aparate,
sisteme și
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4 ),
anemie aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă, hemofilie A
dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezi i,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie
oculară
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
8
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială,
pneumonie
eozinofilic ă
Tulburări
gastro -
intestinale
Hemoragie gastro-
intestinală, diare e,
dureri abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retro-
peritoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi retro -
peritoneală cu evoluţie
letală, pancreatită,
colită (inclusiv colită
ulc erativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
hepatice anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii
cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens Johnson,
eritem polimorf ),
angioedem, sindrom
de hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la
medicamente, cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS), erupţie
cutanată eritemato asă
sau exfoliativă ,
urticarie, eczeme,
lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletale
(hemartroză), artrită,
artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări Sângerare la locul Febră
9
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
injectării
Investigaţii
diagnostice
Timp de
sângerare
prelungit,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii ref eritoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul după adiminstrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi,
consecutiv, la complicaţii he moragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui
tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă tr ombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina , codul ATC: B01AC04
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agreg ării plachetare.
Clopidogrelul trebuie s ă fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhib ă agregarea plachetar ă. Metabolitul activ al clopidogrelului inh ibă selectiv legarea
adenozin- difosfatului (ADP) de receptorul s ău plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioar ă, mediat ă de c ătre
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetar ă. Din cauza leg ării
ireversibile, func ţionalitatea trombocitelor expuse este afectat ă pentru tot restul duratei lor de via ţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţ ii trombocitare normale corespunde duratei turnover-
ului trombocitar. Agregarea plachetar ă indus ă de al ţi agoni şti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplifică rii activării plachetare de c ătre ADP eliberat.
10
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de c ătre alte medicamente, nu to ţi pacien ţii vor avea un nivel adecvat al
inhibării agregării plachetare .
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare indusă de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atin ge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au re venit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 pacie nţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrel ul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY ,
COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrel ul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic recent (IM), acciden t vascular cerebral ischemic recent sau arteriopatie obliterantă
a membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un
infarct miocardic recent (< 35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr -o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi
în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi , şi au
fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţ a de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriul
final de evaluare care combină infarct ul miocardic, accident ul vascular cerebral ischemic şi decesul de
cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de
evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului
relativ (RRR) 8,7 %, [ 95% I Î: 0,2 – 16,4%]; p=0,045) , a ceasta permite ca, la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrel ul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi ( IÎ: 0 – 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale ca şi criteriu
secundar nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, BAP), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003)
la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor infer ioare (BAP)(în special la cei care
au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 – 36,2), şi mai mic
(nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi în studiu pentru accident vascular cerebral
ischemic (RRR = 7,3% ; IÎ : -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur
obiectiv infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a
fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% ; I Î: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). În
plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel , la pacienţii de peste 75
ani , ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta mai mică sau egală cu 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fos t conceput pentru a avea puterea statistică necesară pentru a evalua
eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului
relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul înt âmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST ( angină pectorală instabil ă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
după debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
11
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşterea
enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N = 6259) sau placebo (N = 6303), ambele grupuri primind în
asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi ) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de
până la un an. În CURE, 823 pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GPIIb/IIIa.
T ratament ul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de c auză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% ( IÎ 95% :
10% – 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (RRR de 17% la pacienţii trataţi în
mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutan ă (PTCA) cu
sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian ( CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare ( criteriu final principal ) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% ( IÎ:
8,6 – 33,4), 32% ( IÎ: 12,8 – 46,4), 4% ( IÎ: -26,9 – 26,7), 6% ( IÎ: -33,5 – 34,3) şi 14% ( IÎ: -31,6 – 44,2)
pe parcu rsul următoarelor intervale: 0 – 1 lună, 1 – 3 luni, 3 – 6 luni, 6 – 9 luni, respectiv 9 – 12 luni.
Astfel, după a 3- a lună de tratament , beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut
suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vez i pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; I Î: 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I Î: 6,5% – 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele obiectivului final [deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% ( IÎ 95% : 6% – 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu, angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post -hoc în care au fost incluşi 2172 de pacienţi (17% din totalul popul aţiei studiului CURE)
supuşi implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul
a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final principal com pus de evalu are (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral ) şi, de
asemenea, o RRR semnificativ ă de 23,9% în ceea ce priveş te al doilea criteriu final principal compus
de evaluare (deces de cauz ă CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar ă). În plus,
profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă
deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversi e a
angiotensinei) . Eficacitatea clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75- 325 mg
o dat ă pe zi ).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrel ului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s- au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratamentul trombolitic . Pacienţii au
primit clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
12
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi ), un medicament fibrinolitic, şi după caz, heparină. Paci enţii au fost urmăriţi timp de 30
zile. Criteriul final principal com pus de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la car e nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau
infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare . Populaţia de pacienţi a inclus 19,7%
femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 ani. În total, 99,7% din pacienţi au p rimit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% d in cei din
grupul cu placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct . Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utiliz at.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau b loc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare au fost decesul de orice
cauză şi pri ma apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarct izare,
accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥60 ani
(26%≥ 70 ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinoliti ce.
Clopidogrel ul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ a l asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă
o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9 %. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrila ţie atrial ă
Studiile ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate în cad rul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N= 3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 pân ă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu, sau FA permanentă sau, cel puţin, 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 de
ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos, fie IM în antecedente, documentat, sau
boal ă coronarian ă documentat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterială ; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfunc ţie ventricular ă
stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
13
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă în antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x
109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleran ţă
la oricare dintre cei doi compu şi.
Ş aptezeci ş i trei de procente (73%) d intre pacienţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK .
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 de ani, 41,6% dintre pacien ţi
având ≥ 75 ani. Un to tal de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal de evaluare (timpul până la prima apari ţie a
accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo +
AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat
unei sc ăderi semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare
cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacien ţii trata ţi cu clopidogrel + AAS ş i 408 (10,8%) dintre
pacien ţii trata ţi cu plac ebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%;
p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la
nou- născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plac hetare ADP -induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi i trataţ i cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiac ă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu cl opidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal de evaluare care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac,
înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru
grupul la care s -a administrat clopidogrel ş i 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo)
(vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s- a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, soluţ ia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar ş i o rată uşor crescut ă de absorb ţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, com parativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
14
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unic ă ş i repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţ iilor plasmatice maxime de clopidogrel nemodificat (aproximat iv 2,2-2,5 ng/ml
după o singur ă doz ă de 75 mg administrat ă pe cale oral ă) a ap ărut la aproximativ 45 minute dup ă
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribu ţie
In vitro, clopidogrelul ş i principalul său metabolit (inactiv) circulant se leag ă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în propor ţie de 98% şi, respectiv, 94%). Aceast ă legare de proteine nu este
saturabil ă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro ş i in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
func ţie de două căi metabolice principale: una mediat ă de c ătre esteraze ş i care conduce la hidroliz ă în
derivatul carboxilic inact iv (85% dintre metaboliţii circulan ţi) ş i cealalt ă mediat ă de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2- oxo-
clopidogrel.
Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2- oxo-clopidogrel conduce la for marea metabolitului
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediat ă de c ătre
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leag ă
rapid ş i ireversibil de receptorii pl achetari, inhibând astfel agregarea plachetar ă.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximat iv 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat
14C, aproximativ 50% din doză s -a
eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 ore de la administrare. D up ă
administrarea pe cale oral ă a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjum ătăţ ire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjum ătăţ ire plasmatică prin eliminare
pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice,
cât şi dup ă administr ări repetate .
Relația farmaco cinetic ă/ farmacodinamie
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-
oxoclopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aş a
cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar ă, difer ă în func ţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metaboliz ării complete, în timp ce alelele CYP2C1 9*2 şi CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redus ă su nt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă a şa cu m
s -a menţionat mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu act ivitate lentă
pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru popula ţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă ş i lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă ş i intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
15
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. Dup ă schema de tratament cu doze 300
mg/75 mg , răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP ( 5 µ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24
ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi c omparativ cu o reducere de 37% (24
ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu
activitate lent ă au fost trata ţi cu schema de tratament cu doze 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai m are decât la schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a
fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la
care s- a administrat schema de tratament cu 300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de
metabolizatori CYP2C19 la care s -a administrat schema de tratament cu doze 300 mg/75 mg. Nu s -a
stabilit, pe baza rezultatelor studiilor clinice, o schemă de tratament adecvată pentru acest grup de
pacien ţi.
În concordan ţă cu rezu ltatele de mai sus, într -o meta analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiec ţi
trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 28%
pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă ş i 72% pentru meta bolizatorii cu activitate lent ă, în
timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μM ADP) a sc ăzut cu 5,9% ş i, respectiv, cu 21,4% atunci
când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate completă .
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clini ce la pacienţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exis tă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă compara tiv cu metabolizatorii cu
activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
Grupe speciale de pacien ţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut ă la aceste grupe speciale de
pacien ţi.
Insuficien ţă renal ă
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, la pacien ţii cu insuficien ţă renal ă
sever ă (clearance -ul creatininei între 5 ş i 15 ml/min), inhibare a agregării plachetare ADP -induse a fost
mai mic ă (25%) comparativ cu subiec ţii s ănă toşi, îns ă prelungirea timpului de sângerare a fost
asem ănă toare celei înregistrate la subiecţ ii sănă toşi cărora li s- a administrat 75 mg de clopidogrel pe
zi. În plus, toleranţa clinică a fost bun ă la to ţi pacien ţii.
Insuficien ţă hepatic ă
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacien ţi cu
insuficien ţă hepatică sever ă, inhibarea agreg ării plachetare ADP -induse a fost similar ă cu cea
observat ă la subiec ţii să nă toşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similar ă în cele dou ă
grupur i.
16
Rasă
Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19
este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatura de specialitate sunt
di sponibile date limitate privind populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale
variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa unui efect asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţi umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mar i, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, ulcere gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 săptămâni, la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan , în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
ge notoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici
la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o
uşoară întârziere în dezv oltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice, efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un
efect direct ( toxicitate uşoară ) sau un efect indirect (modif icarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Celuloză microcristalină silicifiată:
- celuloză microcristalină
- dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Ulei de ricin hidrogenat
Film :
Opadry alb Y -1 -7000 :
- hipromeloză
- dioxid de titan (E 171)
- macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesit ă condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere OPA -Al -PVdC /Al a 28, 84, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezid uurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H -1106 Budapest a
Keresztúri út 30 -38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7119/20 14/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
