GEMCITABIN STADA 38 mg/ml
Substanta activa: GEMCITABINUMClasa ATC: L01BC05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie x 1 flac. din sticla incolora x 39,5 ml conc. pt. sol. perf. care contine 1500mg gemcitabina
Producator: CELL PHARM GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabin Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a
5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 200 mg.
Fiecare flacon a
26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 1000 mg.
Fiecare flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 1500 mg.
Fiecare flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 2000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține sodiu 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) și etanol 96% 421 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră până la uşor gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic, în
asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în
monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval fără
recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct
de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2
o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină +
paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500
(x 10
6/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
3
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina
va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml minut. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament
pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l)Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000-<1200 sau 50000-75000 75
700-<1000 şi ≥50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
4
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la pacienții vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică și renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom encefalopatic posterior reversibil
Cazuri de sindrom encefalopatic posterior reversibil (SEPR) cu consecințe potențial severe au fost
raportate la pacienții tratați cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice. La majoritatea pacienților tratați cu gemcitabină și care au prezentat SEPR au fost
raportate hipertensiune arterială acută și activitate convulsivă, dar pot fi prezente și alte simptome,
cum ar fi cefalee, letargie, confuzie și pierderea vederii. Confirmarea diagnosticului se face în mod
optim prin tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică. SEPR a fost în general reversibil prin
aplicarea de măsuri suportive corespunzătoare. Dacă în timpul tratamentului cu gemcitabină apare
SEPR, tratamentul trebuie întrerupt permanent și trebuie adoptate măsuri suportive, inclusiv controlul
tensiunii arteriale și tratament anti convulsiv.
Afectare cardiovasculară
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă
dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri
letale. Afecţiunea implică hiperpermeabilitate capilară sistemică, având ca rezultat o ieşire a fluidelor
şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem
6
generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală
acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Afectare pulmonară
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Dacă apar
astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea
precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Afectare renală
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date apărute
după punerea pe piață) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o tulburare care
poate pune viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie
a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite
de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Excipienți
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu 7,6 mmol (175 mg) pentru o doză de 2 g. A se avea în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Etanol
Acest medicament contine 421 mg etanol 96%. Acesta poate afecta pacienţii care suferă de alcoolism
şi, de asemenea trebuie avută precauţie în administratrea medicamentului la femeile însărcinate şi de
asemenea la pacienţii cu risc cum ar fi pacienţii cu insuficienţă hepatică sau epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu
această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2
a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără
7
celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de
gemcitabină (600 mg/m2
de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2
de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă
stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia
în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială
(administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa capacitatea dumneavoastra de a conduce
vehicule şi folosirea utilajelor
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,
raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%
dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la
8
pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice.
În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează, în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2 și 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puțin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom encefalopatic posterior reversibil (vezi
pct. 4.4)
Tulburări cardiace Mai puțin frecvente
Aritmii, predominant supraventriculare
Insuficiență cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
mediastinale
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puțin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficiență
hepatică și deces
Rare
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacții cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Formare de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puțin frecvente
Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome asemănătoare gripei - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane,
mialgie, astenie şi anorexie. Tuse, rinită, stare
generală de rău, transpiraţii şi tulburări de somn
au fost, de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în cancerul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Oboseala, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
11
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de
rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
13
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce
priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De
asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la
0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de
platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină
(Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la
8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2
care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2
pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%).
Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în
compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2
fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5
μg/ml. La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai
cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
15
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2
(între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Etanol 96%
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original: 5 ani.
Soluţia perfuzabilă
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% pentru 3 zile la 2°C până la 8°C sau la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi cu capsă de aluminiu.
Mărimea ambalajelor
Un flacon a 5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 200 mg.
Un flacon a 26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 1000 mg.
Un flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 1500 mg.
Un flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 2000 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-o cameră izolată
şi trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de
protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi
cu grijă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind diluarea
Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemcitabină este soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
1. Se utilizează tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
17
2. Gemcitabină Stada concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră sau uşor
gălbuie care conţine 38 mg/ml gemcitabină. Concentratul trebuie diluat cu soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă
particule, nu se administrează.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18, D-61118 Bad Vilbel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1883/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabin Stada 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a
5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 200 mg.
Fiecare flacon a
26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 1000 mg.
Fiecare flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 1500 mg.
Fiecare flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină
echivalent cu gemcitabină 2000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține sodiu 3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) și etanol 96% 421 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede incoloră până la uşor gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic, în
asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în
monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval fără
recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct
de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2
o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină +
paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500
(x 10
6/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
3
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina
va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml minut. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament
pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l)Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000-<1200 sau 50000-75000 75
700-<1000 şi ≥50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
4
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la pacienții vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică și renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei
renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom encefalopatic posterior reversibil
Cazuri de sindrom encefalopatic posterior reversibil (SEPR) cu consecințe potențial severe au fost
raportate la pacienții tratați cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice. La majoritatea pacienților tratați cu gemcitabină și care au prezentat SEPR au fost
raportate hipertensiune arterială acută și activitate convulsivă, dar pot fi prezente și alte simptome,
cum ar fi cefalee, letargie, confuzie și pierderea vederii. Confirmarea diagnosticului se face în mod
optim prin tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică. SEPR a fost în general reversibil prin
aplicarea de măsuri suportive corespunzătoare. Dacă în timpul tratamentului cu gemcitabină apare
SEPR, tratamentul trebuie întrerupt permanent și trebuie adoptate măsuri suportive, inclusiv controlul
tensiunii arteriale și tratament anti convulsiv.
Afectare cardiovasculară
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă
dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri
letale. Afecţiunea implică hiperpermeabilitate capilară sistemică, având ca rezultat o ieşire a fluidelor
şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem
6
generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală
acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Afectare pulmonară
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Dacă apar
astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea
precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Afectare renală
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date apărute
după punerea pe piață) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o tulburare care
poate pune viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie
a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite
de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Excipienți
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu 7,6 mmol (175 mg) pentru o doză de 2 g. A se avea în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Etanol
Acest medicament contine 421 mg etanol 96%. Acesta poate afecta pacienţii care suferă de alcoolism
şi, de asemenea trebuie avută precauţie în administratrea medicamentului la femeile însărcinate şi de
asemenea la pacienţii cu risc cum ar fi pacienţii cu insuficienţă hepatică sau epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu
această terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2
a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără
7
celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de
gemcitabină (600 mg/m2
de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2
de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă
stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia
în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială
(administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa capacitatea dumneavoastra de a conduce
vehicule şi folosirea utilajelor
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline,
raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50%
dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la
8
pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice.
În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează, în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2 și 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puțin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom encefalopatic posterior reversibil (vezi
pct. 4.4)
Tulburări cardiace Mai puțin frecvente
Aritmii, predominant supraventriculare
Insuficiență cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
mediastinale
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor transaminazelor hepatice
(ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puțin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficiență
hepatică și deces
Rare
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacții cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
10
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Formare de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puțin frecvente
Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome asemănătoare gripei - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane,
mialgie, astenie şi anorexie. Tuse, rinită, stare
generală de rău, transpiraţii şi tulburări de somn
au fost, de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în cancerul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Oboseala şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Oboseala, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
11
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de
rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
13
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce
priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De
asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la
0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de
platină au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină
(Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la
8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb.
Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul
de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni
(Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2
care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2
pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%).
Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în
compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2
fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5
μg/ml. La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai
cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
15
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2
(între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/ m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Etanol 96%
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original: 5 ani.
Soluţia perfuzabilă
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie
de clorură de sodiu 0,9% pentru 3 zile la 2°C până la 8°C sau la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu
trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care
diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi cu capsă de aluminiu.
Mărimea ambalajelor
Un flacon a 5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 200 mg.
Un flacon a 26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 1000 mg.
Un flacon a 39,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 1500 mg.
Un flacon a 52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 2000 mg.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile perfuzabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-o cameră izolată
şi trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există cameră izolată, echipamentul de
protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat şi
cu grijă cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, se clăteşte cu grijă cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind diluarea
Singurul solvent aprobat pentru diluarea concentratului steril de gemcitabină este soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
1. Se utilizează tehnicile aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
17
2. Gemcitabină Stada concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră sau uşor
gălbuie care conţine 38 mg/ml gemcitabină. Concentratul trebuie diluat cu soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă
particule, nu se administrează.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18, D-61118 Bad Vilbel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1883/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
