PIPERACILINA/TAZOBACTAM MYLAN 4g/0,5 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Piperacil ină/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Piperacilină/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţ ine piperacilină (sub formă de sare sodică) echivalent cu 2 g [4 g] şi tazobactam
(sub formă de sare sodică) echivalent cu 0,25 g [0,5 g].
Fiecare flacon de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g/0,25g [4 g/0,5 g] conţine sodiu 4,7 mmol (108
mg) [9,4 mmol (216 mg)]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Piperacilin ă/tazobactam este indi cat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, copii şi adolescenţi
cu vârsta peste 2 ani (vezi pct 4.2 şi 5.1):
Adulţi şi adolescenţi
- Pneumonie severă, incluzând pneumonie no socomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
- Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită );
- Infecţii intraabdominale complicate
- I nfecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu, sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre
infecţiile de mai sus.
Piperacilină/ Tazobactam Mylan poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de
febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.
Copii (cu vârsta de la 2 până la 12 ani)
- infecţii intraabdominale complicate.
2
Piperacilină/ tazobactam Mylan poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră
presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.
Trebu ie luate în considerare ghidurile oficial e privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza şi frecvenţa administrării de Piperacilină/ Tazobactam Mylan depind de severitatea şi localizarea
infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi.
Pa cienţi adulţi şi adolescenţi
Infecţii
Doza uzuală este piperacilină 4 g / tazobactam 0,5 g administrată la interval de 8 ore.
Pentru pneumonia nos ocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată
este de piperacilină 4 g / t azobactam 0,5 g administrată la interval de 6 ore. Ace astă schemă de
tratament poate fi aplicat ă şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de
severe.
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi
adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Frecvenţa de
administrare
a
tratamentului
Piperacilină/ Tazobactam Mylan 4 g / 0,5 g
La interval de
6 ore
Pneumonie severă
Pacienţi adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii
bacteriene
La interval de
8 ore
Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)
Infecţii intraabdominale complicate
Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic
Insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Piperacilină/ Tazobactam Mylan (doza recomandată)
> 40 Nu este necesară ajustarea dozei.
20-40 Doza maximă recomandată: 4 g / 0,5 g la intervale de 8 ore
< 20 Doza maximă recomandată: 4 g / 0,5 g la intervale de 12 ore
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină / tazobactam 2 g / 0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină
30%-50% din piperacilină în decurs de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
3
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului
creatininei peste 40 ml/min.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 -12 ani)
Infecţii
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţi
copii şi adolescenţ i cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Doza în funcţie de greutatea corporală şi
frecvenţa de administrare
Indicaţie / afecţiune
Piperacilină 80 mg / Tazobactam 10 mg pe
kilogram corp, la interval de 6 ore
Copii cu neutropenie şi febră presupusă a fi
datorată unor infecţii bacteriene*
Piperacilină 100 mg / Tazobactam 12,5 mg pe
kilogram corp, la interval de 8 ore
Infecţii intraabdominale complicate*
* A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs d e 30 de minute.
Insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medi cament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Piperacilină/ tazobactam Mylan
(doza recomandată)
> 50 Nu este necesară ajustarea dozei.
≤ 50 piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg
la interval de 8 ore.
La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.
Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani
S iguranţa şi e ficacitatea administrării de Piperacilină/ tazobactam Mylan la copii cu vârsta cuprinsă
între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.
Durata tratamentului
Pentru majoritatea indicaţiilor t erapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-
14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de
agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului .
Calea de administrare
Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g / 0,25 g [4 g/0,5 g ] se administrează prin perfuzie intravenoasă (în
decurs de 30 de minute).
Pentru instrucţiuni legate de reconstituire, vezi pct 6.6.
4
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitat e la substanţele active, la oricare dintre agenţii antibacterieni din clasa penicilinelor
sau la oricare dintre excipienţi
Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta- lactamice ( de exemplu
cefalosporină, monobactam sa u carbapenem).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La alegerea combinaţiei piperacilină / tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se
ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spec tru larg, ţinând cont de
factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene
adecvate.
Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan trebuie făcută o anamneză atentă
privind reacţiile pr ecedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta- lactamice (de
exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s -a
administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină / tazobactam, s -au raportat reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii
apar cu mai mare probabilitate la persoane cu sensibilitate la alergeni multipli în antecedente. Reacţiile
grave de hipersen sibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de
epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.
Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă,
care poate pune viaţa în pe ricol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau
după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacilină/ tazobactam Mylan trebuie
întrerupt.
Tratamentul cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan poate determina apariţ ia unor microorganisme
rezistente, care pot cauza suprainfecţii.
La unii pacienţi cărora li s -au administrat antibiotice beta- lactamice au apărut manifestări hemoragice.
Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, pr ecum timpul de
coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină, şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii
cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi
trebuie iniţiată terapia adecvată.
Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare,
trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.
Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute pot să apară complicaţii
neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Fiecare flaco n de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g / 0,25 g conţine sodiu 4,7 mmol (108 mg) şi
fiecare flacon de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 4 g / 0,5 g conţine sodiu 9,4 mmol (216 mg). Acest
aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează un regim hiposodat.
Hipokaliemia poate să apară la pacienţi cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se
administrează concomitent m edicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti
pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5
Relaxante musculare nedepolarizante
Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant
neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca
efectul blocant neuromuscular produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie
prelungit în prezenţa piperacilinei.
Anticoagulante orale
În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot
influenţa sistemul de coagula re a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare
corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.
Metotrexat
Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de
metot rexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.
Probenecid
Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină / tazobactam
determină un timp de înjumătăţire plasmatică mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru
piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru
ambele medicamente rămân nemodificate.
Aminoglicozide
Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat
semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a
metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.
Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu
insuficienţă renală severă.
Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei / tazobac tamului în asociere cu aminoglicozide,
vă rugăm să consultaţi pct. 6.2 şi 6.6.
Vancomicină
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină / tazobactam şi vancomicină.
Efecte asupra analizelor de laborator
Similar altor peniciline, metodele neenzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot
furniza rezultate fals- pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan
este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.
Unele met ode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals -pozitive. Măsurarea
proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.
Testul Coombs direct poate fi pozitiv.
Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot f urniza rezultate fals pozitive la
pacienţii la care se administrează Piperacilină/ Tazobactam Mylan . În cazul utilizării testului Platelia
Aspergillus EIA de la Bio -Rad Laboratories, s- au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi
polifuranoze non- Aspergillus.
6
Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează Piperacilină/
Tazobactam trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptare a
Sarcina
Datele provenite di n utilizarea de Piperacilină/ Tazobactam Mylan la gravide sunt inexistente sau
limitate.
Studii le la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate
la doze toxice materne(vezi pct. 5.3).
Piperacilina şi tazobactam ul traversează placenta. Piperacilin ă/tazobactam trebuie utilizat ă în timpul
sarcinii numai dacă are indicaţie clară, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte
riscurile posibile pentru gravidă şi făt.
Alăptarea
Piperacilina se excretă în concentraţii mici, în laptele matern ; nu s-au studiat concentraţiile de
tazobactam în laptele uman . Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice
anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi
capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei
piperacilină / tazobactam (vezi pct. 5.3).
4.7 Efe cte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (care au apărut la 1 până la 10 pacienţi din 100) sunt
diaree, greaţă, vărsături şi erupţi i cutanat e tranzitori i.
În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. Î n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi <
1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000)
Infecţii şi
infestări
suprainfecţii cu Candida
7
Tulburări
hematologice
şi limfatice
leucopenie, neutropenie,
trombocitopenie
anemie, anemie
hemolitică,
purpură, epistaxis,
timp de sângerare
prelungit, eozinofilie
agranulocitoză,
pancitopenie,
timp de
tromboplastină
parţial activată
prelungit, timp
de protrombină
prelungit, test
Coombs direct
pozitiv,
trombocitemie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate
reacţie anafilactică/
anafilactoidă
(incluzând şoc)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
hipokaliemie,
scăderea
glicemiei,
scăderea
albuminemiei,
scăderea
proteinelor
serice totale
Tulburări
ale
sistemului
nervos
cefalee,
insomnie
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială;
tromboflebită, flebită
hiperemie facială
Tulburări
gastro-
intestinale
diaree,
vărsături,
greaţă
icter,
stomatită, constipaţie,
dispepsie
colită
pseudomembranoasă,
durere abdominală
Tulburări
hepatobiliare
creşterea
alaninaminotransferazei,
creşterea
aspartataminotransferazei
hepatită, creşterea
bilirubinemiei,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a gamma -
glutamiltransfera -zei
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie,
incluzând
erupţie
maculopapulară
urticarie,
prurit
eritem polimorf,
dermatită buloasă,
exantem
necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson
8
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
artralgie,
mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
creşterea creatininemiei insuficienţă renală,
nefrită
tubulointerstiţială
creşterea
uremiei
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
febră,
reacţie la locul injectării
frisoane
Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiei cutanate
tranzitorii, la pacienţii cu fibroză chistică.
4.9 Supradozaj
Sim ptome
Au existat rapo rtări dup ă punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozaj ul cu
piperacilină/tazobactam . Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost
raportate , de asemenea, la doze recomandate uzual . Pacienţii pot prezenta excitabilitate
neuromusculară şi convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele
recomandate ( în special, în prezenţa insuficienţei renale).
Tratament
În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam vor fi reduse prin hemodializă . (vezi
pct. 4.4 ).
5. PROPRIETĂŢ I
FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Peniciline în combinaţii, inclusiv inhibitori de beta -lactam ază. Clasificare
ATC: J01CR05
Mecanism de acţiune :
Piperacilin a, o penicilină de semisinteză cu spectru larg are acti vitate bactericidă prin inhibarea
sintezei septului şi a peretelui celular.
Tazobactam, un antibiotic beta -lactamic înrudit structural cu penicilinele , este un inhibitor puternic al
multor beta -lactamaze, care determină în mod obişnuit rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu
inhibă enzimele AmpC sau metalo- beta-lactamazele. Tazobactam măreşte spectrul antibacterian al
piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta -lactamaze care au dobândit
rezistenţă la piperacilina admin istrată în monoterapie.
9
Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie
Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie
(T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilin ei.
Mecanism de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/ tazobactam sunt:
• Inactivarea piperacilinei de către acele beta- lactamaze care nu sunt inhibate de către
tazobactam: beta- lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. În plus, tazobactamul nu oferă
protecţie împotriva beta -lactamazelor cu spectru extins (BLSE) din clasa moleculară A şi din
grupele enzimatice D.
• Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii
piperacilinei pen tru ţinta moleculară bacteriană.
În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru
mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină /
tazobactam, în speci al în cazul bacteriilor Gram -negativ.
Valori critice
Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/ tazobactam (02.12.2009, v1). In
scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l
Agent patogen Valori critice corelate cu specia (S ≤ /R >)
Enterobacteriaceae 8/16
Pseudomonas 16/16
Anaerobi Gram- negativ şi Gram- pozitiv 8/16
Valori limită necorelate cu specia 4/16
Sensibilitatea streptococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.
Sensib ilitatea stafilococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la oxacilină.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp, pentru specii selectate şi informaţiile
locale privind rezistenţa sunt utile, în special pentru tra tamentul infecţiilor severe . Dacă este necesar,
se va apela la recomandările experţilor, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât
utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.
Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/ tazobactam
SPECII SENSIBILE ÎN MOD OBIŞNUIT
Microorganisme aerob e Gram -po zitiv
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus . meticilino-sensibil
£
Staphyloccocus spp, coagulaz o-negativ, meticilino -sensibile
Streptococcus pyogenes
Streptococci grupa B
Microorganisme a erobe Gram -negativ
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae *
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Microorganisme anaerobe Gram -pozitiv
Clostridium sp p
10
Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Microorganisme a naerobe Gram -negativ
Grupa Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp
SPECII ÎN CAZUL CĂRORA REZISTENŢA POATE FI O PROBLEMĂ
Microorganisme a erobe Gram -pozitiv
Enterococcu s faecium (+ $)
Streptococcus pneumonia
Microorganisme a erobe Gram -negativ
Actinobacter baumannii (+ $)
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ
Microorganisme aerob e Gram -pozitiv
Corynebacterium jeikeium
Microorganisme aerobe Gram -negativ
Legionella spp .
Stenotrophomonas maltophilia
(+$)
Alte microorganisme
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală (+) Specii pentru care s-a observat o rată crescută a rezistenţei (peste 50%), în una sau mai multe
zone/ţări/regiuni din UE.
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la piperac ilină / tazobactam.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea unei doze de 4 g / 0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute prin
perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazo bactamului sunt de
298 µg/ml şi, respectiv 34 µg/ml.
Distribuţie
Atât piperacilina, cât şi tazobactam se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Legarea de
proteinele plasmatice fie a piperacilinei, fie a tazobactamului nu este influenţată d e prezenţa celeilalte
substanţe . Legarea metabolitului tazobactam ului de proteinele plasmatice este neglijabilă.
11
Piperacilină/tazobactam se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele organismului, inclusiv mucoasă
intestinală, veziculă biliară, plămân, bilă şi oase. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse
între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este
redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.
Metabolizare
Piperacilina este metab olizată la un metabolit dezetilat, c are are activitate microbiologică minoră.
Tazobactam este metabolizat la un singur metabolit, care este inactiv microbiologic.
Elimina re
Piperacina şi tazobactam se elimină la nivelul rinichilor, prin filtrare glomerul ară şi prin secreţie
tubulară.
Piperacilina este excretată rapid, 68% din doza admi nistrată regăsindu-se în urină sub formă
nemodificată.Tazobactam şi metabolitul său se elimină, în principal, prin excreţie renală, 80% din doza
administrată regăsindu -se sub formă nemodificată şi restul ca metabolit.
Piperacilina, tazobactam şi dezetil -piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.
După administrarea de piperacilină/tazobactam în doză unică sau doze multiple la voluntar i sănătoşi,
timp ii de înjumătăţ ire plasmatică a piperacilinei şi tazobactam au fost de 0,7 până la 1,2 ore şi nu au
fost influenţa ţi de doză sau de durata perfuzării. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
piperacilinei şi tazobactam cresc cu reducerea clearance- ului renal.
Tazobactam nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Se pare că piperacilina scade rata
de eliminare a tazobactam ului.
Grupe speciale de pacienţi
Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi, re spectiv 18%
la pacienţi cu ciroză hepatică comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance- ului
creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpul ui de înjumătăţire este
de două şi, respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al
creatininei sub 20 ml/min.
Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină / tazobactam; în plus, 5% din
doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală
se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18%
din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit a l tazobactamului.
Copii şi adolescenţi
Într -o analiză farmacocinetică populaţională, clearance -ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă
între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de
5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance -ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de
distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi es te independentă de vârstă.
Pacienţi vârstnici
Timpul mediu de înjumătăţire pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv 55% mai
mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora modificărilor
clear ance- ului creatininei legate de vârstă.
Rasă
Nu s -au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii
sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s -au administrat doze unice de 4 g / 0,5 g.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitate a după doze repetate şi genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii cu
piperacilină/tazobactam pentru eva luarea carcinogenităţii.
La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii
piperacilină / tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea
dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale
coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a
generaţiei F2 nu au fost afectate.
Studiile privind evaluarea tera togenităţii la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de
tazobactam sau asocierea piperacilină / tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor
la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.
Dezv oltarea peri -/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui
născuţi morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă după administrarea
intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii pipera cilină / tazobactam la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
N u există .
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Când piperacilin ă/tazobactam este utilizat ă în asociere cu alte antibiotice (de exemplu,
aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre
piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a
aminoglicozidei .
Piper acilină/tazobactam nu trebuie amestecată cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de
perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.
Piperaci lină/tazobactam trebuie administrat printr -un set de perfuzare separat de alte medicamente, cu
excepţia cazurilor în care compatibilitatea a fost demonstrată.
Datorită instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin
hidrogenocarbonat de sodiu.
Soluţia Ringer lactat (soluţia Hartmann) nu este compatibilă cu piperacilină/tazobactam.
Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la preparate din sânge sau hidrolizate de albumină.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane înainte de deschidere :
30 luni.
După reconstituire/diluare:
Pentru a reduce riscul contaminării m icrobiene, piperacilină/tazobactam trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare
dinaintea utilizării revine utilizatorului.
13
Soluţia neutilizată trebuie aruncată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit/diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 10 ml sau 50 ml [a 50 ml] , închis cu dop din cauciuc clorobutilic
(tip I) , sigilat cu capsă din aluminiu, ambalat în cutii cu 1, 5, 10 sau 12 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea şi diluarea trebuie realizat e în condiţii aseptice. Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual, pentru impurităţi şi modificări de culoare înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată
numai dacă este limpede şi nu conţine impurităţi.
Administrare intravenoasa
Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul
dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se roteşte flaconu l până când pulberea este dizolvată.
Când rotirea este constantă, reconstituirea se produce de regulă, în decurs de 2 -3 minute (pentru detalii
privind manipularea, vezi mai jos).
Conţinutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat în
flacon
2 g / 0,25 g (2 g piperacilină şi 0,25 g
tazobactam)
10 ml
4 g / 0,50 g (4 g piperacilină şi 0,5 g
tazobactam)
20 ml
* Solvenţi compatibili pentru reconstituire:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
- apă sterilă pentru pr eparate injectabile (1)
- glucoză 5%
(1) Volumul maxim recomandat de apă sterilă pentru preparate injectabile este de 50 ml pentru o doză.
Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când este reconstituit conform
ins trucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi
tazobactam specificată pe etichetă.
Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu 50 ml până la 150
ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
- glucoză 5%
- dextroză 5% în apă
Administrarea concomitentă a Piperacilină/tazobactam Mylan cu aminoglicozide
Datorită inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta -lactamice, se recomandă ca
Piperacilină/tazobactam Mylan şi aminoglicozidele să se administreze separat. În cazul în care se
14
indică tratament concomitent cu aminoglicozide, Piperacilină/tazobactam Mylan şi aminoglicozidul
trebuie reconstituite şi diluate separat.
Piperacilină/tazobactam Mylan trebuie administrată prin perfuzie separat de alte medicamente.
Vezi pct 6.2 pentru Incompatibilităţi.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Doar pentru o singură utilizare. Aruncaţi orice soluţie nefolosită.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée des Parcs – 69800 Saint Priest
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
Piperacilin ă/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
6938/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08
Piperacilină/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
6939 /20 14/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNO IRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii Autorizației - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Piperacil ină/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Piperacilină/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţ ine piperacilină (sub formă de sare sodică) echivalent cu 2 g [4 g] şi tazobactam
(sub formă de sare sodică) echivalent cu 0,25 g [0,5 g].
Fiecare flacon de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g/0,25g [4 g/0,5 g] conţine sodiu 4,7 mmol (108
mg) [9,4 mmol (216 mg)]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Piperacilin ă/tazobactam este indi cat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, copii şi adolescenţi
cu vârsta peste 2 ani (vezi pct 4.2 şi 5.1):
Adulţi şi adolescenţi
- Pneumonie severă, incluzând pneumonie no socomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
- Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită );
- Infecţii intraabdominale complicate
- I nfecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu, sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre
infecţiile de mai sus.
Piperacilină/ Tazobactam Mylan poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de
febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.
Copii (cu vârsta de la 2 până la 12 ani)
- infecţii intraabdominale complicate.
2
Piperacilină/ tazobactam Mylan poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră
presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.
Trebu ie luate în considerare ghidurile oficial e privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza şi frecvenţa administrării de Piperacilină/ Tazobactam Mylan depind de severitatea şi localizarea
infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi.
Pa cienţi adulţi şi adolescenţi
Infecţii
Doza uzuală este piperacilină 4 g / tazobactam 0,5 g administrată la interval de 8 ore.
Pentru pneumonia nos ocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată
este de piperacilină 4 g / t azobactam 0,5 g administrată la interval de 6 ore. Ace astă schemă de
tratament poate fi aplicat ă şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de
severe.
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi
adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Frecvenţa de
administrare
a
tratamentului
Piperacilină/ Tazobactam Mylan 4 g / 0,5 g
La interval de
6 ore
Pneumonie severă
Pacienţi adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii
bacteriene
La interval de
8 ore
Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)
Infecţii intraabdominale complicate
Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic
Insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Piperacilină/ Tazobactam Mylan (doza recomandată)
> 40 Nu este necesară ajustarea dozei.
20-40 Doza maximă recomandată: 4 g / 0,5 g la intervale de 8 ore
< 20 Doza maximă recomandată: 4 g / 0,5 g la intervale de 12 ore
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină / tazobactam 2 g / 0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină
30%-50% din piperacilină în decurs de 4 ore.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
3
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului
creatininei peste 40 ml/min.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 -12 ani)
Infecţii
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţi
copii şi adolescenţ i cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Doza în funcţie de greutatea corporală şi
frecvenţa de administrare
Indicaţie / afecţiune
Piperacilină 80 mg / Tazobactam 10 mg pe
kilogram corp, la interval de 6 ore
Copii cu neutropenie şi febră presupusă a fi
datorată unor infecţii bacteriene*
Piperacilină 100 mg / Tazobactam 12,5 mg pe
kilogram corp, la interval de 8 ore
Infecţii intraabdominale complicate*
* A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs d e 30 de minute.
Insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medi cament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Piperacilină/ tazobactam Mylan
(doza recomandată)
> 50 Nu este necesară ajustarea dozei.
≤ 50 piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg
la interval de 8 ore.
La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.
Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani
S iguranţa şi e ficacitatea administrării de Piperacilină/ tazobactam Mylan la copii cu vârsta cuprinsă
între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.
Durata tratamentului
Pentru majoritatea indicaţiilor t erapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-
14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de
agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului .
Calea de administrare
Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g / 0,25 g [4 g/0,5 g ] se administrează prin perfuzie intravenoasă (în
decurs de 30 de minute).
Pentru instrucţiuni legate de reconstituire, vezi pct 6.6.
4
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitat e la substanţele active, la oricare dintre agenţii antibacterieni din clasa penicilinelor
sau la oricare dintre excipienţi
Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta- lactamice ( de exemplu
cefalosporină, monobactam sa u carbapenem).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La alegerea combinaţiei piperacilină / tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se
ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spec tru larg, ţinând cont de
factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene
adecvate.
Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan trebuie făcută o anamneză atentă
privind reacţiile pr ecedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta- lactamice (de
exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s -a
administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină / tazobactam, s -au raportat reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii
apar cu mai mare probabilitate la persoane cu sensibilitate la alergeni multipli în antecedente. Reacţiile
grave de hipersen sibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de
epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.
Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă,
care poate pune viaţa în pe ricol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau
după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacilină/ tazobactam Mylan trebuie
întrerupt.
Tratamentul cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan poate determina apariţ ia unor microorganisme
rezistente, care pot cauza suprainfecţii.
La unii pacienţi cărora li s -au administrat antibiotice beta- lactamice au apărut manifestări hemoragice.
Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, pr ecum timpul de
coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină, şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii
cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi
trebuie iniţiată terapia adecvată.
Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare,
trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.
Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute pot să apară complicaţii
neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Fiecare flaco n de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 2 g / 0,25 g conţine sodiu 4,7 mmol (108 mg) şi
fiecare flacon de Piperacilină/ Tazobactam Mylan 4 g / 0,5 g conţine sodiu 9,4 mmol (216 mg). Acest
aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează un regim hiposodat.
Hipokaliemia poate să apară la pacienţi cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se
administrează concomitent m edicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti
pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5
Relaxante musculare nedepolarizante
Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant
neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca
efectul blocant neuromuscular produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie
prelungit în prezenţa piperacilinei.
Anticoagulante orale
În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot
influenţa sistemul de coagula re a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare
corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.
Metotrexat
Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de
metot rexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.
Probenecid
Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină / tazobactam
determină un timp de înjumătăţire plasmatică mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru
piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru
ambele medicamente rămân nemodificate.
Aminoglicozide
Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat
semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a
metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.
Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu
insuficienţă renală severă.
Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei / tazobac tamului în asociere cu aminoglicozide,
vă rugăm să consultaţi pct. 6.2 şi 6.6.
Vancomicină
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină / tazobactam şi vancomicină.
Efecte asupra analizelor de laborator
Similar altor peniciline, metodele neenzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot
furniza rezultate fals- pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacilină/ Tazobactam Mylan
este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.
Unele met ode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals -pozitive. Măsurarea
proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.
Testul Coombs direct poate fi pozitiv.
Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot f urniza rezultate fals pozitive la
pacienţii la care se administrează Piperacilină/ Tazobactam Mylan . În cazul utilizării testului Platelia
Aspergillus EIA de la Bio -Rad Laboratories, s- au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi
polifuranoze non- Aspergillus.
6
Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează Piperacilină/
Tazobactam trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptare a
Sarcina
Datele provenite di n utilizarea de Piperacilină/ Tazobactam Mylan la gravide sunt inexistente sau
limitate.
Studii le la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate
la doze toxice materne(vezi pct. 5.3).
Piperacilina şi tazobactam ul traversează placenta. Piperacilin ă/tazobactam trebuie utilizat ă în timpul
sarcinii numai dacă are indicaţie clară, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte
riscurile posibile pentru gravidă şi făt.
Alăptarea
Piperacilina se excretă în concentraţii mici, în laptele matern ; nu s-au studiat concentraţiile de
tazobactam în laptele uman . Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice
anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi
capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei
piperacilină / tazobactam (vezi pct. 5.3).
4.7 Efe cte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (care au apărut la 1 până la 10 pacienţi din 100) sunt
diaree, greaţă, vărsături şi erupţi i cutanat e tranzitori i.
În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. Î n cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea
pe aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi <
1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000)
Infecţii şi
infestări
suprainfecţii cu Candida
7
Tulburări
hematologice
şi limfatice
leucopenie, neutropenie,
trombocitopenie
anemie, anemie
hemolitică,
purpură, epistaxis,
timp de sângerare
prelungit, eozinofilie
agranulocitoză,
pancitopenie,
timp de
tromboplastină
parţial activată
prelungit, timp
de protrombină
prelungit, test
Coombs direct
pozitiv,
trombocitemie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate
reacţie anafilactică/
anafilactoidă
(incluzând şoc)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
hipokaliemie,
scăderea
glicemiei,
scăderea
albuminemiei,
scăderea
proteinelor
serice totale
Tulburări
ale
sistemului
nervos
cefalee,
insomnie
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială;
tromboflebită, flebită
hiperemie facială
Tulburări
gastro-
intestinale
diaree,
vărsături,
greaţă
icter,
stomatită, constipaţie,
dispepsie
colită
pseudomembranoasă,
durere abdominală
Tulburări
hepatobiliare
creşterea
alaninaminotransferazei,
creşterea
aspartataminotransferazei
hepatită, creşterea
bilirubinemiei,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a gamma -
glutamiltransfera -zei
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie,
incluzând
erupţie
maculopapulară
urticarie,
prurit
eritem polimorf,
dermatită buloasă,
exantem
necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson
8
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
artralgie,
mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
creşterea creatininemiei insuficienţă renală,
nefrită
tubulointerstiţială
creşterea
uremiei
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
febră,
reacţie la locul injectării
frisoane
Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiei cutanate
tranzitorii, la pacienţii cu fibroză chistică.
4.9 Supradozaj
Sim ptome
Au existat rapo rtări dup ă punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozaj ul cu
piperacilină/tazobactam . Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost
raportate , de asemenea, la doze recomandate uzual . Pacienţii pot prezenta excitabilitate
neuromusculară şi convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele
recomandate ( în special, în prezenţa insuficienţei renale).
Tratament
În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam vor fi reduse prin hemodializă . (vezi
pct. 4.4 ).
5. PROPRIETĂŢ I
FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Peniciline în combinaţii, inclusiv inhibitori de beta -lactam ază. Clasificare
ATC: J01CR05
Mecanism de acţiune :
Piperacilin a, o penicilină de semisinteză cu spectru larg are acti vitate bactericidă prin inhibarea
sintezei septului şi a peretelui celular.
Tazobactam, un antibiotic beta -lactamic înrudit structural cu penicilinele , este un inhibitor puternic al
multor beta -lactamaze, care determină în mod obişnuit rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu
inhibă enzimele AmpC sau metalo- beta-lactamazele. Tazobactam măreşte spectrul antibacterian al
piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta -lactamaze care au dobândit
rezistenţă la piperacilina admin istrată în monoterapie.
9
Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie
Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie
(T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilin ei.
Mecanism de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/ tazobactam sunt:
• Inactivarea piperacilinei de către acele beta- lactamaze care nu sunt inhibate de către
tazobactam: beta- lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. În plus, tazobactamul nu oferă
protecţie împotriva beta -lactamazelor cu spectru extins (BLSE) din clasa moleculară A şi din
grupele enzimatice D.
• Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii
piperacilinei pen tru ţinta moleculară bacteriană.
În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru
mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină /
tazobactam, în speci al în cazul bacteriilor Gram -negativ.
Valori critice
Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/ tazobactam (02.12.2009, v1). In
scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l
Agent patogen Valori critice corelate cu specia (S ≤ /R >)
Enterobacteriaceae 8/16
Pseudomonas 16/16
Anaerobi Gram- negativ şi Gram- pozitiv 8/16
Valori limită necorelate cu specia 4/16
Sensibilitatea streptococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.
Sensib ilitatea stafilococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la oxacilină.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp, pentru specii selectate şi informaţiile
locale privind rezistenţa sunt utile, în special pentru tra tamentul infecţiilor severe . Dacă este necesar,
se va apela la recomandările experţilor, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât
utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.
Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/ tazobactam
SPECII SENSIBILE ÎN MOD OBIŞNUIT
Microorganisme aerob e Gram -po zitiv
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus . meticilino-sensibil
£
Staphyloccocus spp, coagulaz o-negativ, meticilino -sensibile
Streptococcus pyogenes
Streptococci grupa B
Microorganisme a erobe Gram -negativ
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae *
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Microorganisme anaerobe Gram -pozitiv
Clostridium sp p
10
Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Microorganisme a naerobe Gram -negativ
Grupa Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp
SPECII ÎN CAZUL CĂRORA REZISTENŢA POATE FI O PROBLEMĂ
Microorganisme a erobe Gram -pozitiv
Enterococcu s faecium (+ $)
Streptococcus pneumonia
Microorganisme a erobe Gram -negativ
Actinobacter baumannii (+ $)
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ
Microorganisme aerob e Gram -pozitiv
Corynebacterium jeikeium
Microorganisme aerobe Gram -negativ
Legionella spp .
Stenotrophomonas maltophilia
(+$)
Alte microorganisme
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală (+) Specii pentru care s-a observat o rată crescută a rezistenţei (peste 50%), în una sau mai multe
zone/ţări/regiuni din UE.
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la piperac ilină / tazobactam.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea unei doze de 4 g / 0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute prin
perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazo bactamului sunt de
298 µg/ml şi, respectiv 34 µg/ml.
Distribuţie
Atât piperacilina, cât şi tazobactam se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Legarea de
proteinele plasmatice fie a piperacilinei, fie a tazobactamului nu este influenţată d e prezenţa celeilalte
substanţe . Legarea metabolitului tazobactam ului de proteinele plasmatice este neglijabilă.
11
Piperacilină/tazobactam se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele organismului, inclusiv mucoasă
intestinală, veziculă biliară, plămân, bilă şi oase. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse
între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este
redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.
Metabolizare
Piperacilina este metab olizată la un metabolit dezetilat, c are are activitate microbiologică minoră.
Tazobactam este metabolizat la un singur metabolit, care este inactiv microbiologic.
Elimina re
Piperacina şi tazobactam se elimină la nivelul rinichilor, prin filtrare glomerul ară şi prin secreţie
tubulară.
Piperacilina este excretată rapid, 68% din doza admi nistrată regăsindu-se în urină sub formă
nemodificată.Tazobactam şi metabolitul său se elimină, în principal, prin excreţie renală, 80% din doza
administrată regăsindu -se sub formă nemodificată şi restul ca metabolit.
Piperacilina, tazobactam şi dezetil -piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.
După administrarea de piperacilină/tazobactam în doză unică sau doze multiple la voluntar i sănătoşi,
timp ii de înjumătăţ ire plasmatică a piperacilinei şi tazobactam au fost de 0,7 până la 1,2 ore şi nu au
fost influenţa ţi de doză sau de durata perfuzării. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
piperacilinei şi tazobactam cresc cu reducerea clearance- ului renal.
Tazobactam nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Se pare că piperacilina scade rata
de eliminare a tazobactam ului.
Grupe speciale de pacienţi
Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi, re spectiv 18%
la pacienţi cu ciroză hepatică comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance- ului
creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpul ui de înjumătăţire este
de două şi, respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al
creatininei sub 20 ml/min.
Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină / tazobactam; în plus, 5% din
doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală
se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18%
din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit a l tazobactamului.
Copii şi adolescenţi
Într -o analiză farmacocinetică populaţională, clearance -ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă
între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de
5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance -ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de
distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi es te independentă de vârstă.
Pacienţi vârstnici
Timpul mediu de înjumătăţire pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv 55% mai
mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora modificărilor
clear ance- ului creatininei legate de vârstă.
Rasă
Nu s -au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii
sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s -au administrat doze unice de 4 g / 0,5 g.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitate a după doze repetate şi genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii cu
piperacilină/tazobactam pentru eva luarea carcinogenităţii.
La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii
piperacilină / tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea
dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale
coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a
generaţiei F2 nu au fost afectate.
Studiile privind evaluarea tera togenităţii la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de
tazobactam sau asocierea piperacilină / tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor
la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.
Dezv oltarea peri -/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui
născuţi morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă după administrarea
intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii pipera cilină / tazobactam la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
N u există .
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Când piperacilin ă/tazobactam este utilizat ă în asociere cu alte antibiotice (de exemplu,
aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre
piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a
aminoglicozidei .
Piper acilină/tazobactam nu trebuie amestecată cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de
perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.
Piperaci lină/tazobactam trebuie administrat printr -un set de perfuzare separat de alte medicamente, cu
excepţia cazurilor în care compatibilitatea a fost demonstrată.
Datorită instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin
hidrogenocarbonat de sodiu.
Soluţia Ringer lactat (soluţia Hartmann) nu este compatibilă cu piperacilină/tazobactam.
Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la preparate din sânge sau hidrolizate de albumină.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane înainte de deschidere :
30 luni.
După reconstituire/diluare:
Pentru a reduce riscul contaminării m icrobiene, piperacilină/tazobactam trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare
dinaintea utilizării revine utilizatorului.
13
Soluţia neutilizată trebuie aruncată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit/diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 10 ml sau 50 ml [a 50 ml] , închis cu dop din cauciuc clorobutilic
(tip I) , sigilat cu capsă din aluminiu, ambalat în cutii cu 1, 5, 10 sau 12 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea şi diluarea trebuie realizat e în condiţii aseptice. Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual, pentru impurităţi şi modificări de culoare înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată
numai dacă este limpede şi nu conţine impurităţi.
Administrare intravenoasa
Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul
dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se roteşte flaconu l până când pulberea este dizolvată.
Când rotirea este constantă, reconstituirea se produce de regulă, în decurs de 2 -3 minute (pentru detalii
privind manipularea, vezi mai jos).
Conţinutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat în
flacon
2 g / 0,25 g (2 g piperacilină şi 0,25 g
tazobactam)
10 ml
4 g / 0,50 g (4 g piperacilină şi 0,5 g
tazobactam)
20 ml
* Solvenţi compatibili pentru reconstituire:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
- apă sterilă pentru pr eparate injectabile (1)
- glucoză 5%
(1) Volumul maxim recomandat de apă sterilă pentru preparate injectabile este de 50 ml pentru o doză.
Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când este reconstituit conform
ins trucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi
tazobactam specificată pe etichetă.
Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu 50 ml până la 150
ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
- glucoză 5%
- dextroză 5% în apă
Administrarea concomitentă a Piperacilină/tazobactam Mylan cu aminoglicozide
Datorită inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta -lactamice, se recomandă ca
Piperacilină/tazobactam Mylan şi aminoglicozidele să se administreze separat. În cazul în care se
14
indică tratament concomitent cu aminoglicozide, Piperacilină/tazobactam Mylan şi aminoglicozidul
trebuie reconstituite şi diluate separat.
Piperacilină/tazobactam Mylan trebuie administrată prin perfuzie separat de alte medicamente.
Vezi pct 6.2 pentru Incompatibilităţi.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Doar pentru o singură utilizare. Aruncaţi orice soluţie nefolosită.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S.
117, Allée des Parcs – 69800 Saint Priest
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PI AŢĂ
Piperacilin ă/Tazobactam Mylan 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
6938/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08
Piperacilină/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
6939 /20 14/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNO IRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii Autorizației - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
