GRANEGIS 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granegis 1 mg , comprimate filmate
Granegis 2 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat .
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat.
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 69,38 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 138,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Granegis 1 mg
Comprimate filmate biconvexe, triunghiular e, de culoare albă , marcate cu "G1" pe una din feţe.
Granegis 2 mg
Comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu "G2" pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granegis comprimate filmate este indicat la ad uli pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi
vărsăturilor acute asociate tratamentului chimioterapiei şi radioterapiei.
Granegis comprimate filmate este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi, timp de până la o săptămână după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granegis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţiere a terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
2
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există d ate disponibile.
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (ve zi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece g ranisetronul poate reduce motilitatea intestin ului subţire, pacienţii cu simptome de
obstrucţie intestinală (sub) -acut ă trebuie monitorizaţi după administrarea acestuia . Similar altor
antagonişti ai receptorilor 5 -HT3, şi în cazul granisetron,au fost raportate modificări ale ECG
incluzând prelungirea intervalului QT . Acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară
precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie
cardiotoxică şi/sau pacienţ ii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea poconsecinţe clinice
(vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii ane steziaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
3
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentulu i cu Granegis..
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granegis nu are nicio influenţă sau are i nfluenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granegis sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul Granegis au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experi enţa
după punerea pe piaţă a Granegis şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
4
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii ad verse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot specific pentru Granegis.
În cazul supra dozajului cu comprimatele trebuie instituit tratament ul simptomatic.
A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetronl sub forma unei singure
injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.
5. PROPRIETĂ ŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai serotoninei (5HT
3) , codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabi l pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi nucleus
tractus sol idarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este
localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi li pseşte o barieră
hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul
cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte
semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic
din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiace ntă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un anti -emetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă faţă de receptorii
5- hidroxitriptamină (5- HT3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o
afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, inclusiv cei serotoninergici 5- HT, şi situsurile de
legare D2 pentru dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S -a demonstrat că granisetron administra t oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţ i.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
5
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă c linic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor
Absorbţie :
Absorbţia g ranisetronului este rapidă şi completă după administrarea orală. B iodisponibilitatea este
redusă până la aproximativ 60%, ca urmare a metabolizării la primul pasaj hepatic. În general,
biodisponibilitatea după administrare orală nu este influenţată de alimente.
Distribuţ ie :
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum mediu de distribuţie de aproximativ 3
l/kg .Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare :
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare u rmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamil ia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminarea:
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară de granisetron
nemodificat este în medie de 12% din doza administrată ,iar cea a metaboliţilor este de 47% din doza
ad ministrată . Restul se excretă prin materiile fecale, sub formă de metaboliţi.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ
9 ore, cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida a cestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
6
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacoci netici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este
admini strat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu realizat pe canale ionice ale celulei miocardice umane reproduse genetic a arătat că
granisetron are potenţialul de a afecta repolarizarea cardiacă prin blo carea canalelor de potasiu HERG.
S -a arătat că granisetronul blochează ambele canale de sodiu şi de potasiu, care este posibil să afecteze
atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT.
Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor de acţiune moleculare prin care apar anumite modificări
ale ECG (în special prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Oricum, nu
există modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale sau semne ECG. Dacă totuşi apar unele
modificări de regulă sunt nesemnificative clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină PH 101
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hipromeloză 2910 5 cP
Stearat de magneziu
Film :
Opadry alb II 85F 18378 conţinând:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentr u a fi protejat de lumină.
7
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC (alb)/Al a câte 5, 10 şi 100 (10 x 10) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru elimina rea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4306/ 2012/01 -03
4307/ 2012/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granegis 1 mg , comprimate filmate
Granegis 2 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat .
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat.
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 69,38 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 138,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Granegis 1 mg
Comprimate filmate biconvexe, triunghiular e, de culoare albă , marcate cu "G1" pe una din feţe.
Granegis 2 mg
Comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu "G2" pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granegis comprimate filmate este indicat la ad uli pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi
vărsăturilor acute asociate tratamentului chimioterapiei şi radioterapiei.
Granegis comprimate filmate este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi, timp de până la o săptămână după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granegis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţiere a terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
2
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există d ate disponibile.
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (ve zi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece g ranisetronul poate reduce motilitatea intestin ului subţire, pacienţii cu simptome de
obstrucţie intestinală (sub) -acut ă trebuie monitorizaţi după administrarea acestuia . Similar altor
antagonişti ai receptorilor 5 -HT3, şi în cazul granisetron,au fost raportate modificări ale ECG
incluzând prelungirea intervalului QT . Acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară
precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie
cardiotoxică şi/sau pacienţ ii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, defici t de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea poconsecinţe clinice
(vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii ane steziaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
3
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentulu i cu Granegis..
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granegis nu are nicio influenţă sau are i nfluenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granegis sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul Granegis au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experi enţa
după punerea pe piaţă a Granegis şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
4
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii ad verse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot specific pentru Granegis.
În cazul supra dozajului cu comprimatele trebuie instituit tratament ul simptomatic.
A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetronl sub forma unei singure
injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.
5. PROPRIETĂ ŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai serotoninei (5HT
3) , codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabi l pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi nucleus
tractus sol idarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este
localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi li pseşte o barieră
hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul
cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte
semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic
din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiace ntă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un anti -emetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă faţă de receptorii
5- hidroxitriptamină (5- HT3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o
afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, inclusiv cei serotoninergici 5- HT, şi situsurile de
legare D2 pentru dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S -a demonstrat că granisetron administra t oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţ i.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
5
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă c linic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor
Absorbţie :
Absorbţia g ranisetronului este rapidă şi completă după administrarea orală. B iodisponibilitatea este
redusă până la aproximativ 60%, ca urmare a metabolizării la primul pasaj hepatic. În general,
biodisponibilitatea după administrare orală nu este influenţată de alimente.
Distribuţ ie :
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum mediu de distribuţie de aproximativ 3
l/kg .Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare :
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare u rmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamil ia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminarea:
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară de granisetron
nemodificat este în medie de 12% din doza administrată ,iar cea a metaboliţilor este de 47% din doza
ad ministrată . Restul se excretă prin materiile fecale, sub formă de metaboliţi.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ
9 ore, cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida a cestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
6
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacoci netici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este
admini strat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu realizat pe canale ionice ale celulei miocardice umane reproduse genetic a arătat că
granisetron are potenţialul de a afecta repolarizarea cardiacă prin blo carea canalelor de potasiu HERG.
S -a arătat că granisetronul blochează ambele canale de sodiu şi de potasiu, care este posibil să afecteze
atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT.
Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor de acţiune moleculare prin care apar anumite modificări
ale ECG (în special prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Oricum, nu
există modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale sau semne ECG. Dacă totuşi apar unele
modificări de regulă sunt nesemnificative clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină PH 101
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hipromeloză 2910 5 cP
Stearat de magneziu
Film :
Opadry alb II 85F 18378 conţinând:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentr u a fi protejat de lumină.
7
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC (alb)/Al a câte 5, 10 şi 100 (10 x 10) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru elimina rea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4306/ 2012/01 -03
4307/ 2012/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
