UNILAT 50 micrograme/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
UNILAT 50 micrograme/ml picături oftalmice , soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de soluţie conţine l atanoprost 50 micrograme
O picătură conţine aproximati v 1,5 micrograme latanoprost
Excipienţi cu efect cunoscut : clorură de benzalconiu, soluţie (0,20 mg pe ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie
Soluţia este limpede, incoloră, practic fără particule, cu pH de aproximativ 6,6 și osmolalitatea
aproxi mativă 288 mOsmol/Kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
Reducerea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu glaucom şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare : oftalmică
Posologie
Adulţi (inclusiv vârstnici) :
Terapia recomadată este de o picătură pe zi, în och iul afectat. Efectul optim se obține când UNILAT
este administrat seara.
Nu se va depăși doza de o picatură zilnic deoarece s-a dovedit că la administrări mai frecvente scade
efectul hipotensor ocular.
În cazul în care o doz ă a fost omisă se va relua t ratamentul cu doza următoare.
Pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice se recomandă compresia sacului lacrimal în unghiul
intern ocular pentru un minut, imediat după instilarea fiecărei picături.
Lentilele de contact trebuie îndepartate înaint e de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după 15
minute.
2
Dacă sunt folosite mai multe medicamente sub formă de picături oftalmice acestea trebuie adminstrate
la un interval de cel puţin 5 minute.
Copii şi adolescenţi:
Unilat picături oftalmice poate fi utilizat la copii şi adolescenţi, utilizând aceleaşi doze ca la adulţi. Nu
sunt date disponibile la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Datele privind copiii cu vârstă mai mică de 1 an (4 pacienţi) sunt foar te limitate (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
UNILAT poate schimba gradual culoarea ochilor, crescând proporţia de melanină în iris. Înainte de
începerea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea schimbării permanente a
culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă.
Modificările au fost ob servate mai ales la pacienţii cu coloraţie mixtă a irisului (albastru -brun, verde -
brun, gri -brun, verde -brun, galben- brun). În studiile cu latanoprost, debutul schimbării a avut loc de
obicei în primele 8 luni de tratament, rareori pe parcursul celui de-al doilea sau treilea an, şi nu a fost
observat dupa cel de -al patrulea an de tratament . Rata progresiei pigmentării irisului scade în timp şi
este stabil ă pe cinci ani. Efectul pigmentării după cinci ani nu a fost evaluată. Într -un studiu de
siguranţă, deschis, pe o perioadă de 5 ani, 33% din pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct.
4.8).
Modificările de culoare sunt minime în majoritatea cazurilor și inaparente clinic. Incidenţa la pacienţii
cu colorare mixtă a irisului este de 7 până la 85%, c ei cu galben -brun având incidenţa cea mai mare.
La pacienţii cu coloraţie omogenă albastră modificările nu au aparut, la cei cu coloraţie omogenă gri,
verde sau brună, modificările au fost rare.
Schimbarea culorii se datorează creşterii conţinutului de m elanină în stroma melanocitelor irisului și
nu unei creşteri a numărului acestora. Pigmentarea brună în jurul pupilei se răspândeşte concentric
spre periferia ochiului afectat. Intregul iris sau numai părţi ale acestuia pot deveni mai brune. Nu au
fost obs ervate creşteri suplimentare ale pigmentării după întreruperea tratamentului. Schimbarea
culorii nu a fost asociată cu niciun simptom sau modificare patologică în testele clinice efectuate până
în prezent.
Nici nevii sau hiperpigmentările irisului nu au f ost afectate de tratament. Acumularea de pigment în
reţeaua trabeculară sau oriunde altundeva în camera anterioară nu a fost observată în teste clinice.
Conform experienţei clinice de 5 ani, creşterea pigmentării irisului nu s -a dovedit a lăsa sechele
cli nice. Aşadar tratamentul poate continua şi în prezenţa coloraţiei. Pacienţii trebuiesc îns ă
monitorizaţi periodic şi dacă situaţia clinică o cere, tratamentul cu UNILAT va fi oprit.
Experienţa clinică este limitată în folosirea latanoprost în glaucomul cu unghi închis, glaucom cu
unghi deschis la pacienţii cu pseudoafaki e sau glaucomul pigmentar. Nu există date pentru utilizarea
în glaucom ul inflamator, neovascular sau inflamaţii oculare. Latanoprost are efect limitat sau nul
asupra pupilei, dar nu există date în atacurile acute de glucom cu unghi închis. UNILAT trebuie folosit
cu precauţie în aceste condiţii, până când experienţa clinică se îmbogăţește.
Nu există studii suficiente cu privire la folosirea latanoprost pre şi post intervenţii chirurgicale pe ntru
cataractă. UNILAT trebuie folosit cu precauţie în aceste situaţii.
UNILAT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu antecedente de k eratită herpetică, şi trebuie evitat
în caz urile active de keratită cu herpes simplex şi la pacienţii cu antecedente de recurenţă de keratită
herpetică specific asociată cu analogi de prostaglandină.
3
Au fost raportate edeme maculare (vezi pct. 4.8.) în special la pacienții cu afakie, cu pseudoafaki e cu
capsula posterioară afectată sau lentile ale camerei anterioare, p recum și la pacienţii cu risc crescut de
edem macular cistoid (ca retinopatia diabetică și ocluzie venoasă retiniană). UNILAT trebuie folosit
cu precauţie la pacienţii cu afaki e (fără cristalin) şi cu pseudoafaki e cu capsula posterioară afectată sau
lentile ale camerei anterioare, sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru edem macular cistoid.
La pacienții cu predispoziție la factori de risc cunoscuți irită/uveită, UNILAT trebuie folosit cu
precauţie.
Nu există date cu privire la pacienţii cu a stm bronșic, dar unele cazuri de exacerbare a astmului şî/sau
dispnee au fost raportate după punerea pe piată . Pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu precauţie,
până la acum ularea unei mai mari experienţe ( vezi pct. 4.8) .
A fost observată și decolor area periorbitală, majoritatea fiind pacienţi japonezi. Datele ac tuale arată că
decolorarea periorbitală nu e permanentă şi în unele cazuri s -a remis în timp ce tratamentul cu
latanoprost continua.
Latanoprost poate schimba gradual genele și părul vellus ale ochiului tratat și zonelor înconjurătoare;
aceste schimbări includ creșterea în lungime, grosime, pigmentare, numarul de gene sau păr și indirect
creșterea genelor. Modificările de la nivelul genelor sunt reversibile după terminarea tratamentului.
Ace st medicament conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată frecvent drept conservant în
medicamentele de uz oftalmic. A fost raportat faptul că utilizarea clorurii de benzalconiu determină
keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică, poate determina iritaţie oculară şi este
cunoscut că determină modificarea culorii lentilelor de contact moi. În cazul utilizării frecvente sau
prelungite de UNILAT la pacienţi cu xeroftalmie sau în condiţiile apariţiei afecţiunilor corneene se
impune monitorizare atentă. Lentilele de contact absorb clorura de benzalconiu şi trebuie îndepărtate
înaintea instilării UNILAT dar pot fi reinserate după 15 minute (vezi pct. 4.2 ).
Copii şi adolescenţi :
Datele privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârs ta sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi
pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni).
La copiii cu vârsta cuprinsă între între 0 şi 3 ani care prezintă, în principal, GCP (Gla ucom Congenital
Primar), tratamentul de primă intenţie rămâne cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie).
Siguranţa tratamentului de lungă durată la copii nu a fost încă stabilită.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile.
Au fost semnalate creșteri paradoxale ale presiunii intraoculare ca urmare a administrării oftalmice
concomitente a două prostaglandine analoge. De aceea nu este recomandată utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, prostaglandine analoge, sau derivate.
Copii şi adolescenţi :
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Latanoprost nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine în studiile la animale (vezi pct.
5.3).
Sarcina
4
Siguranţa folosirii acestui medicament în sarcină nu a fost stabilită. Are efecte potenţial periculoase
pentru desfăşurarea sarcinii, făt sau nou- născut (vezi pct. 5.3). De aceea UNILAT nu va fi utilizat in
sarcină.
Alăptarea
Latanoprost şi metaboliții săi pot trece în laptele matern, de aceea nu va fi folosit la femeile care
alaptează ( sau alăptatul va fi oprit).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi util aje
Ca și alte picături oftalmice, poate produce inceţoşarea tranzitorie a vederii. Până la revenirea vederii
clare, pacienţii nu ar trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Majoritatea r eacţiilor adverse sunt legate de sistemul ocular. În studiul de siguranță pe latanoprost cu
durata de 5 ani, 33% din pacienți au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacții adverse
oculare sunt în general tranzitorii și apar la administrar ea dozei.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţă în ordinea următoare:
foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente ( ≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100),
rare ( ≥1/10000 şi <1/1000),
foarte r are (<1/10000) şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Infecţii şi infestări:
Cu efect n ecunoscute: Keratita herpetică
Tulburări ale sistemului nervos:
Cu efect n ecunoscut: cefalee, vertij
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: C reşterea pigmentării irisului, h iperemie conjuctivală slabă sau moderată, iritaţie
oculară (arsură, prurit, usturime, senzaţie de corp străin), modificări la nivelul genelor (creşterea
lungimii, grosimii, pigmentării şi numărului acestora ) (marea majoritate a cazurilor la populația
Japoneză).
Frecvente: E roziuni punctiforme tranzitorii ale corneei ( cele mai multe asimptomatice ), blefarite,
dureri oculare , fotofobie.
Mai puţin frecvente: E dem palpebral, ochi uscat, keratită, vedere încețoșată, c onjunctivită.
Rare: I rită, uveită (majoritatea cazurilor la pacienți cu factori concomitenți de predispoziție), edem
macular, eroziuni corneene simptomatice, edem periorbital, orientarea greşită a genelor cauzând
iritație oculară, apariţia unui şir suplimentar de cili la orificiul glandelor meibomiene (distichiază).
Foarte rare: S chimbări periorbitale şi ale pleoapelor cu efect de adâncire a excavaţiei pleoapei.
Cu efect necunoscut : chist iridian
Tulburări cardiace:
Foarte rare: Angină instabilă
5
Cu efect necunoscut: P alpita ţii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale :
Rare: Astm bronșic, criză de astm ş i dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
Mai puţin frecvente: Rash cutanat
Rare: R eacție cutanată localizată la nivelul pleoapelor , colorarea spre închis a pleoapelor.
Tulburări generale și nivelul locului de administrare:
Foarte rare : D urere în piept
Au fost foarte rar raportate cazuri de calcifiere corneană în asociere cu utilizarea de picături oftalmice
cu conţinut de fosfat la unii pacienţi cu deteriorări semificative ale corneei.
Descrierea reacţiilor adverse selectate:
Nu au fost furnizate informaţii.
Copii şi a dolescenţi
In două studii clinice de scurtă durată ( ≤ 12 săptămâni), care au implicat 93 (25 şi 68) copii şi
adolescenti profilul de siguranţă a fost similar cu cel al adulţilor şi nu au fost identificate reacţii
adverse noi. Profilul de siguranţă pe termen scurt la adolescenţi a fost similar (vezi pct. 5.1). Reacţiile
adverse întâlnite mai frecvent la copii şi adolescenţi î n comparaţie cu adulţii sunt: rinofaringita şi
pirexia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ajută la
monitorizarea continuă a balanţei beneficiu/risc amedicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţi i
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin sistemul national de raportare listat în
A nexa V.
4.9 Supradozaj
Reacţiile adverse în supradozaj sunt limitate la iritaţia şi hiperemia conjunctivală.
Dacă este ingerat accidental următoarele informaţii ar putea fi utile:
Un flacon conţine 125 micrograme latanoprost. Mai mult de 90% este metabolizat la primul pasaj
hepatic. Injectarea intravenoasă la voluntari sănatoși a 3 micrograme/kg a produs o concentraţie
plasmatică de 200 de ori mai mare decât în timpul tratamentului clinic şi nu a produs simptome dar o
doză injectată de 5,5- 10 micrograme/kg produce greaţă, dureri abdominale, obos eală, ameţeli,
transpiraţii. La maimuţe latanoprost a fost injectat intravenos în doze de 500 micrograme/kg fără
modificări cardiovasculare semnificative.
Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţe a fost asociată cu bronhoconstricţie
tranzit orie. Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic moderat spasmul bronşic nu a fost indus de latanoprost
aplicat topic în ochi, în doze de 7 ori mai mari decât cele clinice.
In supradozajul cu UNILAT tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARM ACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase și miotice, analogi de prostaglandină , codul ATC:
S01EE01
6
Mecanism de acţiune:
Substanţa activă, latanoprost, un analog de prostaglandină F
2α este un agonist selectiv prostaglandinic
care reduce presiunea intraoculară crescând efluxul umorii apoase. Reducerea presiunii intraoculare la
om începe după 3- 4 ore de la administrare şi efectul maxim e ste atins după 8-12 ore. Reducerea
presiunii se menţine pentru cel puţin 24 o re.
Studiile la animale şi om indică drept mecanism principal creşterea drenării uveosclerale , dar o
scădere a rezistenţei la eflux este de asemenea implicată la om.
Eficienţa şi siguranţa clinică
Studiile pivot demonstrează că latanoprost este eficient ca monoterapie. Au fost efectuate şi teste
clinice pentru asocieri de medicamente care arată eficienţa tratamentului cu latanoprost si antagonişti
beta -adrenergici (timolol). Studii pe termen scurt (1- 2 săptămâni ) sugerează că efectul latanoprost este
adi tiv cu cel al agoniştilor adrenergici (dipival il epinefrină), inhibitorilor de anhidrază carbonică
(acetazolamidă) şi cel puţin parţial aditiv cu al agoniştilor colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au arătat că latanoprost nu are efect semnificativ asupra producerii umorii apoase.
Latanoprost nu are efect pe bariera sânge- umoare apoasă.
Latanoprost are efect nul sau minim pe circulaţia sanguină intraoculară, folosit la doza clinică, în
studii la maimuţe. Totuşi, hiperemia conjunctivală sau episcler ală uşoară/moderată poate apare în
timpul tratamentului.
Tratamentul cronic cu latanoprost la maimuţe la care s -a practicat extirparea extracapsulară a
cristalinului nu a afectat vasele sanguine retiniene, lucru verificat prin angiografie cu fluoresceină.
Latanoprost nu a indus scurgeri de fluoresceină în camera posterioară în timpul tratamentului de scurtă
durată.
În doze clinice latanoprost nu are efecte farmacologice semnificative asupra sistemului cardiovascular
sau respirator.
Copii şi adolescenţi:
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într -un studiu clinic
dublu- orb cu durata de 12 săptămâni, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune oculară ş i glaucom. Vârsta gestaţională a nou- născuţilor a trebuit să fie
de cel puţin 36 de săptămâni. Pacienţilor li s -a administrat fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie
timolol 0,5% (sau opţional 0,25% la subiecţii cu vârsta mai mică de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul
criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost scăderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul
iniţial în Săptămâna 12 a studiului. Scăderea medie a PIO în grupurile de tratament cu latanoprost şi
timolol a fost similară. La toate grupel e de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la < 12 ani şi de 12
la 18 ani) scăderea medie a PIO la Săptămâna 12 în grupul de tratament cu latanoprost a fost similară
cu cea observată în grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privi nd eficacitatea pentru
latanoprost la grupa de vârstă 0 la < 3 ani s -au bazat numai pe 13 pacienţi. Nu sunt disponibile date la
copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Scăderile PIO la subiecţii din subgrupul cu glaucom infantil/congentital primar (GCP) au fost similare
la grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol. La subgrupul non- GCP (de exemplu glaucon cu
unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obţinute rezultate similare cu cele de observate la
grupul cu GCP.
Efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament şi s- a menţinut pe parcursul
perioadei de 12 săptămâni a studiului clinic, la fel ca la adulţi.
Tabel: scăderea PIO (mm Hg) în săptămâna 12 în funcţie de grupul cu tratament activ şi
diagnosticul iniţial
Latanoprost Timolol
7
N=53 N=54
Valoarea medie iniţială (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84)
Săptămâna 12 Modificare
faţă de
-7,18 (0,81)
-5,72 (0,81)
Valoarea medie iniţială
†(ES)
-7,18 (0,81) -5,72 (0,81)
Valoarea - p faţă de timolol 0.2056
GCP
N=28
Non- GCP
N=25
GCP
N=26
Non-GCP
N=28
Valoarea medie iniţială (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)
Săptămâna 12 Modificare
faţă de valoarea medie
iniţială †(ES)
-5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)
Valoarea- p vs. timolol 0,6957 0,1317
ES: eroare standard.
†Estimarea ajustată pe baza unei analize de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Latanoprost (mw 432.58) este un isopropil -ester inactiv per se, devine biologic activ după hidroliza sa
în acid latanoprost.
Esterul traversează uşor corneea, unde este hidrolizat, acidul ajungând în umoarea apoasă.
Distribuţia
Concentraţia maximă la om este atinsă în umoarea apoasă la aproximativ 2 ore de la administrarea
topică. După aplicarea topică la maimuţe, latanoprost se distribuie în principal în camera anterioară,
conjunctivă şi gene. Cantitaţi foarte mici ajung în camera posterioară.
Metabolizare
Nu se metabolizează la nivel ocular a cidul drivat al lata noprost. Metabolizarea principal are loc la
nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 17 minute la om. Metaboliţii principali, 1,2-
dinor ş i 1,2,3,4- tetranor sunt inactivi sau foarte puţin activi biologic în studiile la animale şi sunt
elimina ţi preponderent urinar.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică a concentraţiilor plasmatice de acid a latanoprost a inclus 22
de adulţi şi 25 de copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi <18 ani) cu hipertensiune
intraocular ă şi glaucom. La toate grupele de vârstă s -a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o
picătură zilnic, în fiecare ochi, timp de minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul derivate de
latanoprost a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3 până la < 12 ani şi de 6 ori
mai mare la copii cu vârsta < 3 ani, faţă de adulţi, dar s -a menţinut o marjă de siguranţă largă pentru
reacţiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediană a timpulului până la atingerea
concentraţiei pla smatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de
vârstă. Valoarea mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost scurt (< 20 de
minute), similar la copii şi adolescenţi şi la adulţi şi, la starea de echi libru, nu a determinat acumularea
de acid derivate de latanoprost în circulaţia sistemică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Toxicitatea oculară și sistemică au fost investigate la diverse specii de animale. În general, latanoprost
este bine tolerat, cu o m arjă de siguranţă între doza clinică oculară şi doza de toxicitate sistemică de
peste 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, aproximativ de 100 de ori doza clinică pe kg corp,
administrate intravenos la maimuţe ne -anesteziate, au crescut frecvenţa respirato rie, probabil
reflectând o bronhoconstricţi e de scurt ă durată. In studii la animale latanoprost nu a declanşat reacţii
de hipersensibilitate.
In ochi nu au fost detectate efecte toxice la doze de pâna la 100 micrograme/ ochi/zi la maimuţ ă ş i
iepur e (doza clinică fiind aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi ). Totuşi, la maimuţ ă latanoprost a
indus creşterea pigmentării irisului. Mecanismul creşterii pigmentării pare a fi stimularea producerii
melaninei în melanocitele irisului, fără a fi observată şi o prol iferare a melanocitelor. Schimbarile de
culoare ale irisului pot fi permanente.
În studiile de toxicitate oculară cronică, administrarea latanoprost 6 micrograme/ochi şi zi a determinat
creşterea fisurilor palpebrale. Efectul e ste reversibil şi apare la d oze mai mari decât doza clinic ă.
Efectul n u a fost observat și la om .
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
La tanoprost nu a determinat mutaţii la testarea bacteriană, mutaţii genice la şoarecele cu limfom şi
testul micronucleului a fost negativ la şoarec e. Aberaţii cromozomiale au fost observate in vitro pe
limfocite umane. Efecte similare s- au produs şi cu prostaglandina F
2α (prostaglandină endogenă ), ceea
ce indică o acţiune unitară a clasei.
Alte studii de mutageneză in vitro/ in vivo la şoarece nu au arătat sinteza ADN neprogramată, ceea ce
confirmă faptul c ă latanoprost nu are proprietaţi mutagene. Studiile de carcinogenez ă la şoarece au
fost negative.
Nu s -au găsit efecte ale latanoprost asupra fertilităţii feminine sau masculine în studiile la animale. Nu
a fost observată nici embriotoxicitate în studii la şoarec e la doze intravenoase (5, 50 ş i 250
microgr ame/kg şi zi) de latanoprost. Totuşi, la iepur e, latanoprost a indus efecte embrioletale la doze
de 5 micrograme/kg şi zi sau mai mari.
Doza de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică) a produs toxicitate embriofetală
semnificativă, rep rezentată de creşterea incidenţei rezorbţiei fetale, avorturilor si scăderii în greutate a
fătului.
Nu au fost detectate proprietăţi teratogene ale latanoprost.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
C lorură de benzalconi u soluţie
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Fosfat disodic anhidru
Acid clorhidric pentru ajustarea pH
H idrox id de sodiu pentru ajustarea pH
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
9
Studii in vitro au arătat că la administrarea latano prost concomitent cu picături conţinând thiomersal se
produce precipitarea. Dacă aceste medicamente se folosesc împreuna ele trebuie administrate la un
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioda de valabilitate a flaconului nedesfăcut: 3 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 28 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de deschidere: A se păstra la frigider ( 2ºC - 8ºC) . A nu se congela. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protej at de lumină.
După deschidera flaconului: se păstrează la temperaturi sub 25ºC.
A nu se folosi după mai mult de 28 de zile de la prima deschidere.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de polietilenă cu picurător, capac de polipropilenă cu garnitu ră de siguranţă din polietilenă,
etichetă. Flacoanele sunt împachetate în cutii de carton cu prospectul pentru utilizator.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oculare, echivalentul a aproximativ 80 de picături de soluţie
Mărimile ambalajelor: 1x 2,5 ml
3x 2,5 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UNIMED PHARMA spol. s r.o.
Oriešková 11, 821 05, Bratislava
Republica Slovac ă
Tel.: +421 2 43333786
Fax.: +421 2 43638743
e -mail: unimedpharma@unimedpharma.sk
www.unimedpharma.eu
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7429/20 15/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februa rie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
UNILAT 50 micrograme/ml picături oftalmice , soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de soluţie conţine l atanoprost 50 micrograme
O picătură conţine aproximati v 1,5 micrograme latanoprost
Excipienţi cu efect cunoscut : clorură de benzalconiu, soluţie (0,20 mg pe ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie
Soluţia este limpede, incoloră, practic fără particule, cu pH de aproximativ 6,6 și osmolalitatea
aproxi mativă 288 mOsmol/Kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
Reducerea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu glaucom şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare : oftalmică
Posologie
Adulţi (inclusiv vârstnici) :
Terapia recomadată este de o picătură pe zi, în och iul afectat. Efectul optim se obține când UNILAT
este administrat seara.
Nu se va depăși doza de o picatură zilnic deoarece s-a dovedit că la administrări mai frecvente scade
efectul hipotensor ocular.
În cazul în care o doz ă a fost omisă se va relua t ratamentul cu doza următoare.
Pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice se recomandă compresia sacului lacrimal în unghiul
intern ocular pentru un minut, imediat după instilarea fiecărei picături.
Lentilele de contact trebuie îndepartate înaint e de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după 15
minute.
2
Dacă sunt folosite mai multe medicamente sub formă de picături oftalmice acestea trebuie adminstrate
la un interval de cel puţin 5 minute.
Copii şi adolescenţi:
Unilat picături oftalmice poate fi utilizat la copii şi adolescenţi, utilizând aceleaşi doze ca la adulţi. Nu
sunt date disponibile la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Datele privind copiii cu vârstă mai mică de 1 an (4 pacienţi) sunt foar te limitate (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
UNILAT poate schimba gradual culoarea ochilor, crescând proporţia de melanină în iris. Înainte de
începerea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea schimbării permanente a
culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă.
Modificările au fost ob servate mai ales la pacienţii cu coloraţie mixtă a irisului (albastru -brun, verde -
brun, gri -brun, verde -brun, galben- brun). În studiile cu latanoprost, debutul schimbării a avut loc de
obicei în primele 8 luni de tratament, rareori pe parcursul celui de-al doilea sau treilea an, şi nu a fost
observat dupa cel de -al patrulea an de tratament . Rata progresiei pigmentării irisului scade în timp şi
este stabil ă pe cinci ani. Efectul pigmentării după cinci ani nu a fost evaluată. Într -un studiu de
siguranţă, deschis, pe o perioadă de 5 ani, 33% din pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct.
4.8).
Modificările de culoare sunt minime în majoritatea cazurilor și inaparente clinic. Incidenţa la pacienţii
cu colorare mixtă a irisului este de 7 până la 85%, c ei cu galben -brun având incidenţa cea mai mare.
La pacienţii cu coloraţie omogenă albastră modificările nu au aparut, la cei cu coloraţie omogenă gri,
verde sau brună, modificările au fost rare.
Schimbarea culorii se datorează creşterii conţinutului de m elanină în stroma melanocitelor irisului și
nu unei creşteri a numărului acestora. Pigmentarea brună în jurul pupilei se răspândeşte concentric
spre periferia ochiului afectat. Intregul iris sau numai părţi ale acestuia pot deveni mai brune. Nu au
fost obs ervate creşteri suplimentare ale pigmentării după întreruperea tratamentului. Schimbarea
culorii nu a fost asociată cu niciun simptom sau modificare patologică în testele clinice efectuate până
în prezent.
Nici nevii sau hiperpigmentările irisului nu au f ost afectate de tratament. Acumularea de pigment în
reţeaua trabeculară sau oriunde altundeva în camera anterioară nu a fost observată în teste clinice.
Conform experienţei clinice de 5 ani, creşterea pigmentării irisului nu s -a dovedit a lăsa sechele
cli nice. Aşadar tratamentul poate continua şi în prezenţa coloraţiei. Pacienţii trebuiesc îns ă
monitorizaţi periodic şi dacă situaţia clinică o cere, tratamentul cu UNILAT va fi oprit.
Experienţa clinică este limitată în folosirea latanoprost în glaucomul cu unghi închis, glaucom cu
unghi deschis la pacienţii cu pseudoafaki e sau glaucomul pigmentar. Nu există date pentru utilizarea
în glaucom ul inflamator, neovascular sau inflamaţii oculare. Latanoprost are efect limitat sau nul
asupra pupilei, dar nu există date în atacurile acute de glucom cu unghi închis. UNILAT trebuie folosit
cu precauţie în aceste condiţii, până când experienţa clinică se îmbogăţește.
Nu există studii suficiente cu privire la folosirea latanoprost pre şi post intervenţii chirurgicale pe ntru
cataractă. UNILAT trebuie folosit cu precauţie în aceste situaţii.
UNILAT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu antecedente de k eratită herpetică, şi trebuie evitat
în caz urile active de keratită cu herpes simplex şi la pacienţii cu antecedente de recurenţă de keratită
herpetică specific asociată cu analogi de prostaglandină.
3
Au fost raportate edeme maculare (vezi pct. 4.8.) în special la pacienții cu afakie, cu pseudoafaki e cu
capsula posterioară afectată sau lentile ale camerei anterioare, p recum și la pacienţii cu risc crescut de
edem macular cistoid (ca retinopatia diabetică și ocluzie venoasă retiniană). UNILAT trebuie folosit
cu precauţie la pacienţii cu afaki e (fără cristalin) şi cu pseudoafaki e cu capsula posterioară afectată sau
lentile ale camerei anterioare, sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru edem macular cistoid.
La pacienții cu predispoziție la factori de risc cunoscuți irită/uveită, UNILAT trebuie folosit cu
precauţie.
Nu există date cu privire la pacienţii cu a stm bronșic, dar unele cazuri de exacerbare a astmului şî/sau
dispnee au fost raportate după punerea pe piată . Pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu precauţie,
până la acum ularea unei mai mari experienţe ( vezi pct. 4.8) .
A fost observată și decolor area periorbitală, majoritatea fiind pacienţi japonezi. Datele ac tuale arată că
decolorarea periorbitală nu e permanentă şi în unele cazuri s -a remis în timp ce tratamentul cu
latanoprost continua.
Latanoprost poate schimba gradual genele și părul vellus ale ochiului tratat și zonelor înconjurătoare;
aceste schimbări includ creșterea în lungime, grosime, pigmentare, numarul de gene sau păr și indirect
creșterea genelor. Modificările de la nivelul genelor sunt reversibile după terminarea tratamentului.
Ace st medicament conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată frecvent drept conservant în
medicamentele de uz oftalmic. A fost raportat faptul că utilizarea clorurii de benzalconiu determină
keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică, poate determina iritaţie oculară şi este
cunoscut că determină modificarea culorii lentilelor de contact moi. În cazul utilizării frecvente sau
prelungite de UNILAT la pacienţi cu xeroftalmie sau în condiţiile apariţiei afecţiunilor corneene se
impune monitorizare atentă. Lentilele de contact absorb clorura de benzalconiu şi trebuie îndepărtate
înaintea instilării UNILAT dar pot fi reinserate după 15 minute (vezi pct. 4.2 ).
Copii şi adolescenţi :
Datele privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârs ta sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi
pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de
săptămâni).
La copiii cu vârsta cuprinsă între între 0 şi 3 ani care prezintă, în principal, GCP (Gla ucom Congenital
Primar), tratamentul de primă intenţie rămâne cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie).
Siguranţa tratamentului de lungă durată la copii nu a fost încă stabilită.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii privind interacţiunile.
Au fost semnalate creșteri paradoxale ale presiunii intraoculare ca urmare a administrării oftalmice
concomitente a două prostaglandine analoge. De aceea nu este recomandată utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, prostaglandine analoge, sau derivate.
Copii şi adolescenţi :
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Latanoprost nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine în studiile la animale (vezi pct.
5.3).
Sarcina
4
Siguranţa folosirii acestui medicament în sarcină nu a fost stabilită. Are efecte potenţial periculoase
pentru desfăşurarea sarcinii, făt sau nou- născut (vezi pct. 5.3). De aceea UNILAT nu va fi utilizat in
sarcină.
Alăptarea
Latanoprost şi metaboliții săi pot trece în laptele matern, de aceea nu va fi folosit la femeile care
alaptează ( sau alăptatul va fi oprit).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi util aje
Ca și alte picături oftalmice, poate produce inceţoşarea tranzitorie a vederii. Până la revenirea vederii
clare, pacienţii nu ar trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Majoritatea r eacţiilor adverse sunt legate de sistemul ocular. În studiul de siguranță pe latanoprost cu
durata de 5 ani, 33% din pacienți au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacții adverse
oculare sunt în general tranzitorii și apar la administrar ea dozei.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţă în ordinea următoare:
foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente ( ≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100),
rare ( ≥1/10000 şi <1/1000),
foarte r are (<1/10000) şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile) .
Infecţii şi infestări:
Cu efect n ecunoscute: Keratita herpetică
Tulburări ale sistemului nervos:
Cu efect n ecunoscut: cefalee, vertij
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: C reşterea pigmentării irisului, h iperemie conjuctivală slabă sau moderată, iritaţie
oculară (arsură, prurit, usturime, senzaţie de corp străin), modificări la nivelul genelor (creşterea
lungimii, grosimii, pigmentării şi numărului acestora ) (marea majoritate a cazurilor la populația
Japoneză).
Frecvente: E roziuni punctiforme tranzitorii ale corneei ( cele mai multe asimptomatice ), blefarite,
dureri oculare , fotofobie.
Mai puţin frecvente: E dem palpebral, ochi uscat, keratită, vedere încețoșată, c onjunctivită.
Rare: I rită, uveită (majoritatea cazurilor la pacienți cu factori concomitenți de predispoziție), edem
macular, eroziuni corneene simptomatice, edem periorbital, orientarea greşită a genelor cauzând
iritație oculară, apariţia unui şir suplimentar de cili la orificiul glandelor meibomiene (distichiază).
Foarte rare: S chimbări periorbitale şi ale pleoapelor cu efect de adâncire a excavaţiei pleoapei.
Cu efect necunoscut : chist iridian
Tulburări cardiace:
Foarte rare: Angină instabilă
5
Cu efect necunoscut: P alpita ţii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale :
Rare: Astm bronșic, criză de astm ş i dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
Mai puţin frecvente: Rash cutanat
Rare: R eacție cutanată localizată la nivelul pleoapelor , colorarea spre închis a pleoapelor.
Tulburări generale și nivelul locului de administrare:
Foarte rare : D urere în piept
Au fost foarte rar raportate cazuri de calcifiere corneană în asociere cu utilizarea de picături oftalmice
cu conţinut de fosfat la unii pacienţi cu deteriorări semificative ale corneei.
Descrierea reacţiilor adverse selectate:
Nu au fost furnizate informaţii.
Copii şi a dolescenţi
In două studii clinice de scurtă durată ( ≤ 12 săptămâni), care au implicat 93 (25 şi 68) copii şi
adolescenti profilul de siguranţă a fost similar cu cel al adulţilor şi nu au fost identificate reacţii
adverse noi. Profilul de siguranţă pe termen scurt la adolescenţi a fost similar (vezi pct. 5.1). Reacţiile
adverse întâlnite mai frecvent la copii şi adolescenţi î n comparaţie cu adulţii sunt: rinofaringita şi
pirexia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Ajută la
monitorizarea continuă a balanţei beneficiu/risc amedicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţi i
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin sistemul national de raportare listat în
A nexa V.
4.9 Supradozaj
Reacţiile adverse în supradozaj sunt limitate la iritaţia şi hiperemia conjunctivală.
Dacă este ingerat accidental următoarele informaţii ar putea fi utile:
Un flacon conţine 125 micrograme latanoprost. Mai mult de 90% este metabolizat la primul pasaj
hepatic. Injectarea intravenoasă la voluntari sănatoși a 3 micrograme/kg a produs o concentraţie
plasmatică de 200 de ori mai mare decât în timpul tratamentului clinic şi nu a produs simptome dar o
doză injectată de 5,5- 10 micrograme/kg produce greaţă, dureri abdominale, obos eală, ameţeli,
transpiraţii. La maimuţe latanoprost a fost injectat intravenos în doze de 500 micrograme/kg fără
modificări cardiovasculare semnificative.
Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţe a fost asociată cu bronhoconstricţie
tranzit orie. Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic moderat spasmul bronşic nu a fost indus de latanoprost
aplicat topic în ochi, în doze de 7 ori mai mari decât cele clinice.
In supradozajul cu UNILAT tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARM ACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase și miotice, analogi de prostaglandină , codul ATC:
S01EE01
6
Mecanism de acţiune:
Substanţa activă, latanoprost, un analog de prostaglandină F
2α este un agonist selectiv prostaglandinic
care reduce presiunea intraoculară crescând efluxul umorii apoase. Reducerea presiunii intraoculare la
om începe după 3- 4 ore de la administrare şi efectul maxim e ste atins după 8-12 ore. Reducerea
presiunii se menţine pentru cel puţin 24 o re.
Studiile la animale şi om indică drept mecanism principal creşterea drenării uveosclerale , dar o
scădere a rezistenţei la eflux este de asemenea implicată la om.
Eficienţa şi siguranţa clinică
Studiile pivot demonstrează că latanoprost este eficient ca monoterapie. Au fost efectuate şi teste
clinice pentru asocieri de medicamente care arată eficienţa tratamentului cu latanoprost si antagonişti
beta -adrenergici (timolol). Studii pe termen scurt (1- 2 săptămâni ) sugerează că efectul latanoprost este
adi tiv cu cel al agoniştilor adrenergici (dipival il epinefrină), inhibitorilor de anhidrază carbonică
(acetazolamidă) şi cel puţin parţial aditiv cu al agoniştilor colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au arătat că latanoprost nu are efect semnificativ asupra producerii umorii apoase.
Latanoprost nu are efect pe bariera sânge- umoare apoasă.
Latanoprost are efect nul sau minim pe circulaţia sanguină intraoculară, folosit la doza clinică, în
studii la maimuţe. Totuşi, hiperemia conjunctivală sau episcler ală uşoară/moderată poate apare în
timpul tratamentului.
Tratamentul cronic cu latanoprost la maimuţe la care s -a practicat extirparea extracapsulară a
cristalinului nu a afectat vasele sanguine retiniene, lucru verificat prin angiografie cu fluoresceină.
Latanoprost nu a indus scurgeri de fluoresceină în camera posterioară în timpul tratamentului de scurtă
durată.
În doze clinice latanoprost nu are efecte farmacologice semnificative asupra sistemului cardiovascular
sau respirator.
Copii şi adolescenţi:
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într -un studiu clinic
dublu- orb cu durata de 12 săptămâni, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune oculară ş i glaucom. Vârsta gestaţională a nou- născuţilor a trebuit să fie
de cel puţin 36 de săptămâni. Pacienţilor li s -a administrat fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie
timolol 0,5% (sau opţional 0,25% la subiecţii cu vârsta mai mică de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul
criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost scăderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul
iniţial în Săptămâna 12 a studiului. Scăderea medie a PIO în grupurile de tratament cu latanoprost şi
timolol a fost similară. La toate grupel e de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la < 12 ani şi de 12
la 18 ani) scăderea medie a PIO la Săptămâna 12 în grupul de tratament cu latanoprost a fost similară
cu cea observată în grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privi nd eficacitatea pentru
latanoprost la grupa de vârstă 0 la < 3 ani s -au bazat numai pe 13 pacienţi. Nu sunt disponibile date la
copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni).
Scăderile PIO la subiecţii din subgrupul cu glaucom infantil/congentital primar (GCP) au fost similare
la grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol. La subgrupul non- GCP (de exemplu glaucon cu
unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obţinute rezultate similare cu cele de observate la
grupul cu GCP.
Efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament şi s- a menţinut pe parcursul
perioadei de 12 săptămâni a studiului clinic, la fel ca la adulţi.
Tabel: scăderea PIO (mm Hg) în săptămâna 12 în funcţie de grupul cu tratament activ şi
diagnosticul iniţial
Latanoprost Timolol
7
N=53 N=54
Valoarea medie iniţială (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84)
Săptămâna 12 Modificare
faţă de
-7,18 (0,81)
-5,72 (0,81)
Valoarea medie iniţială
†(ES)
-7,18 (0,81) -5,72 (0,81)
Valoarea - p faţă de timolol 0.2056
GCP
N=28
Non- GCP
N=25
GCP
N=26
Non-GCP
N=28
Valoarea medie iniţială (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33)
Săptămâna 12 Modificare
faţă de valoarea medie
iniţială †(ES)
-5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18)
Valoarea- p vs. timolol 0,6957 0,1317
ES: eroare standard.
†Estimarea ajustată pe baza unei analize de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Latanoprost (mw 432.58) este un isopropil -ester inactiv per se, devine biologic activ după hidroliza sa
în acid latanoprost.
Esterul traversează uşor corneea, unde este hidrolizat, acidul ajungând în umoarea apoasă.
Distribuţia
Concentraţia maximă la om este atinsă în umoarea apoasă la aproximativ 2 ore de la administrarea
topică. După aplicarea topică la maimuţe, latanoprost se distribuie în principal în camera anterioară,
conjunctivă şi gene. Cantitaţi foarte mici ajung în camera posterioară.
Metabolizare
Nu se metabolizează la nivel ocular a cidul drivat al lata noprost. Metabolizarea principal are loc la
nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 17 minute la om. Metaboliţii principali, 1,2-
dinor ş i 1,2,3,4- tetranor sunt inactivi sau foarte puţin activi biologic în studiile la animale şi sunt
elimina ţi preponderent urinar.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică a concentraţiilor plasmatice de acid a latanoprost a inclus 22
de adulţi şi 25 de copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi <18 ani) cu hipertensiune
intraocular ă şi glaucom. La toate grupele de vârstă s -a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o
picătură zilnic, în fiecare ochi, timp de minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul derivate de
latanoprost a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3 până la < 12 ani şi de 6 ori
mai mare la copii cu vârsta < 3 ani, faţă de adulţi, dar s -a menţinut o marjă de siguranţă largă pentru
reacţiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediană a timpulului până la atingerea
concentraţiei pla smatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de
vârstă. Valoarea mediană a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost scurt (< 20 de
minute), similar la copii şi adolescenţi şi la adulţi şi, la starea de echi libru, nu a determinat acumularea
de acid derivate de latanoprost în circulaţia sistemică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
8
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Toxicitatea oculară și sistemică au fost investigate la diverse specii de animale. În general, latanoprost
este bine tolerat, cu o m arjă de siguranţă între doza clinică oculară şi doza de toxicitate sistemică de
peste 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, aproximativ de 100 de ori doza clinică pe kg corp,
administrate intravenos la maimuţe ne -anesteziate, au crescut frecvenţa respirato rie, probabil
reflectând o bronhoconstricţi e de scurt ă durată. In studii la animale latanoprost nu a declanşat reacţii
de hipersensibilitate.
In ochi nu au fost detectate efecte toxice la doze de pâna la 100 micrograme/ ochi/zi la maimuţ ă ş i
iepur e (doza clinică fiind aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi ). Totuşi, la maimuţ ă latanoprost a
indus creşterea pigmentării irisului. Mecanismul creşterii pigmentării pare a fi stimularea producerii
melaninei în melanocitele irisului, fără a fi observată şi o prol iferare a melanocitelor. Schimbarile de
culoare ale irisului pot fi permanente.
În studiile de toxicitate oculară cronică, administrarea latanoprost 6 micrograme/ochi şi zi a determinat
creşterea fisurilor palpebrale. Efectul e ste reversibil şi apare la d oze mai mari decât doza clinic ă.
Efectul n u a fost observat și la om .
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
La tanoprost nu a determinat mutaţii la testarea bacteriană, mutaţii genice la şoarecele cu limfom şi
testul micronucleului a fost negativ la şoarec e. Aberaţii cromozomiale au fost observate in vitro pe
limfocite umane. Efecte similare s- au produs şi cu prostaglandina F
2α (prostaglandină endogenă ), ceea
ce indică o acţiune unitară a clasei.
Alte studii de mutageneză in vitro/ in vivo la şoarece nu au arătat sinteza ADN neprogramată, ceea ce
confirmă faptul c ă latanoprost nu are proprietaţi mutagene. Studiile de carcinogenez ă la şoarece au
fost negative.
Nu s -au găsit efecte ale latanoprost asupra fertilităţii feminine sau masculine în studiile la animale. Nu
a fost observată nici embriotoxicitate în studii la şoarec e la doze intravenoase (5, 50 ş i 250
microgr ame/kg şi zi) de latanoprost. Totuşi, la iepur e, latanoprost a indus efecte embrioletale la doze
de 5 micrograme/kg şi zi sau mai mari.
Doza de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică) a produs toxicitate embriofetală
semnificativă, rep rezentată de creşterea incidenţei rezorbţiei fetale, avorturilor si scăderii în greutate a
fătului.
Nu au fost detectate proprietăţi teratogene ale latanoprost.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
C lorură de benzalconi u soluţie
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Fosfat disodic anhidru
Acid clorhidric pentru ajustarea pH
H idrox id de sodiu pentru ajustarea pH
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
9
Studii in vitro au arătat că la administrarea latano prost concomitent cu picături conţinând thiomersal se
produce precipitarea. Dacă aceste medicamente se folosesc împreuna ele trebuie administrate la un
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioda de valabilitate a flaconului nedesfăcut: 3 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 28 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de deschidere: A se păstra la frigider ( 2ºC - 8ºC) . A nu se congela. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protej at de lumină.
După deschidera flaconului: se păstrează la temperaturi sub 25ºC.
A nu se folosi după mai mult de 28 de zile de la prima deschidere.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de polietilenă cu picurător, capac de polipropilenă cu garnitu ră de siguranţă din polietilenă,
etichetă. Flacoanele sunt împachetate în cutii de carton cu prospectul pentru utilizator.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oculare, echivalentul a aproximativ 80 de picături de soluţie
Mărimile ambalajelor: 1x 2,5 ml
3x 2,5 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UNIMED PHARMA spol. s r.o.
Oriešková 11, 821 05, Bratislava
Republica Slovac ă
Tel.: +421 2 43333786
Fax.: +421 2 43638743
e -mail: unimedpharma@unimedpharma.sk
www.unimedpharma.eu
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7429/20 15/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februa rie 2015
