REMIFENTANIL KABI 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remifentanil Kabi 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Remifentanil Kabi 2 mg pul bere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de remifentanil echivalent cu remifentanil 1 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de remifentanil echivalent cu remifentanil 2 mg .
Fiecare mililitru de Remifentanil Kabi 1 mg / 2 mg , pulbere pentru concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă conţine remifentanil 1 mg , după reconstituirea soluţiei conform instrucţiunilor .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă .
Pulbere compactă, de culoare albă până la aproape albă sau gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remifentanil ul este indicat ca analgezic pentru utilizare în timpul inducerii şi/sau menţinerii anesteziei
generale.
Remifentanil ul este indicat pentru asigurarea analgeziei pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă, cu vârsta de minimum 18 ani .
4.2 Doze şi mod de administrare
Remifentanil ul trebui e administrat numai într -un serviciu echipat complet pentru monitorizarea
şi menţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovascular ă, de către un personal cu pregătire de
specialitate în ceea ce priveşte folosirea medicamentelor anestezice şi recunoaşterea ş i tratarea
reacţiilor adverse care pot apărea la opioidele puternice, incluzând resuscitare respiratorie şi
cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă asigurarea şi menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii şi ventilaţia asistată.
Perfuzia co ntinuă cu remifentanil trebuie administrată cu un dispozitiv de perfuzare calibrat printr -o
linie intravenoasă cu curgere rapidă sau printr -o linie intravenoasă dedicată. Ace astă linie venoasă de
perfuzare trebui e conectat ă la sau plasată în apropiere de canul a venoas ă, pentru a reduce la minim um
potenţialul spaţiu mort ( vezi pct. 6.6 pentru informaţii suplimentare, incluzând tabele cu exemple de
viteze de perfuzare în funcţie de greutate a corporală, pentru a ajuta la stabilirea treptată a dozei de
remifent anil în funcţie de necesităţile anestezice ale pacientului).
2
Se va avea grijă să se evite obstrucţionarea sau deconectarea liniei de perfuzie şi să se cureţe în mod
adecvat liniile, pentru a îndepărta reziduurile de remifentanil după utilizare (vezi pct. 4 .4). Sistemul de
linii de perfuzare intravenoase trebuie îndepărtat după oprirea administrării, pentru a se evita
administrarea din neatenţie.
Remifentanil poate fi administrat î n perfuzie controlată la ţintă (PCT) cu un dispozitiv de perfuzare
aprobat , incluzând modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru vârst ă şi masa corporală
musculară ( MCM).
Remifentanilul este numai pentru administrare intravenoasă şi nu t rebuie administrat prin injectare
epidural ă sau intratecal ă ( vezi pct. 4.3).
Diluţie
R emifentanilul nu trebuie administrat fără diluare suplimentară după reconstituirea pulber ii liofilizate .
Pentru instrucţiuni de reconstituire sau dilua re a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Vezi pct. 6.3, pentru condiţii de păstrare.
4.2.1
Anestezia generală
Administrarea remifentanilului trebuie individualizată pe baza răspunsului pacientului.
4.2.1.1 Adulţi
Administrarea în perfuzie controlată manual (PCM)
Tabelul 1: Ghid cu privire la schema terapeutică pentru adulţi
REMIFENTANIL
INJECTARE ÎN
BOLUS (
µg/kg)
REMIFENTANIL PERFUZIE
CONTINUĂ
(µg/kg şi min)
Viteza iniţială Interval
Inducerea anesteziei
1
(Administrată
în minimum
30 secunde)
0,5 până la 1 -
Medicament anestezic asociat Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
• Oxid de azot (66%) 0,5 până la 1 0,4 0,1 până la 2
• Izofluran
(doza iniţială 0,5 PCM) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
• Propofol
(doza iniţială 100 µg/kg și minut) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
Când se administrează injectabil în bolus la inducţie , remifen tanilul trebuie administrat în minim um 30
de secunde.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament anestezic
nec esar ă pentru menţiner ea anesteziei. Prin urmare , izofluran ul şi propofol ul trebui e administrate
conform recomandării de mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice ale remifentanilului
(hipotensiune arterială şi bradicardie).
Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru utilizarea simultană a altor anestezice cu
remifentanil , altele decât cele enumerate în tabelul de mai sus.
Inducerea anesteziei
Remifentanilul trebuie administrat în asociere cu un medicament hipnotic, precum propofol, tiopental
sau i zofluran , pentru inducerea anesteziei. Administrarea remifentanilului după medicamentul anestezic
va scădea incidenţa rigidităţii musculare. Remifentanilul poate fi administrat cu o viteză de perfuzare de
3
la 0,5 până la 1 µg/kg şi minut, cu sau fără injectarea iniţială lentă în bolus a 1 µ g/kg, administrat în
min imum 30 de secunde. Dacă intubaţia endotraheală este programată la mai mult de 8-10 minute după
începerea perfuziei cu remifentanil , atunci injectarea în bolus nu mai este necesară.
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
După intuba ţia endotraheală, viteza de perfuzare a remifentanil ului trebuie scăzută, în funcţie de
tehnicile de anestezie, aşa cum este indicat în tabelul de mai sus. Datorită instalării rapide a efectului şi a
duratei de acţiune scurte a remifentanilului, viteza de administrare în timpul anesteziei poa te fi majorată
treptat cu creşteri de la 25% la 100% sau scăzută treptat , cu scăderi de la 25% la 50%, la fiecare 2 până
la 5 minute pentru a atinge nivelul dorit al răspunsului mediat prin receptorii opioizi µ . În cazul
anestezi ei superficiale , injecţi ile suplimentar e î n bolus pot fi administrat e la intervale de 2 până la 5
minute.
Anestezia la p acienţii anesteziaţi cu respiraţie spontană şi căi respiratorii permeabile (de exemplu,
anestezia laringi ană pe mască)
La pacienţii anesteziaţi , cu respiraţie spontană, cu căi respiratorii permeabile, este posibil să apară
depr imare respiratorie. Ca urmare, trebuie să se acorde atenţie efectelor respiratorii, eventual combinate
cu rigiditate musculară. Este necesară prudenţă specială la ajustarea dozei în funcţie de nevoile
pacientului şi poate fi necesar suport ventilator . Trebuie să fie disponibile echipamente adecvate pentru
monitorizarea pacienţilor cărora li s -a administrat remi fentanil. Este important ca aceste aparate să fie
complet echipate pentru a trata to ate gradele de deprimare respiratorie (echipamentul de intubare trebuie
să fie disponibil) şi/sau rigiditatea musculară (pentru mai multe informaţii , vezi pct 4.4).
Viteza de perfuzare iniţială recomandată pentru analgezie suplimentară la pacienţii anesteziaţi, cu
respiraţie spontană , este de 0,04 µg/kg şi minut stabilită treptat până la apariţia efectului. A fost studiat
intervalul vitezelor de perfuzare de la 0,025 până la 0,1 µg/kg şi min ut.
Injecţiile în bolus nu sunt recomandate la pacienţii anesteziaţ i, cu respiraţie spontană .
Remifentanilul nu trebuie utilizat ca analgezic în procedurile în care pacienţii rămân conştienţi sau nu
sunt pe suport ventilator pe parcursul procedurii.
Medicaţia concomitentă
Remifentanilul diminuează cantităţile sau dozele de anestezice inhalatorii, hipnotice şi benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.5).
Dozele următoarelor medicamente folosi te în anestezie: iz ofluran, tiopental, propofol şi temazepam au
fost scăzute cu până la 75% , atunci când au fost asociate cu remifentanil ul.
Indicaţii pentru întreruperea administr ării în perioada imediat postoperatorie:
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio acţiune reziduală de
tip opioid la 5 până la 10 minute după î ntreruperea administr ării. La pacienţi i cărora li se efectuează
intervenţii chirurgicale pentru care se anticipează dureri postoperatorii , trebuie administrate analgezice
înaintea întreruperii administr ării remifentanilului. Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu
durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim. Alegerea analgezicului trebui e să fie corespunzătoare
tipului de intervenţie chirurgicală la care este supus pacientul şi schemei terapeutice postoperatori i.
În cazul în care analgezicul cu durată lungă de acţiune nu a atins efectul corespunzător înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale , administrarea remifentanil ului poate fi continu ată pentru a menţine
analgez ia în timpul perioadei postoperatorii imediate , până când analgezicul cu du rată lungă de acţiune
atinge efectul maxim.
Dacă utilizarea de remifentanil este continuat ă după intervenţi a chirurgicală, acesta trebuie administrat
numai în condiţiile unui serviciu complet echipat pentru monitorizare a şi susţinerea funcţiilor
respirator ii şi cardiovasculare, sub atenta supraveghere a personalului specializat în recunoaşterea şi
abodarea terapeutică a efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.
În plus, s e recomandă ca pacienţii să fie atent monitorizaţi postoperator pentru durere, h ipotensiune
arterială şi bradicardie.
In formaţii suplimentare privind administrarea la pacienţii ventilaţi mecanic din uni tăţile de terapie
intensivă sunt prezentate la pct. 4.2.3.
4
La pacienţii care respiră spontan, viteza iniţială de perfuzare a remifen tanilului poate fi scăzută la
0,1 µg/kg şi minut şi apoi crescută sau scăzută treptat , la interval de 5 minute, cu câte 0,025 µg/kg şi
minut , pentru a echilibra nivelul analgeziei cu gradul dep rimării respiratorii .
La pacienţii cu respiraţie spontană, nu se recomandă administrarea în bolus pentru durer ea din timpul
perioadei postoperatorii.
Administrarea prin perfuzie controlată la ţintă (PCT)
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
Remifentanilul administrat prin PCT trebui e utiliza t în asociere cu un medicament hi pnotic intravenos
sau inhalat or în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii ad ulţi ventilaţi (vezi Tabelul 1 de
mai sus pentru perfuzi a controlată manual ). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată
pentru inducerea anesteziei şi pentru intervenţia chirurgicală poate fi, în general , realizată cu
concentraţii plasmatice ţintă ale remifentanilului de la 3 până la 8 ng/ml. Viteza de perfuzare a
r emifentanilul ui trebuie stabilită treptat, în funcţie de r ăspunsul individual al pacientului. Pentru
int ervenţii chirurgicale deosebit de solicitante, pot fi necesare concentraţii plasmatice ţintă de până la
15 ng/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. De aceea, izof luranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor , pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi bradicardie)
ale remifentanilului ( vezi T abelul 1 de mai sus pentru perfuzi a controlată manual ).
Următorul tabel indică concentraţia plasmatică echivalentă a remifentanilului administrat prin PCT , la
starea de echilibru, pentru diverse viteze de perfuzare controlate manual :
Tabelul 2. Concentraţia plasmatică a remifentanilului (nanograme /ml) estimată utilizând
modelul farmacocinetic Minto (1997) , în cazul unui pacient de sex masculin cu greutatea de
70 kg, înălţimea de 170 cm şi vârsta de 40 ani pentru diverse viteze de perfuzare controlate
manual (micrograme /kg şi min) , la starea de echilibru
Viteza de perfuzare a
r emifentanil ului
( micrograme /kg şi minut) Concentraţia plasmatică
a
r emifentanilului
(nanograme/ml)
0,05 1,3
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Deoarece datele sun t insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
anestezia cu ventilaţie spontană.
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La sfârşitul intervenţiei chirurgicale, când P CT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă,
este posibil ca respiraţia spontană să revină, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuz ării controlate manual, analgez ia postoperatorie trebuie insti tuită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analge zice cu durată lungă de acţiune ( vezi Indicaţii pentru
5
întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie la pct. de mai sus
Administrare a în perfuzie controlată manual ).
Deoarece datele sunt insuficiente, n u este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
control ul analgeziei postoperatorii.
4.2.1.2 Copii şi adolescenţi ( cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
Administrarea remifentanilului în asociere cu un medi cament anestezic intravenos utilizat pentru
inducerea anesteziei nu a fost studiată în detaliu şi, prin urmare, nu este recomandată.
Administrarea remifentanilului în PCT la copii şi adolescenţi nu a fost studiată şi, prin urmare,
administrarea remifentan ilului în PCT nu este recomandată la aceast ă grup ă de pacienţi.
Menţinerea anesteziei
Se recomandă următoarele doze de remifentanil (vezi Tabelul 3) pentru menţinerea anesteziei:
Tabel ul 3 : Ghid cu privire la schema terapeutică la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între
1 şi 12 ani)
ANESTEZIC ASOCIAT *
REMIFENTANIL
INJECŢIE ÎN
BOLUS
(
µg/kg)
REMIFENTANIL ÎN
PERFUZIE CONTINUĂ
(µg/kg şi minut)
Viteza
iniţială
Viteza de
menţinere
Halotan (doza iniţială 0,3
PCM) 1 0,25 0,05 până la 1,3
Sevofluran (doza iniţială 0,3
PCM) 1 0,25 0,05 până la 0,9
Izofluran (doza iniţială 0,5
PCM) 1 0,25 0,06 până la 0,9
*administrarea asociată cu oxid de azot / oxigen î n raport de 2:1
Când se administrează prin injecţi e î n bolus, remifentanilul trebuie administrat în minimum 30 de
secunde. Intervenţia chirurgicală nu trebuie începută decât după cel puţin 5 minute de la începerea
perfuzării remifentanilului , dacă nu a fost administrată simultan doza î n bolus.
În cazul administr ării numai a oxidului de azot (70%) şi a remifentanilului, vitezele de perfuzare pentru
menţinere a anesteziei trebuie să fie între 0,4 şi 3 µ g/kg şi min ut. Datele obţinute la adulţi sugerează că
viteza de 0,4 µg/kg și min ut poate fi o doză iniţială convenabilă, cu toate că lipsesc studiile s pecifice.
Copii i şi adolescenţii trebuie monitorizaţi şi doza stabilită treptat, în funcţie de profunzimea analgeziei
corespunzătoare pentru procedura chirurgicală.
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar ă menţinerii anesteziei. De aceea, izofluranul, halotanul şi sevofluranul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus , pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie ) ale remifentanilului . Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul ( vezi pct. Administrare a în perfuzie controlată
manual (PC M), Medicaţia concomitentă ).
Indicaţii pentru abordarea terap eutică a pacientului în perioada imediat postoperatorie /
Stabilirea analgeziei alternative înainte de întreruperea administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio activitate reziduală
de tip opioid după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. La pacienţii cărora li se
efectuează intervenţii chirurgicale pentru care este anticipată durere postoperatorie, trebui e administrate
6
analgezice înaintea întreruperii administrării rem ifentanilului. Se va lăsa un timp suficient pentru ca
analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul terapeutic. Alegerea medicamentului( elor) , doza
şi momentul administrării trebuie planificate înainte şi ajustate individual pentru a corespunde atât
procedurii chirurgicale a pacientului, cât şi nivelului de terapie postoperatorie anticipată ( vezi pct. 4.4).
4.2.1.3 No u-născuţi /sugari (cu vârsta mai mică de 1 an)
Experienţa clinică privind administrarea remifentanilului la nou- născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de
1 an; vezi pct. 5.1) este limitată .
Profilul farmacocinetic al remifentanilului la no u-născuţi şi sugari ( cu vârsta mai mică de 1 an) este
comparabil cu cel de la adulţi , după corecţiile privind diferenţele de greutate corporală (vezi pct. 5.2.).
Totuşi, deoarece datele clinice sunt insuficiente, administrarea remifentanilului nu este recomandată la
acea stă grupă de vârstă.
Utilizarea pentru anestezie intravenoasă totală ( AIVT): experienţa clinică existentă privind utilizarea
remifentanilulu i pentru AIVT la sugari este limitată (vezi pct. 5.1.). Totuşi, date le clinice sunt
insuficiente pentru a face recomandări privind dozele.
4.2.1.4 Grupe speciale de pacienţi
Pentru recomandările cu privire la schemele terapeutice în cazul grupelor speciale de pacienţi (vârstnici
şi pacienţi obezi, pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatic ă, pacienţi supuşi intervenţiilor
neurochirurgicale şi pacienţi ASA III/IV ; vezi pct 4.2.4 ).
4.2.2
Chirurgia cardiacă
Administrarea în perfuzie controlată manual
Pentru recomandări cu privire la schema terapeutică la pacienţii supuşi intervenţiilor de chirurgie
cardiac ă, vezi Tabelul 4 de mai jos:
Tabel ul 4 : Ghid cu privire la schema terapeutică pentru anestezia în chirurgia cardiacă
INDICAŢII
REMIFENTANIL
INJECŢIE ÎN BOLUS
(
µg/k g)
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE
CONTINUĂ
(µg/kg şi minut)
Viteza iniţială Vitezele de
perfuzare uzuale
Inducerea anesteziei
Nu se recomandă 1 -
Menţinerea anesteziei la
pacienţii ventilaţi
• Izofluran
(doza iniţială 0,4 PCM )
• Propofol
(doza iniţială 50 µg/kg şi
minut)
0,5 până la 1
0,5 până la 1 1
1 0,003 până la
4
0,01 până la 4,3
Continuarea analgeziei
postoperatorii înainte de
detubare
Nu se recomandă 1 0 până la 1
Perioada de induc ţie a anesteziei:
După administrarea hipnoticului , pentru a se ajunge la pierderea conştienţei , remifentanilul trebuie
administrat la o viteză iniţială de perfuzare de 1 µ g/kg şi minut. Nu se recomandă u tilizarea injecţiei în
bolus de remifentanil în timpul inducerii anesteziei în cazul pacienţilor cu intervenţii c hirurgicale
cardiace. Intubaţia endotraheală trebuie să aibă loc la cel puţin 5 minute după începutul perfuzării.
7
Perioada de menţinere a anesteziei:
După intubaţia endotraheală , viteza de perfuzare a remifentanilului trebuie stabilită treptat în funcţie de
necesităţile pacientului. În funcţie de necesităţi , pot fi administrate doze suplimentare î n bolus. La
pacienţii cu risc cardiac mare, precum cei supuşi unei operaţii la nivelul valvelor cardiace sau cu funcţie
ventriculară stângă scăzută , trebuie admi nistrată în bolus o doză de maxim um 0,5 µg/kg.
Aceste recomandări de doze se vor respecta şi în timpul operaţiei de bypass cardiopulmonar hipotermic
( vezi pct. 5.2.) .
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar ă pentru menţinerea anesteziei. De aceea, i zofluranul şi propofolul trebuie administrate cum s -a
recomandat mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului . Nu sunt disponibile date privind recomandări de doze legate de
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul ( vezi pct. de mai sus Administrarea prin perfuzie
controlată manual (PCM), Medicaţia concomitentă).
Indicaţii pe ntru trata mentul postoperator al pacienţilor
Continuarea administrării de remifentanil postoperator , pentru a asigura analgezia înainte de
detubare:
S e recomandă menţinerea perfuziei cu remifentanil la viteza de la sfârşitul operaţiei, în timpul
transferului pacien tului în secţia de terapie intensivă postoperatorie. La sosirea în această zonă, se va
monitoriza atent nivelul de analgezie şi sedare a pacientului şi se va regla viteza de perfuzare cu
remifentanil în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor ( vezi pct. 4.2.3, pentru informaţii
suplimentare privind tratamentul la terapie intensivă).
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta n ici o activitate reziduală
opioidă la 5 până la 10 minute după întreruperea administrării. Înaintea întreruperii administrării
remifentanil ului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte analgezice şi sedative cu suficient timp
înainte , pentru ca efectele terapeutice ale acestora să se instaleze. De aceea se recomandă o planificare a
alegerii medicamentului( elor) , dozelor şi momentului administr ării, înaintea deconectării pacientului de
la ventilator.
Indicaţii pentru întreruperea administr ării remi fentanilului
Din cauza încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, imediat după întreruperea administrării, la
pacienţii cardiaci au fost raportate hipertensiune arterială, frisoane şi dureri ( vezi pct. 4.8). Pentru a
reduce la minimum riscul apar iţiei acestora, înaintea întreruperii perfuziei cu remifentanil, trebuie
instituită o analgezie alternativă adecvată (cum s- a descris mai sus), Viteza de perfuzare trebuie scăzută
î n trepte de 25% , la intervale de cel puţin 10 minute , până la întreruperea totală a perfuziei . În timpul
deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu remifentanil nu trebuie crescută, ci se scade treptat,
fiind suplimentată cu alte analgezice în funcţie de necesităţi. Modificările hemodinamice, cum sunt
hipertensiunea arter ială şi tahicardia trebuie tratate cu alte medicamente corespunzăto are .
Când se administrează al te medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Întotdeauna trebuie evaluat raportul dint re
beneficiul asigurării unei analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări
respiratorii cu aceste medicamente.
Administrarea în perfuzie controlată la ţintă
Inducerea şi menţinerea anesteziei
PCT cu remifentanil trebuie utili zată în asociere cu un medicament hipnotic administrat intravenos sau
inhalat or în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi ( vezi Tabelul 4 Ghid de
dozare pentru anestezia cardiacă de la pct. 4.2.2). În asociere cu aceste medicamente, analgezia
adecvată pentru intervenţia chirurgicală cardiacă este obţinută, în general , la valorile mai mari din
8
intervalul concentraţiilor plasmatice ţintă ale remifentanilului utilizate pentru intervenţiile chirurgicale
generale. După stabilirea treptată a dozei de remifentanil în funcţie de răspunsul individual al
pacientului, în studiile clinice au fost utilizate concentraţii plasmatice de până la 20 ng/ml. La dozele
recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicamen t hipnotic necesară
pentru menţinerea anesteziei. De aceea, i zof luranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus , pentru a se evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului (v ezi T abelul 4 Ghid de dozare pentru anestezia cardiacă, de mai sus ).
Pentru informaţii despre concentraţiile plasmatice ale remifentanilului obţinute prin perfuzie controlată
manual , vezi T abelul 2. Concentraţia plasmatică a remifentanilului (ng/ml) estimată utilizând modelul
Minto (1997) de la pct. 4.2.1.1) .
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La finalul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă ,
este posibil să revină respiraţia spontană, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuzării controlate manual, analgez ia postoperatorie trebuie instituită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale , cu analgezice cu durată lungă de acţiune ( vezi Indicaţii pentru
întreruperea administr ării la pct. 4.2.1.1) .
Deoarece datele sunt insuficiente, n u este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
abordarea terapeutică a analgeziei postoperatorii.
4.2.3
Terapi a intensivă
4.2.3.1 Adulţi
Remifentanilul poate fi utilizat pentru analge zia în cazul pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă. Dacă este necesar, se vor utiliza medicamente sedative suplimentare.
Remifentanilul a fost studiat la pacienţ ii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă, prin studii
clinice controlate, pe o perioadă de până la trei zile. Deoarece pacienţii nu au fost urmăriţi în studiu mai
mult de trei zile , nu s-au obţinut dovezi pentru eficacitatea şi siguranţa unui tratament cu durată mai
lungă . Prin urmare , utilizarea remifentanilului nu este recomandată pentru o perioadă mai mare de trei
zile.
Din cauza lipsei de date, administrarea remifentanilului în PCT nu este recom andată la pacienţii din
unităţile de terapi e intensivă.
La adulţi, se recomandă ca administrarea de remifentanil să fie iniţiată la o viteză de perfuzare de
0,1 µ g/kg şi minut (6 µ g/kg şi oră ) până la 0,15 µ g/kg şi minut (9 µ g/kg şi oră ). Viteza de perfuzare
trebuie crescută în trepte de 0,025 µg/kg şi min ut (1,5 µg/kg şi oră ) pentru a atinge nivelul dorit de
sedare şi analgezie. Se va lăsa un interval de cel puţin 5 minute între ajustările dozei . Nivelul de sedare
şi analgezie trebuie atent monitorizat , reevaluat regulat şi viteza de perfuzare a remifentanilului ajustată
corespunzător. Dacă este atinsă viteza de perfuz are de 0,2 µg/kg şi minut (12 µ g/kg şi oră ) şi nivelul de
sedare dorit nu este atins, se recomandă să se înceapă administrarea unui sedativ corespunzător ( vezi
mai jos). Doza sedativ ului trebuie stabilită treptat, astfel încât să se obţină nivelul de sedare dorit. Pot fi
aplicate creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare a remifentanilului în trepte de 0,025 µg/kg şi
min ut (1,5 µ g/kg şi oră ), dacă este necesară analgezie suplimen tară.
Tabelul următor cuprinde viteza iniţială de perfuzare şi intervalul specific de doze pentru asigurarea
analgeziei şi sedării individualizate a pacienţilor:
Tabelul 5: Indicaţii cu privire la schemele terapeutice în cazul utilizării remifentanilului în cadrul
terapiei intensive
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE CONTINUĂ µg/kg şi minut (µg/kg şi oră)
Viteza iniţială Intervalul
0,1(6) până la 0,15 (9) 0,006 (0,38) până la 0,74 (44,4)
9
Administrarea remifentanilului î n bolus nu este recomandată în condiţii de terapie intensivă.
Utilizarea remifentanilului va scădea dozele necesare pentru medicamentele sedativ e asociate. Dozele
iniţiale specifice ale sedativ elor, dacă sunt necesare, sunt prezentate mai jos:
Tabelul 6: Doza iniţială recomandată pentru sedativ e, dacă este necesar:
Medicamente sedative Bolus
(mg/kg)
Viteza de perfuzare
(mg/kg şi oră)
Propofol Până la 0,5 0,5
Midazolam Până la 0,03 0,03
Pentru a permite stabilirea treptată separată a dozei medicamentelor sedative respectiv e, acestea nu vor
fi administrate în amestec.
Analgezia suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi unor proceduri dureroase
O creştere a vitezei de perfuzare a remifentanilului poate fi necesară pentru a asigura o analgezi e
suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi l a proceduri solicitante şi/sau dureroase, cum sunt aspiraţia
endotraheală, pansarea rănilor şi fizioterapia. Este recomandat ca viteza de perfuzare a remifentanilului
să fie menţinută la cel puţin 0,1 µg/kg şi minut (6 µg/kg şi oră) pentru cel puţin 5 minute înainte de
începerea procedurii solicitante. Ajustări ulterioare ale dozei pot fi făcute la interval de 2 până la 5
min ute, cu o creştere de 25% -50% , dacă se anticipează cerinţele suplimentare de analgezie sau ca
răspuns la aceste necesităţi . O viteză medie de perfuzare de 0,25 µg/kg şi minut (15 µg/kg şi oră),
maximum 0,74 µg/kg şi minut (44,4 µg/kg şi oră ) a fost utilizată pentru asigurarea analgeziei
suplimentare în timpul procedurilor solicitante şi dureroase .
Stabilirea analgeziei alternative înain tea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai fi
prezentă la 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării, indiferent de durata perfuziei. După
administrarea remifentanilului , va fi luată în considerare posibilitatea dezvoltării toleranţei şi a
hiperalgeziei . De aceea, înainte de a întrerupe administrarea remifentanilului , pacienţilor trebuie să li se
administreze alte medicamente analgezice şi sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite
instalarea efectelor terapeutice şi pentru a preveni hiperalgezia şi modificările hemodinamice
concomitente . Prin urmare, e ste recomandat ca alegerea medicamentului( elor), doza şi timpul
administr ării să fie stabilite înainte de întreruperea administrării de remifentanil. Analgezicele cu durată
lungă de acţiune sau analgezicele administrate intravenos sau local, a căror utilizare poate fi controlat ă
de personalul medical sau de pacient sunt opţiuni al ternative pentru analgezie şi trebuie alese cu grijă, în
conformitate cu nevoile pacienţilor.
Administrarea îndelungată de agonişti opioizi µ poate induce dezvoltarea toleranţei .
Indicaţii pentru detubare şi întreruperea administr ării remifentanilului
Pen tru a asigura o întrerupere blândă a schemei de tratament cu remifentanil, se recomandă stabilirea
treptată a vitezei de perfuz are a remifentanilului în etape de 0,1 µg/kg şi minut (6 µg/kg şi oră ), într -un
interval de până la 1 or ă înainte de detubare .
Du pă detubare , viteza de de pefuz are trebui e scăzută în trepte a câte 25% , la intervale de cel puţin 10
min ute, până la întreruperea perfuzării. În timpul deconectării de la ventilator , viteza perfuzi ei cu
remifentanil nu trebuie crescută, ci se va efectua d oar scăderea treptată, suplimentat ă după cum este
necesar cu alte analgezice.
După întreruperea administr ării remifentanilului, canula intravenoasă trebuie curăţată sau îndepărtată
pentru a preveni o administrare ulterioară din neatenţie.
Când se administ rează alte medicamente op ioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezi a
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Beneficiul de a asigura o analgezie adecvată
trebuie să fie întotdeauna evaluat în raport cu riscul potenţial de deprimare a respi raţiei.
Copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă
10
Nu se recomandă utilizarea remifentanilui la copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă ,
deoarece n u există date disponibile referitoare la acest grup de pacienţi .
4.2.3.2 Pacienţii cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă
Nu sunt necesare modificări ale schemei terapeutice recomandat e mai sus la pacienţii cu insuficienţă
renală , inclusiv la cei care utilizează tratament de substituţie renală , de şi clearance- ul metabolitului acid
carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală ( vezi pct. 5.2.).
4.2.4
Grupe speciale de pacienţi
4.2.4.1 Vârstnici ( cu vârsta peste 65 ani)
Anestezia generală
Este necesară precauţie la administrarea remifentanilului la aceas tă grupă de pacienţi .
Doza iniţială de remifentanil administrat ă la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani trebuie să fie jumătate
din doza recomandată pentru adulţi şi , apoi , va fi stabilită treptat în funcţie de cerinţele fiecărui pacient
în parte , deoarece s -a constatat o sensibilitate crescută la efectele farmacodinamice ale remifenanilului
la această grupă de pacienţi . Această ajustare a dozei se aplică la utilizarea în toate fazele anesteziei
incluzând inducerea, menţinerea şi analgezia postoperatorie im ediat ă.
Din cauza sensibilităţii crescute a pacienţilor vârstnici la remifentanil, în cazul administrării
remifentanil ului prin PCT la acest grup de pacienţi , concentraţia plasmatică ţintă iniţială va fi de 1,5
până la 4 ng/ml , cu ajustarea treptată ulterioară în funcţie de răspuns ul individual.
Anestezia în timpul intervenţiei chrurgicale cardiac e
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct 4.2.2).
Terapie intensivă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. Terapia intensivă de mai sus).
4.2.4.2 Pacienţi obezi
Pentru perfuzarea controlată manual este recomandat ca pentru pacien ţii obezi doza de remifentanil să
fie scăzută şi să se bazeze pe greutatea corporală ideală, deoarece clearance-ul şi volumul de distribuţie
al e remifentanilului sunt m ai bine corelate cu greutatea corporală ideală decât cu cea reală.
În cazul calculării masei musculare corporale (MMC) utilizată în modelul Minto, MMC este probabil
subestimată la femei le cu indice de mas ă corporal ă (IMC) mai mare de 35 kg/m
2 şi la bărbaţ ii cu IMC
mai mare de 40 kg/m2 . Pentru a evita subdozarea la aceşti pacienţi, doza de remifentanil administrat
prin PCT trebuie stabilită treptat, cu atenţie, în funcţie de răspunsul individua l.
4.2.4.3 Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza investigaţiilor făcute până în prezent, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală, incluzând pacienţii din unităţile de terapie intensivă; totuşi aceşti pacienţi prezintă
un clearance scăzut al metabolitului acid carboxilic .
4.2.4.4 Pacienţi cu insufi cienţă hepatic ă
Nu sunt neces are ajust ări ale dozei iniţiale, comparativ cu cea utilizată la adulţi i sănătoşi, deoarece
profilul farmacocinetic al remifentanilului nu este modificat la acest grup de pacienţi.
Totuşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică s ever ă pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului (vezi pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de
remifentanil stabilită treptat în funcţie de nevoile pacientului.
11
4.2.4.5 Neurochirurgie
Experienţa clinică limitată la pacienţii supuşi intervenţiilor neurochirurgicale a arătat că nu sunt
necesare recomandări speciale cu privire la schemele terapeutice.
4.2.4.6 Pacienţi ASA III/IV
Anestezia generală
Deoarece este de aşteptat ca efectele hemodinamice ale opi oidelor puternice să fie mai pronunţate la
pacienţii ASA III/IV, remifentanilul se va administra cu prudenţă la această grupă de pacienţi . De aceea
este recomandată scăderea dozelor iniţiale , precum şi stabilirea ulterioară , treptată, a acestora, în funcţie
de efect .
Deoarece datele sunt insuficiente, nu se pot face recomandări cu privire la schemele terapeutice la copii.
Pentru PCT , trebuie utilizată o doză ţintă iniţială mai mică, de 1,5 până la 4 ng/ml , în cazul pacienţilor
ASA III şi IV, doză c are va fi ajustată treptat ulterior în funcţie de răspuns.
Anestezia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. 4.2.2).
4.2.5
Indicaţii pentru viteza de perfuzare a remifentanilului pentru perfuzarea controlată manual
Tabelul 7: V iteza de perfuzare a remifentanilului (ml/kg şi oră)
Viteza de
administrare a
m edicamentului Vitez
a de administrare a perfuziei (ml/kg şi oră ) pentru o solu ție cu
concentraţi a de
(µg/kg şi min ut) 20 µg/ml
1 mg/50 ml 25 µg/ml
1 mg/40 ml 50 µg/ml
1 mg/20 ml 250 µg/ml
10 mg/40 ml
0,0125 0,038
0,03 0,015 Nu se recomandă
0,025 0,075 0,06 0,03 Nu se recomandă
0,05 0,15 0,12 0,06 0,012
0,075 0,23 0,18 0,09 0,018
0,1 0,3 0,24 0,12 0,024
0,15 0,45 0,36 0,18 0,036
0,2 0,6 0,48 0,24 0,048
0,25 0,75 0,6 0,3 0,06
0,5 1,5 1,2 0,6 0,12
0,75 2,25 1,8 0,9 0,18
1,0 3,0 2,4 1,2 0,24
1,25 3,75 3,0 1,5 0,3
1,5 4,5 3,6 1,8 0,36
1,75 5,25 4,2 2,1 0,42
2,0 6,0 4,8 2,4 0,48
12
Tabelul 8: V iteza de perfuzare a remifentanilului (ml/ oră) pentru o soluţie 20 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greut
atea p acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 5 10 20 30 40 50 60
0,0125 0,188
0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0
Tabelul 9 : Vitez a de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 25 µg/ml
Viteza de
perfuzare Greutatea p acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0,0125 0,3
0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,025 0,6
1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,05 1,2
2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,075 1,8
3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,1 2,4
4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,15 3,6
7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0
0,2 4,8
9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0
Tabel ul 10 : Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 50 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,025 0,9
1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,05 1,8
2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,075 2,7
3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0
0,1 3,6
4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
13
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,15 5,4
7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,2 7,2
9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,25 9,0
12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0
0,5 18,0
24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0
0,75 27,0
36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0
1,0 36,0
48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0
1,25 45,0
60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0
1,5 54,0
72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0
1,75 63,0
84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0
2,0 72,0
96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0
Tabel ul 11 : Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/ oră) pentru o soluţie 250 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,1 0,72
0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40
0,15 1,08
1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60
0,2 1,44
1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80
0,25 1,80
2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
0,5 3,60
4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00
0,75 5,40
7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00
1,0 7,20
9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00
1,25 9,00
12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00
1,5 10,80
14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00
1,75 12,60
16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00
2,0 14,40
19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00
4.3 Contraindicaţii
Hi persensibilitate la substanţa activă, alţi analogi ai fentanilului sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Deoarece în compoziţia Remifentanil Kabi este prezentă glicina, administrarea epidurală şi intratecal ă
sunt contraindicat e (v ezi pct. 5.3.).
Remifentanil ul este contraindicat pentru utilizare ca medicament unic de inducere a anesteziei.
14
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Remifentanil ul trebuie administrat numai într -o unitate complet echipată pentru monitorizarea şi
asistarea funcţiilor respiratorie şi cardiovascular ă şi de către personal special instruit pentru utilizarea
anestezicelor, recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse aşteptate ale opioidelor puternice,
incluzând resuscitarea respiratorie şi cardiac ă. O astfel de instruire trebuie să includă stabilirea şi
menţinerea unei căi aeriene permeabile şi ventilaţi a asistată.
La pacienţii din unităţile de terapie intensivă ventilaţi mecanic nu au fost făcute studii pe o perioadă mai
mare de trei zile, de aceea nu s- a putut stabili un profil al siguranţei şi eficacităţii tratamentului pe o
perioadă de timp mai îndelungată.
Ca urmare, nu se recomandă utilizarea mai îndelungată la pacienţii din unităţile de terapie intensivă .
Încetarea rapi dă a acţiunii
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, pacienţii pot ieşi repede de sub efectul
anesteziei şi nicio activitate opioidă reziduală nu va fi prezentă la 5-10 min de la întreruperea
administrării remifentanilului . Pe parcur sul administrării remifentanilului ca agonist opioid-µ trebuie
luat în considerare potenţialul de dezvoltare a toleranţei şi hiperalgeziei. De aceea, înaintea întreruperii
administrării remifentanilului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte medic amente analgezice şi
sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite efectelor terapeutice ale acestor medicamente să se
instaleze şi să prevină hiperalgezia şi mod ificările hemodinamice concomitente.
În cazul pacienţilor care sunt supuşi unor procedu ri chirurgicale unde se anticipează durere
postoperatori e, analgezicele trebuie administrate înaintea întreruperii administrării remifentanilului.
Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim.
Alege rea analgezicului trebuie să fie corespunzătoare procedurii chirurgicale şi nivelului de îngrijire
postoperator. Atunci c ând alte medicamente opioide sunt administrate ca parte a schemei de tratament
pentru tranziţia la analgezia alternativă , întotdeauna t rebuie evaluat raportul dintre beneficiul unei
analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste medicamente.
Întreruperea tratamentului
Simptome care apar după întreruperea administrării de remifentanil , inclu zând tahicardie, hipertensiune
arterială şi agitaţie au fost raportate rareori după încetarea bruscă a administrării, în special după o
administrare îndelungată , de peste de 3 zile. În cazul în care au fost raportate astfel de manifestări,
reintroducerea perfuz iei şi scăderea trepată a dozei a u fost benefic e. Utilizarea Remifentanil Kabi la
pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă nu este recomandată pe ntru o perioadă mai
lungă de 3 zile.
Rigiditate a musculară – măsurile de prevenire şi abordare terapeutică
La dozele recomandate, poate apăre a rigiditate musculară. Similar altor opioide, incidenţa rigidităţii
musculare este corelată cu doza şi viteza de administrare. De aceea , injecţia în bolus va fi administrată
în minim um 30 de secund e.
Rigiditatea musculară indusă de remifentanil trebuie tratată în contextul stării clinice a pacientului cu
măsuri corespunzătoare de susţinere, incluzând suport ventilator . Rigiditatea musculară excesivă care
apare în timpul inducerii anesteziei trebuie tratată prin administrarea de medicamente blocante
neuromuscular e şi/sau medicamente hipnotice suplimentar e. Rigiditatea musculară constatată în timpul
utilizării remifentanilului ca analgezic poate fi tratată prin oprirea sau scăderea vitezei de administrare a
remifentanilului. Dispariţia rigidităţii musculare după întreruperea administrării remifentanilului se
produce în câteva minute. Alternativ, poate fi administrat un antagonist opioid µ; totuşi, acesta poate
anula sau atenua efectul analgezic al remif entanilului.
Deprimarea respiratorie – măsuri de prevenire şi abordare terapeutică
Similar tuturor opioidelor puternice, analgezia profundă este însoţită de deprimare respiratorie marcată.
De aceea, remifentanilul trebuie utilizat numai în serviciile unde sunt disponibile echipamente pentru
monitorizarea şi abordarea terapeutică a deprimării respiratori i. Este necesară prudenţă deosebită în
cazul pacienţilor cu insuficienţă respiratorie şi insuficienţă hepatică severă. Aceşti pacienţi pot fi puţin
15
mai sensibili la efectele deprimante respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi
atent şi doza de remifentanil stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Apariţia deprimării respiratorii trebuie abordată terapeutic corespunzător , incluzând reducerea vitezei de
perfuzare cu 50% sau întrerupere a tempora ră a perfuzării. Spre deosebire de al ţi analogi ai fentanilului,
nu s -a constatat deprimare respiratorie recurentă determinată de remifentanil , chiar după o administrare
prelungită . Totuşi , în prezenţa unor factori asociaţi (de exemplu, administrarea inadecvată a dozelor în
bolus , vezi pct . de mai jos şi administrarea asociată a opioizilor cu durată lungă de acţiune), s -a raportat
deprimare respiratorie care a apărut până la 50 de minute după întreruperea perfuzării. D eoarece mai
mulţi factori pot afecta recuperarea postoperatorie , este important să se asigure că pacientul este total
conştient şi că s -a reluat ventilaţia spontană adecvată înainte ca pacientul să fie transferat din zona de
recuperare.
Efectele cardiovasculare
H ipotensiunea arterială şi bradicardia, care pot determin a asisto lie şi stop cardiac (vezi pct 4.5. şi 4.8.),
pot fi tratate prin scăderea vitezei de perfuzare a remifentanilului sau reducer ea doze lor de medicamente
anestezice asociate, sau prin administrare de soluţii perfuzabile , medicamente vasopresoare sau
anticolinergic e, după necesităţi.
Pacienţii cu stare generală alterată , hipovolemici şi vârstnici pot fi mai sensibili la efectele
car diovasculare ale remifentanilului.
Administrarea accidentală
În spaţiul mort al liniei intravenoase şi/sau al canulei, se poate afla o cantitate de remifentanil suficientă
pentru a produce deprimare respiratorie, apnee şi/sau rigiditate musculară , dacă linia este spălată cu
soluţii perfuzabile sau alte medicamente. Această situaţie poate fi evitată prin administrarea
remifentanilului printr -o linie venoasă rapidă sau prin tr-o linie venoasă dedicată aces tei proceduri care
este îndepărtată atunci când admin istrarea remifentanilului este întreruptă.
No u-născuţi şi sugari
Există date limitate privind utilizarea la nou -născuţi/sugari cu vârsta mai mică de 1 an (vezi pct. 4.2.1.3
şi 5.1).
Abuzul de medicament
Similar altor opioide, remifentanilul poate determina dependenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatică şi , de aceea, nu se anticipează
interacţiuni cu medicamentele metabolizate de acestă enzimă.
Similar altor opioide, fie că se administrează prin perfuzie controlată manual sau prin PCT ,
remifentanilul scade dozele de anestezice inhalatorii şi intravenoase şi de benzodiazepine necesare
pentru anes tezie (vezi pct . 4.2). Dacă dozele de medicamente deprimante ale SNC administrate
concomitent nu sunt scăzute, pacienţii pot prezenta o creştere a incidenţei re acţiilor adverse asociate
acestor medicamente.
Informaţiile privind interacţiunile medicamentoase cu alte opioide utilizate în anestezie sunt foarte
limitate .
Efectele cardiovasculare ale remifentanilului ( hipotensiune arterială şi bradicardi e) pot fi exacerbate la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care deprimă activitatea cardiacă, precum β-blocante şi
blocante ale canalelor de calciu (vezi pct 4.4 şi 4.8) .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există studii suficiente sau bine controlate la femeile gravide. Remifentanil Kabi trebuie utilizat în
timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial asupra fătului.
16
Nu se ştie dacă remifentanilul este excretat în laptele uman. Totuşi, deoarece analogii fentanilului sunt
excreta ţi în laptele matern uman şi metaboliţii remifentanilului au fost regăsi ţi în laptele femelelor de
şobolan după administrarea de remifentanil , este necesară prudenţă şi se va recomanda mamelor care
alăptează să întrerupă alăptarea timp de 24 ore după administrarea de remifentanil.
Travaliul și nașterea
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea remifentanilului în timpul travaliului sau a
operaţi ei cezar iene. Se știe că r emifentanilul traversează bariera placentară şi analogii de fentanil pot
determina deprimare respir atorie la copil .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Remifentanilul are o influenţă majoră asupra cap acităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dacă se are în vedere externarea la scurt timp după administrarea remifentanilului şi după tratament ul
cu medicamente anestezice , pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
Este recomanda t ca pacientul să fie însoţit când se întoarce acasă şi ca băuturile alcoolice să fie evitate.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu remifentanilul sunt exacerbări directe ale acţiunii agoniste
opioide -µ .
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
F oarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 şi 1/1000 ş i 1/10000 ş i <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecvenţă necuno scută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Incidenţa este enumerată mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe :
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, au fost raportate la
pacienţi cărora li s- a administrat remifentanil în asociere cu unul sau
mai multe medicamente anestezice
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: dependenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: rigiditate a muşchilor scheletici
Rare : sedare (în timpul revenirii din anestezia generală)
Cu frecvență necunoscută : convulsii
Tulburări cardiace
Frecvente: bradicardie
Rare: asistolă/stop cardiac, precedat e de bradicardi e, la pacienţii trataţi cu
remifentanil în asociere cu alte medicamente anestezice
Cu frecvență necunoscută : bloc atrioventricular
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Frecvente: hipertensiune arterială postoperatorie
17
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: deprimare respiratorie acută, apnee
Mai p uţin frecvente: hipoxie
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături
Mai p uţin frecvente: constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: frisoane postoperator ii
Mai p uţin frecvente: durere postoperatorie
Cu frecvență necunoscută : toleranță la medicament
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt r ugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de rapo rtare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Similar tuturor analgezicelor opioide puternice, supradoza jul se mani festă printr -o exacerbare a
acţiunilor farmacologice predictibile ale remifentanilului. Datorită duratei de acţiune foarte scurte a
remifentanilului , potenţialul unor reacţii adverse induse de supradozaj este limitat la perioada de timp
imediat următoare administrării medicamentului. Răspunsul la întreruperea administr ării este rapid, cu
revenire la statusul iniţial în interval de zece min ute.
În cazul unui supradozaj sau suspectării unui supradoz aj, se iau următoarele măsuri: întreruperea
administrării remifentanilului , menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, iniţierea unei ventilaţii
asistate sau controlate cu oxigen şi menţinerea adecvată a funcţiei cardiovasculare. Dacă deprimarea
respiratorie se asociază cu rigiditatea musculară, poate fi necesară administrarea un ui medicament
blocant neuromuscular , pentru a facilita respiraţia asistată sau controlată. Se pot administra intravenos
soluţii perfuzabile şi medi camente vasopresoare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale, dar se pot
folosi și alte măsuri de susţinere.
În plus față de susţinerea ventilaţiei, se poate a dministra intravenos un antagonist opioid, cum este
naloxona , ca antidot specific pentru abordarea terapeutică a deprimării respiratorii severe. Este puţin
probabil ca durata deprimări i respiratorii ca urmare a unui supradozaj cu remifentanil să depăşească
durata de acţiune a antagonistului opioid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06
Remifentanilul e ste un agonist selectiv al receptorilor µ-opioi zi cu instalare rapidă a efectului şi durată
foarte scurtă de acţiune. Activitatea opioidă-µ a remifentanilului este antagonizată de medicamente
antagoniste , cum este naloxona.
D ozarea histamin ei la pacienţi ş i voluntari sănătoşi nu a arătat o creştere a concentraţiei plasmatice de
histamină după administrarea de remifentanil în bolus , în doze de până la 30 µ g/kg.
18
Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an):
Într -un studiu multicentric, randomizat (raport 2:1, remifentanil:halotan), deschis, cu grupuri paralele,
care a inclus 60 de sugari şi nou- născuţi cu vârsta ≤ 8 săptămâni (media 5,5 săptămâni), cu status fizic
ASA I -II, cărora li s -a efectuat piloromiotomie, eficacitatea şi siguranţa remifentanilului ( administrat în
perfuzie continuă iniţială în doză de 0,4 μg/kg și min ut, plus doze suplimentare sau viteze de perfuzare
schimbate, dacă au fost necesare) au fost comparate cu cele ale halotanului (administrat în doză de
0,4%, cu creşteri suplimentare, dacă a fost necesar). Menţinerea anesteziei s- a realizat prin
administrarea suplimentară de oxid de azot (N
2O) 70% plus oxigen 30%. Timpii de revenire au fost
superiori pentru grupurile tratate cu remifentanil, comparativ cu grupurile tratate cu halotan
(nesem nificativ).
Utilizarea pentru anestezia intravenoasă totală (AIVT) – copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani:
AIVT cu remifentanil în chirurgia infantilă a fost comparată cu anestezia inhalatorie în trei studii clinice
randomizate, deschise. Rezul tatele sunt rezumate în tabelul de mai jos.
CAM = concentraţia alveolară mimimă
În studiul referitor la chirurgia la nivelul abdomenului inferior /urologie, în care s -a co mparat
administrarea remifentanil/propofol cu administrarea remifentanil/sevofluran, hipotensiunea arterială a
apărut mult mai frecvent la pacienţii anesteziaţi cu remifentanil/sevofluran , iar bradicardia a apărut ma i
frecvent la pacienţii anesteziaţi cu r emifentanil/propofol. În studiul clinic referitor la chirurgia ORL , în
care s- a comparat administrarea remifentanil/propofol cu administrarea desfluran/oxid de azot, s-a
observat o frecvenţă cardiacă semnificativ mai mare la subiecţii la care s -a administr at desfluran/oxid de
azot, comparativ cu cei la care s-a utilizat remifentanil/propofol şi în comparaţie cu valorile de bază.
1.1. Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de înjumătăţire biologică este
de 3 - 10 min ute.
Valoarea m edie a c learance- ului remifentanil ului la adulţii tineri sănătoşi este de 40 ml/min/kg, volumul
central de distribuţie este de 100 ml/kg, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de
350 ml/kg.
Concentraţiile plasmatice ale remifentanilului sunt proporţionale cu doza administrată , în întreg
intervalul de doze recomandat. La fiecare creştere de 0,1 µg/kg şi minut a vitez ei de perfuzare
intravenoasă , concentraţia plasmatică a remifentanilului va creşte cu 2,5 ng/ml.
Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 70%.
Intervenţie
chirurgicală
Vârstă
(ani),
(N)
Condiţiile studiului (anestezie de
întreţinere)
Detubare (min)
(medie (AS))
Chirurgie abdominală
inferioară/urologie
0,5-16
(120)
AIVT: propofol (5 -10 mg/kg şi oră)
+ remifentanil (0,125 – 1,0 μg/kg şi
min)
11,8 (4,2)
Anestezie inhalatorie: sevofluran
(1,0 – 1,5 CAM) şi remifentanil
(0,125 – 1,0 μg/kg şi min)
15,0 (5,6) (p<0,05)
Chirurgie ORL 4-11
(50)
AIVT: propofol (3 mg/kg şi oră) +
remifentanil (0,5 μg/kg şi min)
11 (3.7)
Anestezie inhalatorie: amestec
desfluran (1,3 CAM) şi N2O
9,4 (2,9)
nesemnificativ
Chirurgie generală şi
ORL
2-12
(153)
AIVT: remifentanil (0,2 – 0,5 μg/kg
şi min) + propofol (100 - 200 μg/kg
şi min)
Timpi de detubare
comparabili (bazat
pe date limitate)
Anestezie inhalatorie: amestec
sevofluran (1 -1.5 MAC) + N2O
19
Metabolizare
Remifentanilul este un opioid metabolizat prin intermediul esterazei, c are este susceptibil la
metabolizare de către esterazele nespecifice din sânge şi ţesuturi. Metabolizarea remifentanilului duce la
formarea unui metabolit acid carboxilic, practic lipsit de activitate (potenţa este de 1/4600 din aceea a
remifentanilului). Studiile efectuate la om au arătat că întreaga activitatea farmacologică este asoc iată cu
compusul părinte. De aceea activitatea acestui metabolit nu are nicio consecinţă clinică. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al metabolitului la adulţii sănătoşi este de 2 ore. Aproximativ 95% din
remifentanil este regăsit în urina pacienţilor cu funcţie renală normală sub formă de metabolit acid
carboxilic.
Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatică.
Traversarea barierei placentare şi excreţia în lapte
Într-un studiu clinic efectuat la om, media concentraţiilor plasmatice de remifentanil la mamă a fost de
aproximativ două ori mai mare decât cea observată la făt. În unele cazuri, totuşi, concentraţiile fetale au
fost similare cu cele ale mamei . Raportul arterio-venos la nivel ombilical al concentraţiei de
remifentanil a fost a proximativ 30%, sugerând metaboli zarea remifentanilului la no u-născuţi.
Metabolitul r emifentanilul ui este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Anestezia cardiacă
Clearance- ul remifentanilului este scăzut cu aproximativ 20% în timpul by pass-ului cardiopulmonar
hipotermic (28° C). O scădere a temperaturii corpului scade clear ance -ul cu 3% pentru fiecare grad
Celsius .
Insuficienţa renal ă
Revenirea rapidă din sedarea şi analgezia determinate de remifentanil nu este influenţată de starea
funcţională a rinichiului.
Farmacocinetica remifentanilului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu diferite grade de
insuficienţă renală, chiar după administrarea timp de până la 3 zile la pacienţii aflaţi în terapie intensivă.
Clear ance -ul metabolit ului acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii din
unităţile de terapie intensiv ă cu insuficienţă renală moderat ă/sever ă, concentraţia metabolitului acid
carboxilic este de aşteptat să atingă valori de aproximativ 100 de ori mai mari decât valoarea
concentraţiei plasmatice de remifentanil la starea de echilibru . L a aceşti pacienţi, date le clinice
demonstrează că acumularea metabolit ului nu generează efecte opioide -µ relevante clinic , chiar după
administrarea perfuziei cu remif entanil timp de până la 3 zile. Până în prezent, n u sunt disponibile date
privind siguranţ a şi profil ul farmacocinetic ale metaboli ţilor după perfuzia cu remifentanil pe o durată
mai lungă de 3 zile.
Nu există date conform cărora remifentanilul este îndepărtat în timpul terapiei de substituţie renală.
Metabolitul acid carboxilic este îndepărtat în timpul hemodializei în proporţie de 25-35%. La pacienţii
cu anurie , timpul de înjumătăţire plasmatic ă a metabolitului acid carboxilic creşte la 30 de ore.
Insuficienţ a hepatic ă
Farmacocinetica remifentanilului nu se schimbă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă car e sunt în
aşteptare pentru transplant hepatic sau în timpul fazei nehepatice a intervenţiei chirurgicale de transplant
hepatic . Pacienţii cu insuficienţă hepatică sever ă pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de remifentanil trebuie
stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pac ientului.
Copii şi adolescenţi
Valoarea medie a c learance- ului şi a volumul ui de distribuţie la starea de echilibru a remifentanilului
sunt crescute la copii i mici şi scad la valorile specifice adulţilor tineri sănătoşi în jurul vârstei de 17 ani.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al remifentanilului la nou- născuţi nu diferă în mod
semnificativ de cel al adulţilor tineri sănătoşi. Modificările efectului analgezic consecutive modificări lor
vitezei de perfuzare a remifentanilului trebuie să fi e rapide şi similare celor constatate la adulţii tineri
sănătoşi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între de
20
2 şi 17 ani este similară celei constatate la adulţi , după ce s-au aplicat corecţiile privin d diferenţele de
greutate corporală.
Vârstnici
Clearance- ul remifentanilului este uşor scăzut (cu aproximativ 25%) la pacienţii vârstnici ( cu vârsta
peste 65 ani) în comparaţie cu pacienţii tineri. Activitatea farmacodinamică a remifentanilului creşte cu
vârsta. Pacienţii vârstnici au o CE
50 a remifentanil ului pentru formarea undelor delta pe
electroencefalogramă (EEG) care este cu 50% mai scăzută decât la pacienţii tineri; de aceea, doza
iniţială de remifentanil trebuie să fie scăzută cu până la 50% la pacienţii vârstnici şi apoi ajustată treptat
cu grijă pentru a satisface nevoile individuale ale pacientului.
1.2. Date preclinice de siguranţă
Remifentanilul, similar altor analogi ai fentanilului, a crescut durata potenţialului de acţiune (DPA) la
nivelul fi brelor Purkinje izolate de la câine. Nu s- a produs niciun efect la o concentraţie de 0,1 micromol
(38 ng/ml). Efectele au fost observate la o concentraţie de 1 micromol (377 ng/ml) şi au fost statistic
semnificative la o concentraţie de 10 micromoli (3770 ng/ml). Aceste concentraţii sunt de 12, respectiv
119 ori mai ma ri decât cele mai mari concentraţii posibile ale formei libere (sau de 3, respectiv 36 ori
mai mari decât cele mai mari concentraţii posibile dozate în sângele total ), după administrarea doz ei
terapeutice maxime recomandat e.
Toxicitate acută
Semnele aşteptate ale intoxicaţiei cu opioide -µ au fost observate la şoarece , şobolan şi câine, neventilaţi,
după administrarea intravenoasă, în bolus, a unei doze unice mari de remifentanil. În aceste stu dii, cel
mai sensibil animal , şobolanul mascul, a supravieţuit după administrarea a 5 mg/kg. Hemoragiile
intracraniene induse de hipoxie observate la câine au fost reversibile în decurs de 14 zile după încetarea
administrării de remifentanil .
Toxicitate c ronică
L a şobolan şi câine, neventilaţi, administrarea în bolus de doze de remifentanil a provocat deprimare
respiratorie la toate grupele de doze şi hemoragii intracraniene reversibile la câine. Investigaţiile
ulterioare au arătat că microhemoragiile au fost provocate de hipoxie şi nu sunt specifice pentru
remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate la şobolan şi câine, neventilaţi, în studiile
în care medicamentul a fost administrat prin perfuzare, deoarece aceste studii sunt efectuate cu doze
care nu cauzează deprimare respirator ie severă. Din studiile preclinice , se poate trage concluzia că
deprimarea respiratorie şi sechelele asociate sunt cauza cea mai probabilă a evenimentelor adverse
potenţial grave la om .
Administrarea intrateca lă la câine numai a formulării c are conţine glicină ( adică, fără remifentanil) a
provocat agitaţie, durere şi disfuncţie şi necoordonare a membrelor posterioare. S e presupune că acestea
sunt efecte secundare ale excipientul ui glicină. Datorită proprietăţilor mai bune de tamponare ale
sângelui, diluării mai rapide şi concentraţiei mici de glicină din compoziţia Remifentanil Kabi, această
constatare nu are relevanţă clinică pentru administrarea intravenoasă a Remifentanil Kabi.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile la şobolan şi iepure privind traversarea barierei placentare au arătat că puii sunt expuşi la
remifentanil şi/sau metaboliţii lui în timpul creşterii şi dezvoltării. Metaboliţii remifentanilului sunt
excretaţi în la ptele femelelor de şobolan.
S -a demonstrat că r emifentanilul a scăzut fertilitatea la şobolanul mascul după injectare intravenoasă
zilnică , timp de cel puţin 70 de zile , în doze de 0,5 mg/kg sau aproximativ de 250 de ori doza maximă în
bolus recomandat ă l a om , de 2 microg rame/kg. Fertilitatea la femela şobolan nu a fost afectată la doze
de până la 1 mg/kg, când a fost administrat timp de cel puţin 15 zile înaintea împerecherii. Nu au fost
observate efecte teratogene ale remifentanilului la doze de până la 5 mg/kg la şobolan şi de 0,8 mg/kg la
iepure. Administrarea remifentanilului la şobolan în perioada tardivă a gestaţiei şi în timpul alăptării , în
21
doze de până la 5 mg/kg intravenos, nu a avut efecte semnificative asupra supravieţuirii, dezvoltării sau
per fomanţelor reproductive ale generaţiei F1.
Genotoxicitate
Remifentanilul nu a condus la rezultate pozitive într-o serie de teste privind genotoxicit atea in vitro şi in
vivo , exceptând analiza limfomului tk in vitro la şoarec e, care a dat rezultat pozitiv cu activare
metabolică. Deoarece rezultatele testului limfomului la şoarece nu au putut fi confirmate în teste
ulterioare in vitro şi in vivo , se consideră că tratamentul cu remifentanil nu prezintă un risc genotoxic
pentru pacienţi.
Carcinogenitate
Nu s -au efectuat studii pe termen lung cu remifentanil privind carcinogen itatea la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gl icină
A cid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente , cu excepţia celor menţionate la pct . 6.6.
Acesta n u trebuie amestecat cu soluţie injectabilă Ringer Lactat sau soluţie Ringer Lactat şi glucoză
50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă. Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu propofol în aceeaşi sol uţie
intravenoasă de amestec. Pentru compatibilitate , atunci când este administrat prin intermediul unui
cateter intravenos deja montat , vezi pct. 6.6.
Nu se recomandă administrarea Remifentanil Kabi prin aceeaşi linie venoasă cu sânge/ser/plasmă,
deoare ce esterazele nespecifice din produsele sanguine pot hidroliza remifentanilul la metabolitul său
inactiv.
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente înaintea administrării.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul sigilat
Remifentanil Kabi 1 mg : 2 ani
Remifentanil Kabi 2 mg : 2 ani
După reconstituire/diluare
Stabilitatea fizico -chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore , la
temperaturi de 25 °C. Din punct de vedere microbi ologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu
este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revin
utilizatorului şi nu vor fi, în mod normal, mai mari de 24 ore , la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu
excepţia cazurilor în care reconstituirea se face în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra l a temperaturi sub 25°C.
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului reconstituit/diluat, vez i pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
22
Remifentanil Kabi 1 mg : flacon din sticlă incoloră , tip I , cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă, cu
capacitatea de 4 ml
Remifentanil Kabi 2 mg : flacon din sticlă incoloră , tip I , cu dop din cauciuc bromo butilic şi capsă, cu
capacitatea de 6 ml
Mărimi de ambalaj: c utie cu 1 sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituir e
Remifentanil Kabi trebuie să fie preparat pentru utilizare intravenoasă prin adăugarea volumului
c orespunzăto r ( vezi tabelul de mai jos) dintr-unul dintre solvenţii enumeraţi mai jos, pentru a obţine o
soluţi e reconstituită , cu o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml remifentanil.
Prezentare Volum de solvent care trebuie
adăugat
Concentraţia soluţiei
reconstituite
Remifentanil Kabi 1 mg 1 ml 1 mg/ml
Remifentanil Kabi 2 mg 2 ml 1 mg/ml
A se agita până la dizolvarea completă. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră şi lipsită de
particule vizibile .
Diluare ulterioară:
După reconstituire, Remifentanil Kabi 1 mg/ 2 mg nu trebuie administrat fără o diluare ulterioară până
la concentraţii de 20 până la 250 µ g/ml (50 µg/ml este diluţia recoman dată pentru adulţi şi 20 până la
25 µ g/ml pentru copii și adolescenți cu vârst a de minim um 1 an şi peste) cu una dintre soluțiile i.v.
enumerate mai jos .
Pentru perfuzi a controlată la ţintă (PCT) , diluţia recomandată de Remifentanil Kabi este de 20 până la
50 µ g/ml .
Diluţia depinde de capacitatea tehnică a dispozitivului de perfuzare şi necesităţile anticipate ale
pacientului.
Pentru diluare , trebuie utilizată una dintre următoarele soluţii:
A pă pentru preparate injectabile
Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţ ie injectabilă
Glucoză 50 mg/ml ( 5%) soluţie injectabilă şi clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluţie injectabilă
De asemenea, se pot utiliza următoarele soluţii intravenoase, atunci când administrarea se face printr -un
cateter intravenos deja montat:
Soluţie Ringer lactat injectabilă
Soluţie Ringer lactat şi glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
Remifentanil Kabi este compatibil cu propofolul , atun ci când este administrat printr -un cateter
intravenos deja montat .
A n u se utiliza alţi solvenţi .
Soluţia trebuie i nspectată vizual pentru depistarea eventualelor particule înaintea administrării. Soluţia
trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.
Ideal, perfuzia intravenoasă cu remifentanil trebuie preparată în momentul administrării (vezi pct. 6.3).
23
Conţinutul flaconului este pentru unică utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
[Remifentanil Kabi 1 mg]
6935/ 2014/01 -02
[Remifentanil Kabi 2 mg]
6936/2014/01 -02
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoiri a autorizației : Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remifentanil Kabi 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Remifentanil Kabi 2 mg pul bere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de remifentanil echivalent cu remifentanil 1 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de remifentanil echivalent cu remifentanil 2 mg .
Fiecare mililitru de Remifentanil Kabi 1 mg / 2 mg , pulbere pentru concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă conţine remifentanil 1 mg , după reconstituirea soluţiei conform instrucţiunilor .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă .
Pulbere compactă, de culoare albă până la aproape albă sau gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remifentanil ul este indicat ca analgezic pentru utilizare în timpul inducerii şi/sau menţinerii anesteziei
generale.
Remifentanil ul este indicat pentru asigurarea analgeziei pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă, cu vârsta de minimum 18 ani .
4.2 Doze şi mod de administrare
Remifentanil ul trebui e administrat numai într -un serviciu echipat complet pentru monitorizarea
şi menţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovascular ă, de către un personal cu pregătire de
specialitate în ceea ce priveşte folosirea medicamentelor anestezice şi recunoaşterea ş i tratarea
reacţiilor adverse care pot apărea la opioidele puternice, incluzând resuscitare respiratorie şi
cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă asigurarea şi menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii şi ventilaţia asistată.
Perfuzia co ntinuă cu remifentanil trebuie administrată cu un dispozitiv de perfuzare calibrat printr -o
linie intravenoasă cu curgere rapidă sau printr -o linie intravenoasă dedicată. Ace astă linie venoasă de
perfuzare trebui e conectat ă la sau plasată în apropiere de canul a venoas ă, pentru a reduce la minim um
potenţialul spaţiu mort ( vezi pct. 6.6 pentru informaţii suplimentare, incluzând tabele cu exemple de
viteze de perfuzare în funcţie de greutate a corporală, pentru a ajuta la stabilirea treptată a dozei de
remifent anil în funcţie de necesităţile anestezice ale pacientului).
2
Se va avea grijă să se evite obstrucţionarea sau deconectarea liniei de perfuzie şi să se cureţe în mod
adecvat liniile, pentru a îndepărta reziduurile de remifentanil după utilizare (vezi pct. 4 .4). Sistemul de
linii de perfuzare intravenoase trebuie îndepărtat după oprirea administrării, pentru a se evita
administrarea din neatenţie.
Remifentanil poate fi administrat î n perfuzie controlată la ţintă (PCT) cu un dispozitiv de perfuzare
aprobat , incluzând modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru vârst ă şi masa corporală
musculară ( MCM).
Remifentanilul este numai pentru administrare intravenoasă şi nu t rebuie administrat prin injectare
epidural ă sau intratecal ă ( vezi pct. 4.3).
Diluţie
R emifentanilul nu trebuie administrat fără diluare suplimentară după reconstituirea pulber ii liofilizate .
Pentru instrucţiuni de reconstituire sau dilua re a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Vezi pct. 6.3, pentru condiţii de păstrare.
4.2.1
Anestezia generală
Administrarea remifentanilului trebuie individualizată pe baza răspunsului pacientului.
4.2.1.1 Adulţi
Administrarea în perfuzie controlată manual (PCM)
Tabelul 1: Ghid cu privire la schema terapeutică pentru adulţi
REMIFENTANIL
INJECTARE ÎN
BOLUS (
µg/kg)
REMIFENTANIL PERFUZIE
CONTINUĂ
(µg/kg şi min)
Viteza iniţială Interval
Inducerea anesteziei
1
(Administrată
în minimum
30 secunde)
0,5 până la 1 -
Medicament anestezic asociat Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
• Oxid de azot (66%) 0,5 până la 1 0,4 0,1 până la 2
• Izofluran
(doza iniţială 0,5 PCM) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
• Propofol
(doza iniţială 100 µg/kg și minut) 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
Când se administrează injectabil în bolus la inducţie , remifen tanilul trebuie administrat în minim um 30
de secunde.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament anestezic
nec esar ă pentru menţiner ea anesteziei. Prin urmare , izofluran ul şi propofol ul trebui e administrate
conform recomandării de mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice ale remifentanilului
(hipotensiune arterială şi bradicardie).
Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru utilizarea simultană a altor anestezice cu
remifentanil , altele decât cele enumerate în tabelul de mai sus.
Inducerea anesteziei
Remifentanilul trebuie administrat în asociere cu un medicament hipnotic, precum propofol, tiopental
sau i zofluran , pentru inducerea anesteziei. Administrarea remifentanilului după medicamentul anestezic
va scădea incidenţa rigidităţii musculare. Remifentanilul poate fi administrat cu o viteză de perfuzare de
3
la 0,5 până la 1 µg/kg şi minut, cu sau fără injectarea iniţială lentă în bolus a 1 µ g/kg, administrat în
min imum 30 de secunde. Dacă intubaţia endotraheală este programată la mai mult de 8-10 minute după
începerea perfuziei cu remifentanil , atunci injectarea în bolus nu mai este necesară.
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
După intuba ţia endotraheală, viteza de perfuzare a remifentanil ului trebuie scăzută, în funcţie de
tehnicile de anestezie, aşa cum este indicat în tabelul de mai sus. Datorită instalării rapide a efectului şi a
duratei de acţiune scurte a remifentanilului, viteza de administrare în timpul anesteziei poa te fi majorată
treptat cu creşteri de la 25% la 100% sau scăzută treptat , cu scăderi de la 25% la 50%, la fiecare 2 până
la 5 minute pentru a atinge nivelul dorit al răspunsului mediat prin receptorii opioizi µ . În cazul
anestezi ei superficiale , injecţi ile suplimentar e î n bolus pot fi administrat e la intervale de 2 până la 5
minute.
Anestezia la p acienţii anesteziaţi cu respiraţie spontană şi căi respiratorii permeabile (de exemplu,
anestezia laringi ană pe mască)
La pacienţii anesteziaţi , cu respiraţie spontană, cu căi respiratorii permeabile, este posibil să apară
depr imare respiratorie. Ca urmare, trebuie să se acorde atenţie efectelor respiratorii, eventual combinate
cu rigiditate musculară. Este necesară prudenţă specială la ajustarea dozei în funcţie de nevoile
pacientului şi poate fi necesar suport ventilator . Trebuie să fie disponibile echipamente adecvate pentru
monitorizarea pacienţilor cărora li s -a administrat remi fentanil. Este important ca aceste aparate să fie
complet echipate pentru a trata to ate gradele de deprimare respiratorie (echipamentul de intubare trebuie
să fie disponibil) şi/sau rigiditatea musculară (pentru mai multe informaţii , vezi pct 4.4).
Viteza de perfuzare iniţială recomandată pentru analgezie suplimentară la pacienţii anesteziaţi, cu
respiraţie spontană , este de 0,04 µg/kg şi minut stabilită treptat până la apariţia efectului. A fost studiat
intervalul vitezelor de perfuzare de la 0,025 până la 0,1 µg/kg şi min ut.
Injecţiile în bolus nu sunt recomandate la pacienţii anesteziaţ i, cu respiraţie spontană .
Remifentanilul nu trebuie utilizat ca analgezic în procedurile în care pacienţii rămân conştienţi sau nu
sunt pe suport ventilator pe parcursul procedurii.
Medicaţia concomitentă
Remifentanilul diminuează cantităţile sau dozele de anestezice inhalatorii, hipnotice şi benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.5).
Dozele următoarelor medicamente folosi te în anestezie: iz ofluran, tiopental, propofol şi temazepam au
fost scăzute cu până la 75% , atunci când au fost asociate cu remifentanil ul.
Indicaţii pentru întreruperea administr ării în perioada imediat postoperatorie:
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio acţiune reziduală de
tip opioid la 5 până la 10 minute după î ntreruperea administr ării. La pacienţi i cărora li se efectuează
intervenţii chirurgicale pentru care se anticipează dureri postoperatorii , trebuie administrate analgezice
înaintea întreruperii administr ării remifentanilului. Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu
durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim. Alegerea analgezicului trebui e să fie corespunzătoare
tipului de intervenţie chirurgicală la care este supus pacientul şi schemei terapeutice postoperatori i.
În cazul în care analgezicul cu durată lungă de acţiune nu a atins efectul corespunzător înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale , administrarea remifentanil ului poate fi continu ată pentru a menţine
analgez ia în timpul perioadei postoperatorii imediate , până când analgezicul cu du rată lungă de acţiune
atinge efectul maxim.
Dacă utilizarea de remifentanil este continuat ă după intervenţi a chirurgicală, acesta trebuie administrat
numai în condiţiile unui serviciu complet echipat pentru monitorizare a şi susţinerea funcţiilor
respirator ii şi cardiovasculare, sub atenta supraveghere a personalului specializat în recunoaşterea şi
abodarea terapeutică a efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.
În plus, s e recomandă ca pacienţii să fie atent monitorizaţi postoperator pentru durere, h ipotensiune
arterială şi bradicardie.
In formaţii suplimentare privind administrarea la pacienţii ventilaţi mecanic din uni tăţile de terapie
intensivă sunt prezentate la pct. 4.2.3.
4
La pacienţii care respiră spontan, viteza iniţială de perfuzare a remifen tanilului poate fi scăzută la
0,1 µg/kg şi minut şi apoi crescută sau scăzută treptat , la interval de 5 minute, cu câte 0,025 µg/kg şi
minut , pentru a echilibra nivelul analgeziei cu gradul dep rimării respiratorii .
La pacienţii cu respiraţie spontană, nu se recomandă administrarea în bolus pentru durer ea din timpul
perioadei postoperatorii.
Administrarea prin perfuzie controlată la ţintă (PCT)
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
Remifentanilul administrat prin PCT trebui e utiliza t în asociere cu un medicament hi pnotic intravenos
sau inhalat or în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii ad ulţi ventilaţi (vezi Tabelul 1 de
mai sus pentru perfuzi a controlată manual ). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată
pentru inducerea anesteziei şi pentru intervenţia chirurgicală poate fi, în general , realizată cu
concentraţii plasmatice ţintă ale remifentanilului de la 3 până la 8 ng/ml. Viteza de perfuzare a
r emifentanilul ui trebuie stabilită treptat, în funcţie de r ăspunsul individual al pacientului. Pentru
int ervenţii chirurgicale deosebit de solicitante, pot fi necesare concentraţii plasmatice ţintă de până la
15 ng/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. De aceea, izof luranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor , pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi bradicardie)
ale remifentanilului ( vezi T abelul 1 de mai sus pentru perfuzi a controlată manual ).
Următorul tabel indică concentraţia plasmatică echivalentă a remifentanilului administrat prin PCT , la
starea de echilibru, pentru diverse viteze de perfuzare controlate manual :
Tabelul 2. Concentraţia plasmatică a remifentanilului (nanograme /ml) estimată utilizând
modelul farmacocinetic Minto (1997) , în cazul unui pacient de sex masculin cu greutatea de
70 kg, înălţimea de 170 cm şi vârsta de 40 ani pentru diverse viteze de perfuzare controlate
manual (micrograme /kg şi min) , la starea de echilibru
Viteza de perfuzare a
r emifentanil ului
( micrograme /kg şi minut) Concentraţia plasmatică
a
r emifentanilului
(nanograme/ml)
0,05 1,3
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Deoarece datele sun t insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
anestezia cu ventilaţie spontană.
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La sfârşitul intervenţiei chirurgicale, când P CT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă,
este posibil ca respiraţia spontană să revină, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuz ării controlate manual, analgez ia postoperatorie trebuie insti tuită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analge zice cu durată lungă de acţiune ( vezi Indicaţii pentru
5
întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie la pct. de mai sus
Administrare a în perfuzie controlată manual ).
Deoarece datele sunt insuficiente, n u este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
control ul analgeziei postoperatorii.
4.2.1.2 Copii şi adolescenţi ( cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
Administrarea remifentanilului în asociere cu un medi cament anestezic intravenos utilizat pentru
inducerea anesteziei nu a fost studiată în detaliu şi, prin urmare, nu este recomandată.
Administrarea remifentanilului în PCT la copii şi adolescenţi nu a fost studiată şi, prin urmare,
administrarea remifentan ilului în PCT nu este recomandată la aceast ă grup ă de pacienţi.
Menţinerea anesteziei
Se recomandă următoarele doze de remifentanil (vezi Tabelul 3) pentru menţinerea anesteziei:
Tabel ul 3 : Ghid cu privire la schema terapeutică la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între
1 şi 12 ani)
ANESTEZIC ASOCIAT *
REMIFENTANIL
INJECŢIE ÎN
BOLUS
(
µg/kg)
REMIFENTANIL ÎN
PERFUZIE CONTINUĂ
(µg/kg şi minut)
Viteza
iniţială
Viteza de
menţinere
Halotan (doza iniţială 0,3
PCM) 1 0,25 0,05 până la 1,3
Sevofluran (doza iniţială 0,3
PCM) 1 0,25 0,05 până la 0,9
Izofluran (doza iniţială 0,5
PCM) 1 0,25 0,06 până la 0,9
*administrarea asociată cu oxid de azot / oxigen î n raport de 2:1
Când se administrează prin injecţi e î n bolus, remifentanilul trebuie administrat în minimum 30 de
secunde. Intervenţia chirurgicală nu trebuie începută decât după cel puţin 5 minute de la începerea
perfuzării remifentanilului , dacă nu a fost administrată simultan doza î n bolus.
În cazul administr ării numai a oxidului de azot (70%) şi a remifentanilului, vitezele de perfuzare pentru
menţinere a anesteziei trebuie să fie între 0,4 şi 3 µ g/kg şi min ut. Datele obţinute la adulţi sugerează că
viteza de 0,4 µg/kg și min ut poate fi o doză iniţială convenabilă, cu toate că lipsesc studiile s pecifice.
Copii i şi adolescenţii trebuie monitorizaţi şi doza stabilită treptat, în funcţie de profunzimea analgeziei
corespunzătoare pentru procedura chirurgicală.
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar ă menţinerii anesteziei. De aceea, izofluranul, halotanul şi sevofluranul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus , pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie ) ale remifentanilului . Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul ( vezi pct. Administrare a în perfuzie controlată
manual (PC M), Medicaţia concomitentă ).
Indicaţii pentru abordarea terap eutică a pacientului în perioada imediat postoperatorie /
Stabilirea analgeziei alternative înainte de întreruperea administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio activitate reziduală
de tip opioid după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. La pacienţii cărora li se
efectuează intervenţii chirurgicale pentru care este anticipată durere postoperatorie, trebui e administrate
6
analgezice înaintea întreruperii administrării rem ifentanilului. Se va lăsa un timp suficient pentru ca
analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul terapeutic. Alegerea medicamentului( elor) , doza
şi momentul administrării trebuie planificate înainte şi ajustate individual pentru a corespunde atât
procedurii chirurgicale a pacientului, cât şi nivelului de terapie postoperatorie anticipată ( vezi pct. 4.4).
4.2.1.3 No u-născuţi /sugari (cu vârsta mai mică de 1 an)
Experienţa clinică privind administrarea remifentanilului la nou- născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de
1 an; vezi pct. 5.1) este limitată .
Profilul farmacocinetic al remifentanilului la no u-născuţi şi sugari ( cu vârsta mai mică de 1 an) este
comparabil cu cel de la adulţi , după corecţiile privind diferenţele de greutate corporală (vezi pct. 5.2.).
Totuşi, deoarece datele clinice sunt insuficiente, administrarea remifentanilului nu este recomandată la
acea stă grupă de vârstă.
Utilizarea pentru anestezie intravenoasă totală ( AIVT): experienţa clinică existentă privind utilizarea
remifentanilulu i pentru AIVT la sugari este limitată (vezi pct. 5.1.). Totuşi, date le clinice sunt
insuficiente pentru a face recomandări privind dozele.
4.2.1.4 Grupe speciale de pacienţi
Pentru recomandările cu privire la schemele terapeutice în cazul grupelor speciale de pacienţi (vârstnici
şi pacienţi obezi, pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatic ă, pacienţi supuşi intervenţiilor
neurochirurgicale şi pacienţi ASA III/IV ; vezi pct 4.2.4 ).
4.2.2
Chirurgia cardiacă
Administrarea în perfuzie controlată manual
Pentru recomandări cu privire la schema terapeutică la pacienţii supuşi intervenţiilor de chirurgie
cardiac ă, vezi Tabelul 4 de mai jos:
Tabel ul 4 : Ghid cu privire la schema terapeutică pentru anestezia în chirurgia cardiacă
INDICAŢII
REMIFENTANIL
INJECŢIE ÎN BOLUS
(
µg/k g)
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE
CONTINUĂ
(µg/kg şi minut)
Viteza iniţială Vitezele de
perfuzare uzuale
Inducerea anesteziei
Nu se recomandă 1 -
Menţinerea anesteziei la
pacienţii ventilaţi
• Izofluran
(doza iniţială 0,4 PCM )
• Propofol
(doza iniţială 50 µg/kg şi
minut)
0,5 până la 1
0,5 până la 1 1
1 0,003 până la
4
0,01 până la 4,3
Continuarea analgeziei
postoperatorii înainte de
detubare
Nu se recomandă 1 0 până la 1
Perioada de induc ţie a anesteziei:
După administrarea hipnoticului , pentru a se ajunge la pierderea conştienţei , remifentanilul trebuie
administrat la o viteză iniţială de perfuzare de 1 µ g/kg şi minut. Nu se recomandă u tilizarea injecţiei în
bolus de remifentanil în timpul inducerii anesteziei în cazul pacienţilor cu intervenţii c hirurgicale
cardiace. Intubaţia endotraheală trebuie să aibă loc la cel puţin 5 minute după începutul perfuzării.
7
Perioada de menţinere a anesteziei:
După intubaţia endotraheală , viteza de perfuzare a remifentanilului trebuie stabilită treptat în funcţie de
necesităţile pacientului. În funcţie de necesităţi , pot fi administrate doze suplimentare î n bolus. La
pacienţii cu risc cardiac mare, precum cei supuşi unei operaţii la nivelul valvelor cardiace sau cu funcţie
ventriculară stângă scăzută , trebuie admi nistrată în bolus o doză de maxim um 0,5 µg/kg.
Aceste recomandări de doze se vor respecta şi în timpul operaţiei de bypass cardiopulmonar hipotermic
( vezi pct. 5.2.) .
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesar ă pentru menţinerea anesteziei. De aceea, i zofluranul şi propofolul trebuie administrate cum s -a
recomandat mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului . Nu sunt disponibile date privind recomandări de doze legate de
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul ( vezi pct. de mai sus Administrarea prin perfuzie
controlată manual (PCM), Medicaţia concomitentă).
Indicaţii pe ntru trata mentul postoperator al pacienţilor
Continuarea administrării de remifentanil postoperator , pentru a asigura analgezia înainte de
detubare:
S e recomandă menţinerea perfuziei cu remifentanil la viteza de la sfârşitul operaţiei, în timpul
transferului pacien tului în secţia de terapie intensivă postoperatorie. La sosirea în această zonă, se va
monitoriza atent nivelul de analgezie şi sedare a pacientului şi se va regla viteza de perfuzare cu
remifentanil în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor ( vezi pct. 4.2.3, pentru informaţii
suplimentare privind tratamentul la terapie intensivă).
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta n ici o activitate reziduală
opioidă la 5 până la 10 minute după întreruperea administrării. Înaintea întreruperii administrării
remifentanil ului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte analgezice şi sedative cu suficient timp
înainte , pentru ca efectele terapeutice ale acestora să se instaleze. De aceea se recomandă o planificare a
alegerii medicamentului( elor) , dozelor şi momentului administr ării, înaintea deconectării pacientului de
la ventilator.
Indicaţii pentru întreruperea administr ării remi fentanilului
Din cauza încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, imediat după întreruperea administrării, la
pacienţii cardiaci au fost raportate hipertensiune arterială, frisoane şi dureri ( vezi pct. 4.8). Pentru a
reduce la minimum riscul apar iţiei acestora, înaintea întreruperii perfuziei cu remifentanil, trebuie
instituită o analgezie alternativă adecvată (cum s- a descris mai sus), Viteza de perfuzare trebuie scăzută
î n trepte de 25% , la intervale de cel puţin 10 minute , până la întreruperea totală a perfuziei . În timpul
deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu remifentanil nu trebuie crescută, ci se scade treptat,
fiind suplimentată cu alte analgezice în funcţie de necesităţi. Modificările hemodinamice, cum sunt
hipertensiunea arter ială şi tahicardia trebuie tratate cu alte medicamente corespunzăto are .
Când se administrează al te medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Întotdeauna trebuie evaluat raportul dint re
beneficiul asigurării unei analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări
respiratorii cu aceste medicamente.
Administrarea în perfuzie controlată la ţintă
Inducerea şi menţinerea anesteziei
PCT cu remifentanil trebuie utili zată în asociere cu un medicament hipnotic administrat intravenos sau
inhalat or în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi ( vezi Tabelul 4 Ghid de
dozare pentru anestezia cardiacă de la pct. 4.2.2). În asociere cu aceste medicamente, analgezia
adecvată pentru intervenţia chirurgicală cardiacă este obţinută, în general , la valorile mai mari din
8
intervalul concentraţiilor plasmatice ţintă ale remifentanilului utilizate pentru intervenţiile chirurgicale
generale. După stabilirea treptată a dozei de remifentanil în funcţie de răspunsul individual al
pacientului, în studiile clinice au fost utilizate concentraţii plasmatice de până la 20 ng/ml. La dozele
recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicamen t hipnotic necesară
pentru menţinerea anesteziei. De aceea, i zof luranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus , pentru a se evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului (v ezi T abelul 4 Ghid de dozare pentru anestezia cardiacă, de mai sus ).
Pentru informaţii despre concentraţiile plasmatice ale remifentanilului obţinute prin perfuzie controlată
manual , vezi T abelul 2. Concentraţia plasmatică a remifentanilului (ng/ml) estimată utilizând modelul
Minto (1997) de la pct. 4.2.1.1) .
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La finalul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă ,
este posibil să revină respiraţia spontană, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuzării controlate manual, analgez ia postoperatorie trebuie instituită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale , cu analgezice cu durată lungă de acţiune ( vezi Indicaţii pentru
întreruperea administr ării la pct. 4.2.1.1) .
Deoarece datele sunt insuficiente, n u este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
abordarea terapeutică a analgeziei postoperatorii.
4.2.3
Terapi a intensivă
4.2.3.1 Adulţi
Remifentanilul poate fi utilizat pentru analge zia în cazul pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă. Dacă este necesar, se vor utiliza medicamente sedative suplimentare.
Remifentanilul a fost studiat la pacienţ ii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă, prin studii
clinice controlate, pe o perioadă de până la trei zile. Deoarece pacienţii nu au fost urmăriţi în studiu mai
mult de trei zile , nu s-au obţinut dovezi pentru eficacitatea şi siguranţa unui tratament cu durată mai
lungă . Prin urmare , utilizarea remifentanilului nu este recomandată pentru o perioadă mai mare de trei
zile.
Din cauza lipsei de date, administrarea remifentanilului în PCT nu este recom andată la pacienţii din
unităţile de terapi e intensivă.
La adulţi, se recomandă ca administrarea de remifentanil să fie iniţiată la o viteză de perfuzare de
0,1 µ g/kg şi minut (6 µ g/kg şi oră ) până la 0,15 µ g/kg şi minut (9 µ g/kg şi oră ). Viteza de perfuzare
trebuie crescută în trepte de 0,025 µg/kg şi min ut (1,5 µg/kg şi oră ) pentru a atinge nivelul dorit de
sedare şi analgezie. Se va lăsa un interval de cel puţin 5 minute între ajustările dozei . Nivelul de sedare
şi analgezie trebuie atent monitorizat , reevaluat regulat şi viteza de perfuzare a remifentanilului ajustată
corespunzător. Dacă este atinsă viteza de perfuz are de 0,2 µg/kg şi minut (12 µ g/kg şi oră ) şi nivelul de
sedare dorit nu este atins, se recomandă să se înceapă administrarea unui sedativ corespunzător ( vezi
mai jos). Doza sedativ ului trebuie stabilită treptat, astfel încât să se obţină nivelul de sedare dorit. Pot fi
aplicate creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare a remifentanilului în trepte de 0,025 µg/kg şi
min ut (1,5 µ g/kg şi oră ), dacă este necesară analgezie suplimen tară.
Tabelul următor cuprinde viteza iniţială de perfuzare şi intervalul specific de doze pentru asigurarea
analgeziei şi sedării individualizate a pacienţilor:
Tabelul 5: Indicaţii cu privire la schemele terapeutice în cazul utilizării remifentanilului în cadrul
terapiei intensive
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE CONTINUĂ µg/kg şi minut (µg/kg şi oră)
Viteza iniţială Intervalul
0,1(6) până la 0,15 (9) 0,006 (0,38) până la 0,74 (44,4)
9
Administrarea remifentanilului î n bolus nu este recomandată în condiţii de terapie intensivă.
Utilizarea remifentanilului va scădea dozele necesare pentru medicamentele sedativ e asociate. Dozele
iniţiale specifice ale sedativ elor, dacă sunt necesare, sunt prezentate mai jos:
Tabelul 6: Doza iniţială recomandată pentru sedativ e, dacă este necesar:
Medicamente sedative Bolus
(mg/kg)
Viteza de perfuzare
(mg/kg şi oră)
Propofol Până la 0,5 0,5
Midazolam Până la 0,03 0,03
Pentru a permite stabilirea treptată separată a dozei medicamentelor sedative respectiv e, acestea nu vor
fi administrate în amestec.
Analgezia suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi unor proceduri dureroase
O creştere a vitezei de perfuzare a remifentanilului poate fi necesară pentru a asigura o analgezi e
suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi l a proceduri solicitante şi/sau dureroase, cum sunt aspiraţia
endotraheală, pansarea rănilor şi fizioterapia. Este recomandat ca viteza de perfuzare a remifentanilului
să fie menţinută la cel puţin 0,1 µg/kg şi minut (6 µg/kg şi oră) pentru cel puţin 5 minute înainte de
începerea procedurii solicitante. Ajustări ulterioare ale dozei pot fi făcute la interval de 2 până la 5
min ute, cu o creştere de 25% -50% , dacă se anticipează cerinţele suplimentare de analgezie sau ca
răspuns la aceste necesităţi . O viteză medie de perfuzare de 0,25 µg/kg şi minut (15 µg/kg şi oră),
maximum 0,74 µg/kg şi minut (44,4 µg/kg şi oră ) a fost utilizată pentru asigurarea analgeziei
suplimentare în timpul procedurilor solicitante şi dureroase .
Stabilirea analgeziei alternative înain tea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai fi
prezentă la 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării, indiferent de durata perfuziei. După
administrarea remifentanilului , va fi luată în considerare posibilitatea dezvoltării toleranţei şi a
hiperalgeziei . De aceea, înainte de a întrerupe administrarea remifentanilului , pacienţilor trebuie să li se
administreze alte medicamente analgezice şi sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite
instalarea efectelor terapeutice şi pentru a preveni hiperalgezia şi modificările hemodinamice
concomitente . Prin urmare, e ste recomandat ca alegerea medicamentului( elor), doza şi timpul
administr ării să fie stabilite înainte de întreruperea administrării de remifentanil. Analgezicele cu durată
lungă de acţiune sau analgezicele administrate intravenos sau local, a căror utilizare poate fi controlat ă
de personalul medical sau de pacient sunt opţiuni al ternative pentru analgezie şi trebuie alese cu grijă, în
conformitate cu nevoile pacienţilor.
Administrarea îndelungată de agonişti opioizi µ poate induce dezvoltarea toleranţei .
Indicaţii pentru detubare şi întreruperea administr ării remifentanilului
Pen tru a asigura o întrerupere blândă a schemei de tratament cu remifentanil, se recomandă stabilirea
treptată a vitezei de perfuz are a remifentanilului în etape de 0,1 µg/kg şi minut (6 µg/kg şi oră ), într -un
interval de până la 1 or ă înainte de detubare .
Du pă detubare , viteza de de pefuz are trebui e scăzută în trepte a câte 25% , la intervale de cel puţin 10
min ute, până la întreruperea perfuzării. În timpul deconectării de la ventilator , viteza perfuzi ei cu
remifentanil nu trebuie crescută, ci se va efectua d oar scăderea treptată, suplimentat ă după cum este
necesar cu alte analgezice.
După întreruperea administr ării remifentanilului, canula intravenoasă trebuie curăţată sau îndepărtată
pentru a preveni o administrare ulterioară din neatenţie.
Când se administ rează alte medicamente op ioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezi a
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Beneficiul de a asigura o analgezie adecvată
trebuie să fie întotdeauna evaluat în raport cu riscul potenţial de deprimare a respi raţiei.
Copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă
10
Nu se recomandă utilizarea remifentanilui la copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă ,
deoarece n u există date disponibile referitoare la acest grup de pacienţi .
4.2.3.2 Pacienţii cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă
Nu sunt necesare modificări ale schemei terapeutice recomandat e mai sus la pacienţii cu insuficienţă
renală , inclusiv la cei care utilizează tratament de substituţie renală , de şi clearance- ul metabolitului acid
carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală ( vezi pct. 5.2.).
4.2.4
Grupe speciale de pacienţi
4.2.4.1 Vârstnici ( cu vârsta peste 65 ani)
Anestezia generală
Este necesară precauţie la administrarea remifentanilului la aceas tă grupă de pacienţi .
Doza iniţială de remifentanil administrat ă la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani trebuie să fie jumătate
din doza recomandată pentru adulţi şi , apoi , va fi stabilită treptat în funcţie de cerinţele fiecărui pacient
în parte , deoarece s -a constatat o sensibilitate crescută la efectele farmacodinamice ale remifenanilului
la această grupă de pacienţi . Această ajustare a dozei se aplică la utilizarea în toate fazele anesteziei
incluzând inducerea, menţinerea şi analgezia postoperatorie im ediat ă.
Din cauza sensibilităţii crescute a pacienţilor vârstnici la remifentanil, în cazul administrării
remifentanil ului prin PCT la acest grup de pacienţi , concentraţia plasmatică ţintă iniţială va fi de 1,5
până la 4 ng/ml , cu ajustarea treptată ulterioară în funcţie de răspuns ul individual.
Anestezia în timpul intervenţiei chrurgicale cardiac e
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct 4.2.2).
Terapie intensivă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. Terapia intensivă de mai sus).
4.2.4.2 Pacienţi obezi
Pentru perfuzarea controlată manual este recomandat ca pentru pacien ţii obezi doza de remifentanil să
fie scăzută şi să se bazeze pe greutatea corporală ideală, deoarece clearance-ul şi volumul de distribuţie
al e remifentanilului sunt m ai bine corelate cu greutatea corporală ideală decât cu cea reală.
În cazul calculării masei musculare corporale (MMC) utilizată în modelul Minto, MMC este probabil
subestimată la femei le cu indice de mas ă corporal ă (IMC) mai mare de 35 kg/m
2 şi la bărbaţ ii cu IMC
mai mare de 40 kg/m2 . Pentru a evita subdozarea la aceşti pacienţi, doza de remifentanil administrat
prin PCT trebuie stabilită treptat, cu atenţie, în funcţie de răspunsul individua l.
4.2.4.3 Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza investigaţiilor făcute până în prezent, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală, incluzând pacienţii din unităţile de terapie intensivă; totuşi aceşti pacienţi prezintă
un clearance scăzut al metabolitului acid carboxilic .
4.2.4.4 Pacienţi cu insufi cienţă hepatic ă
Nu sunt neces are ajust ări ale dozei iniţiale, comparativ cu cea utilizată la adulţi i sănătoşi, deoarece
profilul farmacocinetic al remifentanilului nu este modificat la acest grup de pacienţi.
Totuşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică s ever ă pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului (vezi pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de
remifentanil stabilită treptat în funcţie de nevoile pacientului.
11
4.2.4.5 Neurochirurgie
Experienţa clinică limitată la pacienţii supuşi intervenţiilor neurochirurgicale a arătat că nu sunt
necesare recomandări speciale cu privire la schemele terapeutice.
4.2.4.6 Pacienţi ASA III/IV
Anestezia generală
Deoarece este de aşteptat ca efectele hemodinamice ale opi oidelor puternice să fie mai pronunţate la
pacienţii ASA III/IV, remifentanilul se va administra cu prudenţă la această grupă de pacienţi . De aceea
este recomandată scăderea dozelor iniţiale , precum şi stabilirea ulterioară , treptată, a acestora, în funcţie
de efect .
Deoarece datele sunt insuficiente, nu se pot face recomandări cu privire la schemele terapeutice la copii.
Pentru PCT , trebuie utilizată o doză ţintă iniţială mai mică, de 1,5 până la 4 ng/ml , în cazul pacienţilor
ASA III şi IV, doză c are va fi ajustată treptat ulterior în funcţie de răspuns.
Anestezia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. 4.2.2).
4.2.5
Indicaţii pentru viteza de perfuzare a remifentanilului pentru perfuzarea controlată manual
Tabelul 7: V iteza de perfuzare a remifentanilului (ml/kg şi oră)
Viteza de
administrare a
m edicamentului Vitez
a de administrare a perfuziei (ml/kg şi oră ) pentru o solu ție cu
concentraţi a de
(µg/kg şi min ut) 20 µg/ml
1 mg/50 ml 25 µg/ml
1 mg/40 ml 50 µg/ml
1 mg/20 ml 250 µg/ml
10 mg/40 ml
0,0125 0,038
0,03 0,015 Nu se recomandă
0,025 0,075 0,06 0,03 Nu se recomandă
0,05 0,15 0,12 0,06 0,012
0,075 0,23 0,18 0,09 0,018
0,1 0,3 0,24 0,12 0,024
0,15 0,45 0,36 0,18 0,036
0,2 0,6 0,48 0,24 0,048
0,25 0,75 0,6 0,3 0,06
0,5 1,5 1,2 0,6 0,12
0,75 2,25 1,8 0,9 0,18
1,0 3,0 2,4 1,2 0,24
1,25 3,75 3,0 1,5 0,3
1,5 4,5 3,6 1,8 0,36
1,75 5,25 4,2 2,1 0,42
2,0 6,0 4,8 2,4 0,48
12
Tabelul 8: V iteza de perfuzare a remifentanilului (ml/ oră) pentru o soluţie 20 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greut
atea p acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 5 10 20 30 40 50 60
0,0125 0,188
0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0
Tabelul 9 : Vitez a de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 25 µg/ml
Viteza de
perfuzare Greutatea p acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0,0125 0,3
0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,025 0,6
1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,05 1,2
2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,075 1,8
3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,1 2,4
4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,15 3,6
7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0
0,2 4,8
9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0
Tabel ul 10 : Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 50 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,025 0,9
1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,05 1,8
2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,075 2,7
3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0
0,1 3,6
4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
13
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,15 5,4
7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,2 7,2
9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,25 9,0
12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0
0,5 18,0
24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0
0,75 27,0
36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0
1,0 36,0
48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0
1,25 45,0
60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0
1,5 54,0
72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0
1,75 63,0
84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0
2,0 72,0
96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0
Tabel ul 11 : Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/ oră) pentru o soluţie 250 µg/ml
Viteza de
p erfuzare Greutatea p
acientului (kg)
(µg/kg şi min ut) 30 40 50 60 70 80 90 100
0,1 0,72
0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40
0,15 1,08
1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60
0,2 1,44
1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80
0,25 1,80
2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
0,5 3,60
4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00
0,75 5,40
7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00
1,0 7,20
9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00
1,25 9,00
12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00
1,5 10,80
14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00
1,75 12,60
16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00
2,0 14,40
19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00
4.3 Contraindicaţii
Hi persensibilitate la substanţa activă, alţi analogi ai fentanilului sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Deoarece în compoziţia Remifentanil Kabi este prezentă glicina, administrarea epidurală şi intratecal ă
sunt contraindicat e (v ezi pct. 5.3.).
Remifentanil ul este contraindicat pentru utilizare ca medicament unic de inducere a anesteziei.
14
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Remifentanil ul trebuie administrat numai într -o unitate complet echipată pentru monitorizarea şi
asistarea funcţiilor respiratorie şi cardiovascular ă şi de către personal special instruit pentru utilizarea
anestezicelor, recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse aşteptate ale opioidelor puternice,
incluzând resuscitarea respiratorie şi cardiac ă. O astfel de instruire trebuie să includă stabilirea şi
menţinerea unei căi aeriene permeabile şi ventilaţi a asistată.
La pacienţii din unităţile de terapie intensivă ventilaţi mecanic nu au fost făcute studii pe o perioadă mai
mare de trei zile, de aceea nu s- a putut stabili un profil al siguranţei şi eficacităţii tratamentului pe o
perioadă de timp mai îndelungată.
Ca urmare, nu se recomandă utilizarea mai îndelungată la pacienţii din unităţile de terapie intensivă .
Încetarea rapi dă a acţiunii
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, pacienţii pot ieşi repede de sub efectul
anesteziei şi nicio activitate opioidă reziduală nu va fi prezentă la 5-10 min de la întreruperea
administrării remifentanilului . Pe parcur sul administrării remifentanilului ca agonist opioid-µ trebuie
luat în considerare potenţialul de dezvoltare a toleranţei şi hiperalgeziei. De aceea, înaintea întreruperii
administrării remifentanilului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte medic amente analgezice şi
sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite efectelor terapeutice ale acestor medicamente să se
instaleze şi să prevină hiperalgezia şi mod ificările hemodinamice concomitente.
În cazul pacienţilor care sunt supuşi unor procedu ri chirurgicale unde se anticipează durere
postoperatori e, analgezicele trebuie administrate înaintea întreruperii administrării remifentanilului.
Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim.
Alege rea analgezicului trebuie să fie corespunzătoare procedurii chirurgicale şi nivelului de îngrijire
postoperator. Atunci c ând alte medicamente opioide sunt administrate ca parte a schemei de tratament
pentru tranziţia la analgezia alternativă , întotdeauna t rebuie evaluat raportul dintre beneficiul unei
analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste medicamente.
Întreruperea tratamentului
Simptome care apar după întreruperea administrării de remifentanil , inclu zând tahicardie, hipertensiune
arterială şi agitaţie au fost raportate rareori după încetarea bruscă a administrării, în special după o
administrare îndelungată , de peste de 3 zile. În cazul în care au fost raportate astfel de manifestări,
reintroducerea perfuz iei şi scăderea trepată a dozei a u fost benefic e. Utilizarea Remifentanil Kabi la
pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă nu este recomandată pe ntru o perioadă mai
lungă de 3 zile.
Rigiditate a musculară – măsurile de prevenire şi abordare terapeutică
La dozele recomandate, poate apăre a rigiditate musculară. Similar altor opioide, incidenţa rigidităţii
musculare este corelată cu doza şi viteza de administrare. De aceea , injecţia în bolus va fi administrată
în minim um 30 de secund e.
Rigiditatea musculară indusă de remifentanil trebuie tratată în contextul stării clinice a pacientului cu
măsuri corespunzătoare de susţinere, incluzând suport ventilator . Rigiditatea musculară excesivă care
apare în timpul inducerii anesteziei trebuie tratată prin administrarea de medicamente blocante
neuromuscular e şi/sau medicamente hipnotice suplimentar e. Rigiditatea musculară constatată în timpul
utilizării remifentanilului ca analgezic poate fi tratată prin oprirea sau scăderea vitezei de administrare a
remifentanilului. Dispariţia rigidităţii musculare după întreruperea administrării remifentanilului se
produce în câteva minute. Alternativ, poate fi administrat un antagonist opioid µ; totuşi, acesta poate
anula sau atenua efectul analgezic al remif entanilului.
Deprimarea respiratorie – măsuri de prevenire şi abordare terapeutică
Similar tuturor opioidelor puternice, analgezia profundă este însoţită de deprimare respiratorie marcată.
De aceea, remifentanilul trebuie utilizat numai în serviciile unde sunt disponibile echipamente pentru
monitorizarea şi abordarea terapeutică a deprimării respiratori i. Este necesară prudenţă deosebită în
cazul pacienţilor cu insuficienţă respiratorie şi insuficienţă hepatică severă. Aceşti pacienţi pot fi puţin
15
mai sensibili la efectele deprimante respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi
atent şi doza de remifentanil stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Apariţia deprimării respiratorii trebuie abordată terapeutic corespunzător , incluzând reducerea vitezei de
perfuzare cu 50% sau întrerupere a tempora ră a perfuzării. Spre deosebire de al ţi analogi ai fentanilului,
nu s -a constatat deprimare respiratorie recurentă determinată de remifentanil , chiar după o administrare
prelungită . Totuşi , în prezenţa unor factori asociaţi (de exemplu, administrarea inadecvată a dozelor în
bolus , vezi pct . de mai jos şi administrarea asociată a opioizilor cu durată lungă de acţiune), s -a raportat
deprimare respiratorie care a apărut până la 50 de minute după întreruperea perfuzării. D eoarece mai
mulţi factori pot afecta recuperarea postoperatorie , este important să se asigure că pacientul este total
conştient şi că s -a reluat ventilaţia spontană adecvată înainte ca pacientul să fie transferat din zona de
recuperare.
Efectele cardiovasculare
H ipotensiunea arterială şi bradicardia, care pot determin a asisto lie şi stop cardiac (vezi pct 4.5. şi 4.8.),
pot fi tratate prin scăderea vitezei de perfuzare a remifentanilului sau reducer ea doze lor de medicamente
anestezice asociate, sau prin administrare de soluţii perfuzabile , medicamente vasopresoare sau
anticolinergic e, după necesităţi.
Pacienţii cu stare generală alterată , hipovolemici şi vârstnici pot fi mai sensibili la efectele
car diovasculare ale remifentanilului.
Administrarea accidentală
În spaţiul mort al liniei intravenoase şi/sau al canulei, se poate afla o cantitate de remifentanil suficientă
pentru a produce deprimare respiratorie, apnee şi/sau rigiditate musculară , dacă linia este spălată cu
soluţii perfuzabile sau alte medicamente. Această situaţie poate fi evitată prin administrarea
remifentanilului printr -o linie venoasă rapidă sau prin tr-o linie venoasă dedicată aces tei proceduri care
este îndepărtată atunci când admin istrarea remifentanilului este întreruptă.
No u-născuţi şi sugari
Există date limitate privind utilizarea la nou -născuţi/sugari cu vârsta mai mică de 1 an (vezi pct. 4.2.1.3
şi 5.1).
Abuzul de medicament
Similar altor opioide, remifentanilul poate determina dependenţă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatică şi , de aceea, nu se anticipează
interacţiuni cu medicamentele metabolizate de acestă enzimă.
Similar altor opioide, fie că se administrează prin perfuzie controlată manual sau prin PCT ,
remifentanilul scade dozele de anestezice inhalatorii şi intravenoase şi de benzodiazepine necesare
pentru anes tezie (vezi pct . 4.2). Dacă dozele de medicamente deprimante ale SNC administrate
concomitent nu sunt scăzute, pacienţii pot prezenta o creştere a incidenţei re acţiilor adverse asociate
acestor medicamente.
Informaţiile privind interacţiunile medicamentoase cu alte opioide utilizate în anestezie sunt foarte
limitate .
Efectele cardiovasculare ale remifentanilului ( hipotensiune arterială şi bradicardi e) pot fi exacerbate la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care deprimă activitatea cardiacă, precum β-blocante şi
blocante ale canalelor de calciu (vezi pct 4.4 şi 4.8) .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există studii suficiente sau bine controlate la femeile gravide. Remifentanil Kabi trebuie utilizat în
timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial asupra fătului.
16
Nu se ştie dacă remifentanilul este excretat în laptele uman. Totuşi, deoarece analogii fentanilului sunt
excreta ţi în laptele matern uman şi metaboliţii remifentanilului au fost regăsi ţi în laptele femelelor de
şobolan după administrarea de remifentanil , este necesară prudenţă şi se va recomanda mamelor care
alăptează să întrerupă alăptarea timp de 24 ore după administrarea de remifentanil.
Travaliul și nașterea
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea remifentanilului în timpul travaliului sau a
operaţi ei cezar iene. Se știe că r emifentanilul traversează bariera placentară şi analogii de fentanil pot
determina deprimare respir atorie la copil .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Remifentanilul are o influenţă majoră asupra cap acităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dacă se are în vedere externarea la scurt timp după administrarea remifentanilului şi după tratament ul
cu medicamente anestezice , pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
Este recomanda t ca pacientul să fie însoţit când se întoarce acasă şi ca băuturile alcoolice să fie evitate.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu remifentanilul sunt exacerbări directe ale acţiunii agoniste
opioide -µ .
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
F oarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 şi 1/1000 ş i 1/10000 ş i <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecvenţă necuno scută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Incidenţa este enumerată mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe :
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, au fost raportate la
pacienţi cărora li s- a administrat remifentanil în asociere cu unul sau
mai multe medicamente anestezice
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: dependenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: rigiditate a muşchilor scheletici
Rare : sedare (în timpul revenirii din anestezia generală)
Cu frecvență necunoscută : convulsii
Tulburări cardiace
Frecvente: bradicardie
Rare: asistolă/stop cardiac, precedat e de bradicardi e, la pacienţii trataţi cu
remifentanil în asociere cu alte medicamente anestezice
Cu frecvență necunoscută : bloc atrioventricular
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Frecvente: hipertensiune arterială postoperatorie
17
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: deprimare respiratorie acută, apnee
Mai p uţin frecvente: hipoxie
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături
Mai p uţin frecvente: constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: frisoane postoperator ii
Mai p uţin frecvente: durere postoperatorie
Cu frecvență necunoscută : toleranță la medicament
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt r ugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de rapo rtare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Similar tuturor analgezicelor opioide puternice, supradoza jul se mani festă printr -o exacerbare a
acţiunilor farmacologice predictibile ale remifentanilului. Datorită duratei de acţiune foarte scurte a
remifentanilului , potenţialul unor reacţii adverse induse de supradozaj este limitat la perioada de timp
imediat următoare administrării medicamentului. Răspunsul la întreruperea administr ării este rapid, cu
revenire la statusul iniţial în interval de zece min ute.
În cazul unui supradozaj sau suspectării unui supradoz aj, se iau următoarele măsuri: întreruperea
administrării remifentanilului , menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, iniţierea unei ventilaţii
asistate sau controlate cu oxigen şi menţinerea adecvată a funcţiei cardiovasculare. Dacă deprimarea
respiratorie se asociază cu rigiditatea musculară, poate fi necesară administrarea un ui medicament
blocant neuromuscular , pentru a facilita respiraţia asistată sau controlată. Se pot administra intravenos
soluţii perfuzabile şi medi camente vasopresoare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale, dar se pot
folosi și alte măsuri de susţinere.
În plus față de susţinerea ventilaţiei, se poate a dministra intravenos un antagonist opioid, cum este
naloxona , ca antidot specific pentru abordarea terapeutică a deprimării respiratorii severe. Este puţin
probabil ca durata deprimări i respiratorii ca urmare a unui supradozaj cu remifentanil să depăşească
durata de acţiune a antagonistului opioid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06
Remifentanilul e ste un agonist selectiv al receptorilor µ-opioi zi cu instalare rapidă a efectului şi durată
foarte scurtă de acţiune. Activitatea opioidă-µ a remifentanilului este antagonizată de medicamente
antagoniste , cum este naloxona.
D ozarea histamin ei la pacienţi ş i voluntari sănătoşi nu a arătat o creştere a concentraţiei plasmatice de
histamină după administrarea de remifentanil în bolus , în doze de până la 30 µ g/kg.
18
Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an):
Într -un studiu multicentric, randomizat (raport 2:1, remifentanil:halotan), deschis, cu grupuri paralele,
care a inclus 60 de sugari şi nou- născuţi cu vârsta ≤ 8 săptămâni (media 5,5 săptămâni), cu status fizic
ASA I -II, cărora li s -a efectuat piloromiotomie, eficacitatea şi siguranţa remifentanilului ( administrat în
perfuzie continuă iniţială în doză de 0,4 μg/kg și min ut, plus doze suplimentare sau viteze de perfuzare
schimbate, dacă au fost necesare) au fost comparate cu cele ale halotanului (administrat în doză de
0,4%, cu creşteri suplimentare, dacă a fost necesar). Menţinerea anesteziei s- a realizat prin
administrarea suplimentară de oxid de azot (N
2O) 70% plus oxigen 30%. Timpii de revenire au fost
superiori pentru grupurile tratate cu remifentanil, comparativ cu grupurile tratate cu halotan
(nesem nificativ).
Utilizarea pentru anestezia intravenoasă totală (AIVT) – copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani:
AIVT cu remifentanil în chirurgia infantilă a fost comparată cu anestezia inhalatorie în trei studii clinice
randomizate, deschise. Rezul tatele sunt rezumate în tabelul de mai jos.
CAM = concentraţia alveolară mimimă
În studiul referitor la chirurgia la nivelul abdomenului inferior /urologie, în care s -a co mparat
administrarea remifentanil/propofol cu administrarea remifentanil/sevofluran, hipotensiunea arterială a
apărut mult mai frecvent la pacienţii anesteziaţi cu remifentanil/sevofluran , iar bradicardia a apărut ma i
frecvent la pacienţii anesteziaţi cu r emifentanil/propofol. În studiul clinic referitor la chirurgia ORL , în
care s- a comparat administrarea remifentanil/propofol cu administrarea desfluran/oxid de azot, s-a
observat o frecvenţă cardiacă semnificativ mai mare la subiecţii la care s -a administr at desfluran/oxid de
azot, comparativ cu cei la care s-a utilizat remifentanil/propofol şi în comparaţie cu valorile de bază.
1.1. Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de înjumătăţire biologică este
de 3 - 10 min ute.
Valoarea m edie a c learance- ului remifentanil ului la adulţii tineri sănătoşi este de 40 ml/min/kg, volumul
central de distribuţie este de 100 ml/kg, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de
350 ml/kg.
Concentraţiile plasmatice ale remifentanilului sunt proporţionale cu doza administrată , în întreg
intervalul de doze recomandat. La fiecare creştere de 0,1 µg/kg şi minut a vitez ei de perfuzare
intravenoasă , concentraţia plasmatică a remifentanilului va creşte cu 2,5 ng/ml.
Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 70%.
Intervenţie
chirurgicală
Vârstă
(ani),
(N)
Condiţiile studiului (anestezie de
întreţinere)
Detubare (min)
(medie (AS))
Chirurgie abdominală
inferioară/urologie
0,5-16
(120)
AIVT: propofol (5 -10 mg/kg şi oră)
+ remifentanil (0,125 – 1,0 μg/kg şi
min)
11,8 (4,2)
Anestezie inhalatorie: sevofluran
(1,0 – 1,5 CAM) şi remifentanil
(0,125 – 1,0 μg/kg şi min)
15,0 (5,6) (p<0,05)
Chirurgie ORL 4-11
(50)
AIVT: propofol (3 mg/kg şi oră) +
remifentanil (0,5 μg/kg şi min)
11 (3.7)
Anestezie inhalatorie: amestec
desfluran (1,3 CAM) şi N2O
9,4 (2,9)
nesemnificativ
Chirurgie generală şi
ORL
2-12
(153)
AIVT: remifentanil (0,2 – 0,5 μg/kg
şi min) + propofol (100 - 200 μg/kg
şi min)
Timpi de detubare
comparabili (bazat
pe date limitate)
Anestezie inhalatorie: amestec
sevofluran (1 -1.5 MAC) + N2O
19
Metabolizare
Remifentanilul este un opioid metabolizat prin intermediul esterazei, c are este susceptibil la
metabolizare de către esterazele nespecifice din sânge şi ţesuturi. Metabolizarea remifentanilului duce la
formarea unui metabolit acid carboxilic, practic lipsit de activitate (potenţa este de 1/4600 din aceea a
remifentanilului). Studiile efectuate la om au arătat că întreaga activitatea farmacologică este asoc iată cu
compusul părinte. De aceea activitatea acestui metabolit nu are nicio consecinţă clinică. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al metabolitului la adulţii sănătoşi este de 2 ore. Aproximativ 95% din
remifentanil este regăsit în urina pacienţilor cu funcţie renală normală sub formă de metabolit acid
carboxilic.
Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatică.
Traversarea barierei placentare şi excreţia în lapte
Într-un studiu clinic efectuat la om, media concentraţiilor plasmatice de remifentanil la mamă a fost de
aproximativ două ori mai mare decât cea observată la făt. În unele cazuri, totuşi, concentraţiile fetale au
fost similare cu cele ale mamei . Raportul arterio-venos la nivel ombilical al concentraţiei de
remifentanil a fost a proximativ 30%, sugerând metaboli zarea remifentanilului la no u-născuţi.
Metabolitul r emifentanilul ui este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Anestezia cardiacă
Clearance- ul remifentanilului este scăzut cu aproximativ 20% în timpul by pass-ului cardiopulmonar
hipotermic (28° C). O scădere a temperaturii corpului scade clear ance -ul cu 3% pentru fiecare grad
Celsius .
Insuficienţa renal ă
Revenirea rapidă din sedarea şi analgezia determinate de remifentanil nu este influenţată de starea
funcţională a rinichiului.
Farmacocinetica remifentanilului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu diferite grade de
insuficienţă renală, chiar după administrarea timp de până la 3 zile la pacienţii aflaţi în terapie intensivă.
Clear ance -ul metabolit ului acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii din
unităţile de terapie intensiv ă cu insuficienţă renală moderat ă/sever ă, concentraţia metabolitului acid
carboxilic este de aşteptat să atingă valori de aproximativ 100 de ori mai mari decât valoarea
concentraţiei plasmatice de remifentanil la starea de echilibru . L a aceşti pacienţi, date le clinice
demonstrează că acumularea metabolit ului nu generează efecte opioide -µ relevante clinic , chiar după
administrarea perfuziei cu remif entanil timp de până la 3 zile. Până în prezent, n u sunt disponibile date
privind siguranţ a şi profil ul farmacocinetic ale metaboli ţilor după perfuzia cu remifentanil pe o durată
mai lungă de 3 zile.
Nu există date conform cărora remifentanilul este îndepărtat în timpul terapiei de substituţie renală.
Metabolitul acid carboxilic este îndepărtat în timpul hemodializei în proporţie de 25-35%. La pacienţii
cu anurie , timpul de înjumătăţire plasmatic ă a metabolitului acid carboxilic creşte la 30 de ore.
Insuficienţ a hepatic ă
Farmacocinetica remifentanilului nu se schimbă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă car e sunt în
aşteptare pentru transplant hepatic sau în timpul fazei nehepatice a intervenţiei chirurgicale de transplant
hepatic . Pacienţii cu insuficienţă hepatică sever ă pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de remifentanil trebuie
stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pac ientului.
Copii şi adolescenţi
Valoarea medie a c learance- ului şi a volumul ui de distribuţie la starea de echilibru a remifentanilului
sunt crescute la copii i mici şi scad la valorile specifice adulţilor tineri sănătoşi în jurul vârstei de 17 ani.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al remifentanilului la nou- născuţi nu diferă în mod
semnificativ de cel al adulţilor tineri sănătoşi. Modificările efectului analgezic consecutive modificări lor
vitezei de perfuzare a remifentanilului trebuie să fi e rapide şi similare celor constatate la adulţii tineri
sănătoşi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între de
20
2 şi 17 ani este similară celei constatate la adulţi , după ce s-au aplicat corecţiile privin d diferenţele de
greutate corporală.
Vârstnici
Clearance- ul remifentanilului este uşor scăzut (cu aproximativ 25%) la pacienţii vârstnici ( cu vârsta
peste 65 ani) în comparaţie cu pacienţii tineri. Activitatea farmacodinamică a remifentanilului creşte cu
vârsta. Pacienţii vârstnici au o CE
50 a remifentanil ului pentru formarea undelor delta pe
electroencefalogramă (EEG) care este cu 50% mai scăzută decât la pacienţii tineri; de aceea, doza
iniţială de remifentanil trebuie să fie scăzută cu până la 50% la pacienţii vârstnici şi apoi ajustată treptat
cu grijă pentru a satisface nevoile individuale ale pacientului.
1.2. Date preclinice de siguranţă
Remifentanilul, similar altor analogi ai fentanilului, a crescut durata potenţialului de acţiune (DPA) la
nivelul fi brelor Purkinje izolate de la câine. Nu s- a produs niciun efect la o concentraţie de 0,1 micromol
(38 ng/ml). Efectele au fost observate la o concentraţie de 1 micromol (377 ng/ml) şi au fost statistic
semnificative la o concentraţie de 10 micromoli (3770 ng/ml). Aceste concentraţii sunt de 12, respectiv
119 ori mai ma ri decât cele mai mari concentraţii posibile ale formei libere (sau de 3, respectiv 36 ori
mai mari decât cele mai mari concentraţii posibile dozate în sângele total ), după administrarea doz ei
terapeutice maxime recomandat e.
Toxicitate acută
Semnele aşteptate ale intoxicaţiei cu opioide -µ au fost observate la şoarece , şobolan şi câine, neventilaţi,
după administrarea intravenoasă, în bolus, a unei doze unice mari de remifentanil. În aceste stu dii, cel
mai sensibil animal , şobolanul mascul, a supravieţuit după administrarea a 5 mg/kg. Hemoragiile
intracraniene induse de hipoxie observate la câine au fost reversibile în decurs de 14 zile după încetarea
administrării de remifentanil .
Toxicitate c ronică
L a şobolan şi câine, neventilaţi, administrarea în bolus de doze de remifentanil a provocat deprimare
respiratorie la toate grupele de doze şi hemoragii intracraniene reversibile la câine. Investigaţiile
ulterioare au arătat că microhemoragiile au fost provocate de hipoxie şi nu sunt specifice pentru
remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate la şobolan şi câine, neventilaţi, în studiile
în care medicamentul a fost administrat prin perfuzare, deoarece aceste studii sunt efectuate cu doze
care nu cauzează deprimare respirator ie severă. Din studiile preclinice , se poate trage concluzia că
deprimarea respiratorie şi sechelele asociate sunt cauza cea mai probabilă a evenimentelor adverse
potenţial grave la om .
Administrarea intrateca lă la câine numai a formulării c are conţine glicină ( adică, fără remifentanil) a
provocat agitaţie, durere şi disfuncţie şi necoordonare a membrelor posterioare. S e presupune că acestea
sunt efecte secundare ale excipientul ui glicină. Datorită proprietăţilor mai bune de tamponare ale
sângelui, diluării mai rapide şi concentraţiei mici de glicină din compoziţia Remifentanil Kabi, această
constatare nu are relevanţă clinică pentru administrarea intravenoasă a Remifentanil Kabi.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile la şobolan şi iepure privind traversarea barierei placentare au arătat că puii sunt expuşi la
remifentanil şi/sau metaboliţii lui în timpul creşterii şi dezvoltării. Metaboliţii remifentanilului sunt
excretaţi în la ptele femelelor de şobolan.
S -a demonstrat că r emifentanilul a scăzut fertilitatea la şobolanul mascul după injectare intravenoasă
zilnică , timp de cel puţin 70 de zile , în doze de 0,5 mg/kg sau aproximativ de 250 de ori doza maximă în
bolus recomandat ă l a om , de 2 microg rame/kg. Fertilitatea la femela şobolan nu a fost afectată la doze
de până la 1 mg/kg, când a fost administrat timp de cel puţin 15 zile înaintea împerecherii. Nu au fost
observate efecte teratogene ale remifentanilului la doze de până la 5 mg/kg la şobolan şi de 0,8 mg/kg la
iepure. Administrarea remifentanilului la şobolan în perioada tardivă a gestaţiei şi în timpul alăptării , în
21
doze de până la 5 mg/kg intravenos, nu a avut efecte semnificative asupra supravieţuirii, dezvoltării sau
per fomanţelor reproductive ale generaţiei F1.
Genotoxicitate
Remifentanilul nu a condus la rezultate pozitive într-o serie de teste privind genotoxicit atea in vitro şi in
vivo , exceptând analiza limfomului tk in vitro la şoarec e, care a dat rezultat pozitiv cu activare
metabolică. Deoarece rezultatele testului limfomului la şoarece nu au putut fi confirmate în teste
ulterioare in vitro şi in vivo , se consideră că tratamentul cu remifentanil nu prezintă un risc genotoxic
pentru pacienţi.
Carcinogenitate
Nu s -au efectuat studii pe termen lung cu remifentanil privind carcinogen itatea la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gl icină
A cid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente , cu excepţia celor menţionate la pct . 6.6.
Acesta n u trebuie amestecat cu soluţie injectabilă Ringer Lactat sau soluţie Ringer Lactat şi glucoză
50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă. Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu propofol în aceeaşi sol uţie
intravenoasă de amestec. Pentru compatibilitate , atunci când este administrat prin intermediul unui
cateter intravenos deja montat , vezi pct. 6.6.
Nu se recomandă administrarea Remifentanil Kabi prin aceeaşi linie venoasă cu sânge/ser/plasmă,
deoare ce esterazele nespecifice din produsele sanguine pot hidroliza remifentanilul la metabolitul său
inactiv.
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente înaintea administrării.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul sigilat
Remifentanil Kabi 1 mg : 2 ani
Remifentanil Kabi 2 mg : 2 ani
După reconstituire/diluare
Stabilitatea fizico -chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore , la
temperaturi de 25 °C. Din punct de vedere microbi ologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu
este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revin
utilizatorului şi nu vor fi, în mod normal, mai mari de 24 ore , la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu
excepţia cazurilor în care reconstituirea se face în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra l a temperaturi sub 25°C.
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului reconstituit/diluat, vez i pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
22
Remifentanil Kabi 1 mg : flacon din sticlă incoloră , tip I , cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă, cu
capacitatea de 4 ml
Remifentanil Kabi 2 mg : flacon din sticlă incoloră , tip I , cu dop din cauciuc bromo butilic şi capsă, cu
capacitatea de 6 ml
Mărimi de ambalaj: c utie cu 1 sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituir e
Remifentanil Kabi trebuie să fie preparat pentru utilizare intravenoasă prin adăugarea volumului
c orespunzăto r ( vezi tabelul de mai jos) dintr-unul dintre solvenţii enumeraţi mai jos, pentru a obţine o
soluţi e reconstituită , cu o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml remifentanil.
Prezentare Volum de solvent care trebuie
adăugat
Concentraţia soluţiei
reconstituite
Remifentanil Kabi 1 mg 1 ml 1 mg/ml
Remifentanil Kabi 2 mg 2 ml 1 mg/ml
A se agita până la dizolvarea completă. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră şi lipsită de
particule vizibile .
Diluare ulterioară:
După reconstituire, Remifentanil Kabi 1 mg/ 2 mg nu trebuie administrat fără o diluare ulterioară până
la concentraţii de 20 până la 250 µ g/ml (50 µg/ml este diluţia recoman dată pentru adulţi şi 20 până la
25 µ g/ml pentru copii și adolescenți cu vârst a de minim um 1 an şi peste) cu una dintre soluțiile i.v.
enumerate mai jos .
Pentru perfuzi a controlată la ţintă (PCT) , diluţia recomandată de Remifentanil Kabi este de 20 până la
50 µ g/ml .
Diluţia depinde de capacitatea tehnică a dispozitivului de perfuzare şi necesităţile anticipate ale
pacientului.
Pentru diluare , trebuie utilizată una dintre următoarele soluţii:
A pă pentru preparate injectabile
Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţ ie injectabilă
Glucoză 50 mg/ml ( 5%) soluţie injectabilă şi clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluţie injectabilă
De asemenea, se pot utiliza următoarele soluţii intravenoase, atunci când administrarea se face printr -un
cateter intravenos deja montat:
Soluţie Ringer lactat injectabilă
Soluţie Ringer lactat şi glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
Remifentanil Kabi este compatibil cu propofolul , atun ci când este administrat printr -un cateter
intravenos deja montat .
A n u se utiliza alţi solvenţi .
Soluţia trebuie i nspectată vizual pentru depistarea eventualelor particule înaintea administrării. Soluţia
trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.
Ideal, perfuzia intravenoasă cu remifentanil trebuie preparată în momentul administrării (vezi pct. 6.3).
23
Conţinutul flaconului este pentru unică utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
[Remifentanil Kabi 1 mg]
6935/ 2014/01 -02
[Remifentanil Kabi 2 mg]
6936/2014/01 -02
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoiri a autorizației : Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
