REFEN 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Refen 75 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine diclofenac sodic 25 mg.
Excipienţi: metabisulfit de sodiu (E 223), sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, până la slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Injectare intramusculară
Tratament în:
- acutizări ale afecţiunilor reumatismale inflamatorii şi degenerative: poliartrita reumatoidă, spondilită
anchilozantă, artroză, spondilartrită, sindroame dureroase ale coloanei vertebrale, reumatism
abarticular (periartrită scapulohumerală, tendinite, bursite),
- crize de gută,
- colică renală şi colică biliară,
- durere, inflamaţie şi edeme post-traumatice şi post-operatorii,
- crize severe de migrenă.
Perfuzare intravenoasă
Tratamentul sau prevenirea durerii post-operatorii în timpul spitalizării.
Notă:
Administrarea soluţiei injectabile este indicată numai când este necesară instalarea rapidă a efectului
terapeutic sau atunci când terapia orală sau rectală nu este adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimul prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Adulţi
Refen soluţie injectabilă poate fi administrat i.m. sau i.v. Nu trebuie administrat pentru mai mult de 2
zile; dacă este necesar, tratamentul poate fi continuat cu diclofenac sub formă de comprimate sau
supozitoare.
Injectare intramusculară
Trebuie respectate următoarele instrucţiuni pentru injectarea intramusculară pentru a evita afectarea
unui nerv sau altui ţesut la locul injectării.
Doza uzuală este o fiolă 75 mg zilnic, administrată prin injectare intramusculară profundă, în cadranul
superior extern. În cazurile severe (de exemplu colică renală), doza zilnică poate fi crescută până la 2
fiole a 75 mg, administrată fracţionat, în două locuri diferite (câte o fiolă în fiecare fesă). Alternativ, o
fiolă a 75 mg poate fi asociată cu alte forme farmaceutice de diclofenac (de exemplu comprimate,
supozitoare) până la o doză maximă zilnică de 150 mg.
În crizele de migrenă, experienţa clinică este limitată la utilizarea iniţială a unei fiole 75 mg,
administrată cât mai curând posibil, urmată, dacă este necesar, de supozitoare în doză de până la
100 mg în aceeaşi zi. Doza totală nu trebuie să depăşească 175 mg în prima zi.
Perfuzare intravenoasă
Refen soluţie injectabilă nu se administrează sub formă de injecţie intravenoasă in bolus.
Imediat înainte de a începe perfuzia intravenoasă, Refen soluţie injectabilă se diluează în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% (100-500 ml) sau glucoză 5% tamponată cu bicarbonat de sodiu, conform
instrucţiunilor de la pct. 6.6.
Se recomandă 2 scheme alternative de administrare pentru Refen soluţie injectabilă.
Pentru tratamentul durerii postoperatorii moderate până la severe, se administrează 75 mg în perfuzie
continuă, timp de 30 minute până la 2 ore. Dacă este necesar, tratamentul poate fi repetat după 4-6
ore, fără a depăşi doza de 150 mg pe 24 ore.
Pentru prevenirea durerii postoperatorii, după intervenţia chirurgicală, se administrează o doză de 25
până la 50 mg în perfuzie timp de 15 minute până la o oră, urmată de o perfuzare continuă de
aproximativ 5 mg pe oră, până la o doză maximă zilnică de 150 mg.
Copii şi adolescenţi
Datorită concentraţiei, Refen soluţie injectabilă nu este adecvată pentru administrare la acest grup de
pacienţi.
Vârstnici
La vârstnici, AINS trebuie administrate cu precauţie, deoarece acest grup de pacienţi prezintă un risc
mai mare pentru apariţia reacţiilor adverse. În special în cazul pacienţilor vârstnici debilitaţi sau
subponderali, se recomandă utilizarea dozei minime eficace şi monitorizare pentru apariţia reacţiilor
adverse gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea tratamentului cu AINS.
3
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la diclofenac sodic sau la oricare dintre excipienţi.
- Antecedente de reacţii de hipersensibilitate (de exemplu astm bronşic, polipi nazali, edem
angioneurotic, urticarie sau rinită acută) la administrarea de ibuprofen, acid acetilsalicilic sau alte
AINS.
- Ulcer gastro-duodenal activ sau antecedente de ulcer gastro-duodenal, hemoragie sau perforaţie
(două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau hemoragie confirmate);
- Antecedente de hemoragie gastro-intestinală sau perforaţie, după administrarea de AINS;
- Insuficienţa hepatică, renală sau cardiacă severă (vezi pct. 4.4);
- Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică,
arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară.
- Hemoragie cerebrală sau altă hemoragie activă;
- Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6);
- Copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul administrării tuturor AINS s-au raportat hemoragii gastro-intestinale ulceraţii sau perforaţii,
care pot fi letale şi pot să apară în orice moment în timpul tratamentului, cu sau fără simptome de
avertizare sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale grave. În general, acestea au consecinţe mult
mai severe la vârstnici. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la pacienţii cărora li se
administrează diclofenac, tratamentul trebuie întrerupt.
Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizării AINS, inclusiv diclofenac, cu reacţii cutanate grave, unele
letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi
pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă risc crescut de apariţie a acestor reacţii la începerea
tratamentului, debutul reacţiilor apărând, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament.
Administrarea diclofenacului trebuie întreruptă în cazul apariţiei primelor semne de erupţie cutanată,
leziuni ale mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.
Similar altor AINS, în cazuri rare, pot să apară reacţii alergi
ce, inclusiv reacţii
anafilactice/anafilactoide, fără o expunere anterioară la diclofenac. De asemenea, metabisulfitul sodic
din compoziţia soluţiei injectabile poate determina reacţii izolate de hipersensibilitate şi bronhospasm.
Similar altor AINS, datorită proprietăţilor sale farmacodinamice diclofenacul poate masca semnele şi
simptomele unei infecţii.
Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu,
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după
evaluare atentă.
Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociaţi cu administrarea diclofenacului se pot accentua în
funcţie de doză şi durata expunerii, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă
perioadă de timp. Trebuie să se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi
răspunsul acestuia la tratament.
Precauţii
4
Generalităţi
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi
cardiovasculare prezentate mai jos).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a diclofenacului cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai
ciclooxigenazei 2, datorită absenţei oricărui indiciu care să demonstreze beneficii sinergice şi
potenţialului pentru apariţia reacţiilor adverse cumulate.
Vârstnici
Vârstnicii prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse gastro-intestinale, în special
hemoragii şi perforaţii, cu potenţial letal (vezi pct. 4.2).
Astm bronşic pre-existent
La pacienţii cu astm bronşic, rinite alergice sezoniere, inflamaţii ale mucoasei nazale (cum sunt polipii
nazali), afecţiuni pulmonare obstructive cronice sau infecţii cronice ale tractului respirator (în special
dacă sunt asociate cu simptome asemănătoare rinitelor alergice), reacţiile la AINS, cum sunt crizele
astmatice (aşa-numita intoleranţă la analgezice/astmul indus de analgezice), edem angioneurotic sau
urticaria sunt mult mai frecvente decât la alţi pacienţi. Astfel, se recomandă măsuri speciale de
precauţie la aceşti pacienţi (pregătire de urgenţă). Această recomandare este valabilă şi în cazul
pacienţilor cu alergie la alte substanţe, de exemplu cu reacţii cutanate, prurit sau urticarie.
Efecte gastro-intestinale
Analog tuturor AINS, este necesară o supraveghere medicală atentă în cazul prescrierii diclofenacului
la pacienţii care prezintă simptome care indică o afecţiune gastro-intestinală sau antecedente ambigue
privind ulceraţii, hemoragii, perforaţii gastrice sau intestinale, cu antecedente de colită ulceroasă sau
cu boală Crohn, deoarece aceste afecţiuni se pot agrava (vezi pct. 4.8). Riscul hemoragiilor gastro-
intestinale este mai mare la creşterea dozelor AINS şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, mai ales
dacă este complicat cu hemoragie sau perforare şi la vârstnici.
Pentru a reduce riscul toxicităţii gastro-intestinale la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special cel
complicat cu hemoragie sau perforare, şi vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat şi menţinut cu cea mai
mică doză eficace.
Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă a
medicamentelor cu doze scăzute de acid acetilsalicilic sau alte medicamente ce probabil cresc riscul
gastro-intestinal, trebuie avut în vedere tratamentul concomitent cu substanţe protectoare gastrice (de
exemplu inhibitori ai pompei de protoni sau misoprostol).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinale, în special vârstnici, trebuie să raporteze orice
simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastro-intesti
nală). Se recomandă prudenţă la
pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent care poate creşte riscul apariţiei ulceraţiei
sau hemoragiei, cum sunt corticosteroizii administraţi sistemic, anticoagulante, antiagregante
plachetare sau inhibitori specificii ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).
De asemenea, trebuie supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite la pacienţii cu
colită ulceroasă sau boala Crohn, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (vezi pct. 4.8).
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem.
5
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari
(150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral).
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
diclofenac numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc în ceea ce priveşte apariţia unor
evenimente cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat,
fumat).
Efecte hepatice
În cazul prescrierii diclofenacului pacienţilor cu funcţia hepatică afectată, este necesară supraveghere
medicală atentă, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava.
Similar altor AINS, pot să crească valorile concentraţiilor plasmatice ale uneia sau mai multor enzime
hepatice. Dacă rezultatele anormale ale testelor funcţionale hepatice persistă sau se agravează, dacă
apar semne sau simptome clinice specifice afectării hepatice sau dacă apar alte manifestări (de
exemplu eozinofilie, erupţii cutanate etc.), administrarea diclofenacului trebuie întreruptă. Hepatita
poate să apară fără manifestări clinice de avertizare.
Porfirie
Se recomandă prudenţă în administrare la pacienţii cu porfirie hepatică, deoarece se poate declanşa o
criză.
Efecte renale
Deoarece s-a raportat retenţie de lichide şi edem asociate tratamentului cu AINS, se recomandă atenţie
specială pacienţilor cu insuficienţă renală, vârstnici, pacienţi cărora li se administrează tratament
concomitent cu diuretice sau medicamente care pot afecta semnificativ funcţia renală şi la acei
pacienţi cu deshidratare extracelulară semnificativă de orice etiologie, de exemplu, înainte sau după o
intervenţie chirurgicală majoră (vezi pct. 4.3). În aceste cazuri, în timpul tratamentului cu diclofenac,
se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Efecte hematologice
În timpul tratamentului de lungă durată cu diclofenac, similar altor AINS, se recomandă monitorizarea
hemogramei.
Similar altor AINS, diclofenac poate inhiba temporar agregarea plachetară. Pacienţii cu tulburări de
hemostază trebuie monitorizaţi cu atenţie.
LES şi boala mixtă a ţesutului conjunctiv
Pacienţii cu LES şi boală mixtă a ţesutului conjunctiv pot prezenta un risc crescut de apariţie a
meningitei aseptice (vezi pct. 4.8).
Fertilitate
Similar altor AINS, utilizarea diclofenacului poate să scadă fertilitatea la femei şi nu se recomandă
celor care încearcă să rămână gravide . Trebuie avută în vedere întreruperea administrării
diclofenacului la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravi
de sau care urmează investigaţii privind
fertilitatea.
Refen conţine metabisulfit de sodiu (E 223). Poate provoca rar reacţii de hipersensibilitate grave şi
bronhospasm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Litiu: dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate să crească litemia. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Digoxină: dacă este utilizat concomitent cu digoxina, diclofenacul poate să crească concentraţiile
plasmatice ale digoxinei. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei.
Diuretice şi substanţe antihipertensive: similar altor AINS, utilizarea concomitentă cu diuretice sau
substanţe antihipertensive (de exemplu, beta-blocante adrenergice, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (inhibitori ai ECA) poate determina o scădere a efectului antihipertensiv al acestora.
Astfel, asocierea trebuie administrată cu prudenţă şi monitorizată periodic tensiunea arterială a acestor
pacienţi, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi după aceea periodic, în
special pentru diuretice şi inhibitori ai ECA, datorită riscului crescut de nefrotoxicitate. Tratamentul
concomitent cu diuretice care economisesc potasiul poate fi asociat cu hiperkaliemie; se recomandă
monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Alte AINS, incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 şi corticosteroizi: administrarea
concomitentă cu alte AINS cu administrare sistemică sau corticosteroizi, poate creşte frecvenţa
reacţiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante şi anti agregante plachetare: se recomandă precauţie, întrucât administrarea
concomitentă poate creşte riscul hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Deşi investigaţiile clinice nu par să
indice faptul că diclofenacul influenţează acţiunea anticoagulantelor, la pacienţii la care se
administrează concomitent diclofenac şi anticoagulante există raportări izolate privind riscul crescut
de hemoragie. De aceea, la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizare atentă.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): administrarea concomitentă a AINS şi ISRS poate
creşte riscul hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Antidiabetice orale: studiile clinice au arătat că diclofenacul poate fi administrat concomitent cu
antidiabetice orale fără a influenţa efectul clinic al acestora. Cu toate acestea, în timpul tratamentului
cu diclofenac, s-au raportat cazuri izolate de hipoglicemie şi hiperglicemie, care au necesitat ajustarea
dozelor de antidiabetice. De aceea, se recomandă monitorizarea glicemiei.
Metotrexat: în cazul în care AINS sunt administrate într-un interval mai mic de 24 ore înainte sau
după tratamentul cu metotrexat, se recomandă prudenţă, deoarece pot să crească concentraţiile
plasmatice ale metotrexatului şi toxicitatea acestuia.
Ciclosporină şi tacrolimus: diclofenacul, similar altor AINS, poate să crească nefrotoxicitatea
ciclosporinei şi tacrolimus, datorită efectului asupra prostaglandinelor renale. Astfel, acestea trebuie
administrate în doze mai mici.
Chinolone: s-au raportat cazuri izolate de convulsii care pot fi datorate administrării concomitente de
chinolone şi AINS.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost studiată utilizarea diclofenacului la femeile gravide. Astfel, diclofenacul nu trebuie utilizat
în timpul primelor două trimestre de sarcină decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte
riscul pentru făt. Similar altor AINS, este contraindicată utilizarea în cel de-al treilea trimestru de
sarcină datorită posibilităţii apariţiei inerţiei uterine şi/sau a închiderii premature a canalului arterial
(vezi pct. 4.3).
7
Alăptarea
Similar altor AINS, diclofenacul se excretă în lapte în cantităţi mici. De aceea administrarea în
perioada de alăptare nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Refen poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă
tulburări vizuale, ameţeli, vertij, somnolenţă sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în
timpul utilizării diclofenacului, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (Tabelul 1) au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea
convenţie: frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, <
1/1000); foarte rare (<1/10000) incluzând cazuri izolate.
Reacţiile adverse prezentate le includ pe acelea raportate pentru diclofenac soluţie injectabilă şi/sau
alte forme farmaceutice ale diclofenacului, atât pentru utilizare pe termen scurt cât şi pentru utilizare
de lungă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte rare Abcese la locul de injectare
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare Trombocitopenie, leucopenie, anemie (incluzând
anemia hemolitică şi aplastică), agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Hipersensibilitate, reacţii anafilactice şi
anafilactoide (incluzând hipotensiune arterială şi
şoc).
Foarte rare Angioedem (incluzând edemul feţei).
Tulburări psihice
Foarte rare Dezorientare, depresie, insomnie, coşmaruri,
iritabilitate, tulburări psihice.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Rare Somnolenţă
Foarte rare Parestezie, tulburări de memorie, convulsii,
anxietate, tremor, meningită aseptică, tulburări
ale gustului, accident vascular cerebral.
Tulburări oculare
Foarte rare Tulburări vizuale, vedere înceţoşată, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Foarte rare Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace
Foarte rare Palpitaţii, durere precordială, insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială, vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
8
Rare Astm bronşic (incluzând dispnee).
Foarte rare Pneumonie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere
abdominală, meteorism, anorexie.
Rare Gastrită, hemoragie gastro-intestinală,
hematemeză, diaree sangvinolentă, melenă, ulcer
gastro-intestinal (cu sau fără hemoragie sau
perforare).
Foarte rare Colită (incluzând colită hemoragică şi agravarea
colitei ulcerative sau bolii Crohn), constipaţie,
stomatită, glosită, afecţiuni esofagiene,
contracturi intestinale asemănătoare diafragmei,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor (ASAT,
ALAT).
Rare Hepatită, icter, afectare hepatică
Foarte rare Hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Rare Urticarie
Foarte rare Erupţii buloase, eczemă, eritem, eritem
multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză
toxică epidermică (sindrom Lyell), dermatită
exfoliativă, alopecie, reacţie de fotosensibilitate,
purpură, purpură alergică, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie,
sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, necroză
renală papilară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Reacţii la locul de injectare: durere, induraţie
Rare Edem, necroză la locul de injectare
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea
diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3
şi 4.4 Contraindicaţii şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari
(150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral) (vezi
pct. 4.4).).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
9
Simptome
Nu există un tablou clinic specific asociat cu supradozajul cu diclofenac. Supradozajul poate
determina simptome precum: vărsături, hemoragie gastro-intestinală, diaree, ameţeli, tinitus sau
convulsii. În cazul unei intoxicaţii majore, este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi afectare
hepatică.
Tratament
Tratarea unei intoxicaţii acute cu AINS constă în special în acţiuni de susţinere a funcţiilor vitale şi
tratament simptomatic.
Este puţin probabil ca măsurile specifice cum sunt diureza forţată, dializa sau hemoperfuzia să fie
utile în accelerarea eliminării AINS, datorită legării acestora în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi a metabolizării extensive.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic
şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB05.
Mecanism de acţiune
Refen conţine diclofenac sodic, un antiinflamator nesteroidian cu proprietăţi puternice antiinflamatorii
şi analgezice. Inhibă biosinteza prostaglandinelor (ciclo-oxigenaze).
In vitro, la concentraţii echivalente cu cele atinse la om, diclofenacul sodic nu inhibă sinteza de
proteoglicani la nivelul cartilajului.
Acţiuni farmacodinamice
În afecţiunile reumatice, proprietăţile antiinflamatorii şi analgezice ale diclofenacului determină
apariţia unui răspuns clinic caracterizat prin ameliorarea marcată a semnelor şi simptomelor cum sunt
durerea în stare la repaus, durerea la mişcare, redoare matinală, tumefacţia articulară, precum şi
ameliorarea funcţională.
De asemenea, s-a demonstrat că diclofenacul exercită un efect analgezic pronunţat în durerea
moderată şi severă de origine non-reumatică, un efect care se instalează în 15–30 minute.
S-a demonstrat că diclofenacul are de asemenea un efect benefic în crizele de migrenă.
În inflamaţiile post-traumatice şi post-operatorii, diclofenacul ameliorează rapid atât durerea spontană
cât şi durerea la mobilizare şi reduce edemul inflamator şi lezional.
Când este utilizat concomitent cu opioide pentru controlul durerii post-operatorii, diclofenacul reduce
semnificativ necesarul de opioide.
Diclofenacul, soluţie injectabilă este potrivit, în special, pentru tratamentul iniţial al bolilor reumatice
degenerative şi inflamatorii şi în stările dureroase cauzate de inflamaţia de origine nereumatică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10
După administrarea a 75 mg diclofenac prin injectare intramusculară , absorbţia se instalează imediat
şi concentraţiile plasmatice maxime medii de aproximativ 2,5 micrograme/ml (8 micromol/l) se ating
după aproximativ 20 minute. Cantitatea absorbită este direct proporţională cu mărimea dozei.
Când se administrează 75 mg diclofenac sub forma de perfuzie intravenoasă timp de 2 ore,
concentraţiile plasmatice maxime medii sunt de aproximativ 1,9 micrograme/ml (5,9
micromol/l).
Perfuziile administrate într-un interval mai scurt au ca rezultat concentraţii plasmatice maxime mai
mari, în timp ce perfuziile administrate într-un interval mai lung determină concentraţii plasmatice în
platou, proporţionale cu ritmul perfuziei după 3 până la 4 ore. În contrast, concentraţiile plasmatice
scad rapid odată ce concentraţiile maxime au fost atinse în urma injectării intramusculare comparativ
cu administrarea comprimatelor filmate gastrorezistente sau supozitoarelor.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrare intramusculară
sau intravenoasă este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea de după administrarea orală sau rectală,
deoarece aproximativ jumătate din substanţa activă este metabolizată în timpul primului pasaj hepatic
(efectul „primului pasaj”), atunci când se administrează pe cale orală sau rectală.
Comportamentul farmacocinetic nu se modifică după administrări repetate. Nu s-a observat acumulare
în cazul respectării intervalelor de timp recomandate între administrarea dozelor.
Distribuţie
99,7% din diclofenac se leagă de proteinele plasmatice, în special de albumină (99,4%). Volumul
aparent de distribuţie calculat este de 0,12–până la 0,17 l/kg.
Diclofenacul trece în lichidul sinovial, unde concentraţiile maxime se ating după 2până la 4 ore după
ce s-au atins concentraţiile plasmatice maxime. Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare din
lichidul sinovial este 3 până la 6 ore. La 2 ore după atingerea concentraţiilor plasmatice maxime,
concentraţiile substanţei active sunt deja mai mari în lichidul sinovial decât în plasmă şi ele se menţin
până la 12 ore.
Metabolizare
Metabolizarea diclofenacului are loc parţial prin glucuronidarea moleculei intacte, dar în principal
prin hidroxilare simplă şi multiplă şi metoxilare, rezultând mai mulţi metaboliţi fenolici (3’-hidroxi-,
4’-hidroxi-, 5’-hidroxi-, 4’,5’-hidroxi- şi 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac), din care majoritatea sunt
transformaţi în conjugaţi glucuronici. Doi dintre aceşti metaboliţi fenolici sunt biologic activi, dar
într-o proporţie mult mai mică decât diclofenacul.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic sistemic al diclofenacului plasmatic este 263 ± 56 ml/min (valoarea medie ±
DS). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al diclofenacului este 1 până la 2 ore. Patru
dintre metaboliţi, inclusiv cei 2 activi, au de asemenea timp scurt de înjumătăţire plasmatică de 1 până
la 3 ore. Un metabolit, 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac are timpul de înjumătăţire mai lung. Cu toate
acestea, acest metabolit este aproape inactiv.
Aproximativ 60% din doza administrată se elimină în urină sub formă de glucuronoconjugat al
moleculei nemetabolizate şi sub formă de metaboliţi, din care majoritatea sunt, de asemenea,
transformaţi în conjugaţi glucuronici. Mai puţin de 1% se elimină sub formă nemetabolizată. Restul
dozei se elimină sub formă de metaboliţi, prin bilă, în fecale.
Grupuri speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative datorate vârstei în ceea ce priveşte absorbţia, metabolizarea
sau excreţia medicamentului. Cu toate acestea, la câţiva pacienţi vârstnici o perfuzare intravenoasă
administrată într-un interval de 15 minute a avut ca rezultat concentraţii plasmatice cu 50% mai mari
decât cele aşteptate conform datelor de la subiecţii tineri sănătoşi.
11
La pacienţii cu insuficienţă renală, nici o acumulare a substanţei active nemetabolizate nu poate fi
dedusă din cinetica dozei unice atunci când este aplicat un orar de dozaj obişnuit. La un clearance
plasmatic al creatininei mai mic de 10 ml/min, concentraţiile plasmatice la echilibru calculate ale
hidroxi metaboliţilor sunt de aproximativ 4 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi.
Cu toate acestea, metaboliţii sunt excretaţi în final prin bilă.
La pacienţii cu hepatită cronică sau ciroză hepatică nedecompensată, cinetica şi metabolizarea
diclofenacului sunt similare cu cele ale pacienţilor fără afectare hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu excepţia toxicităţii potenţiale gastro-
intestinale şi riscului de închidere prematură a canalului arterial.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Metabisulfit de sodiu
Manitol
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Soluţiile de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% fără bicarbonat de sodiu, prezintă un risc de
suprasaturaţie, care e posibil să determine formarea de cristale sau de precipitate. Nu trebuie utilizate
alte soluţii perfuzabile decât cele recomandate.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, cu punct de rupere a câte 3 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de utilizare şi manipulare
12
Refen soluţie injectabilă trebuie administrat intramuscular prin injectare intragluteală profundă, în
cadranul superior extern sau intravenos, prin perfuzare lentă, după diluare conform instrucţiunilor de
mai jos.
În funcţie de intervalul ales pentru administrarea perfuziei (vezi pct. 4.2) se amestecă 100 până la
500 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie glucoză 5% tamponată cu soluţie
injectabilă de bicarbonat de sodiu (0,5 ml 84 mg/ml (8,4%) sau 1 ml 42 mg/ml (4,2%) sau volumul
corespunzător dintr-o concentraţie diferită) luate dintr-un recipient deschis în momentul preparării; se
adaugă conţinutul unei fiole Refen la această soluţie. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L.
Calea Torontalului, Km 6
Timişoara, Judeţul Timiş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1958/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Refen 75 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine diclofenac sodic 25 mg.
Excipienţi: metabisulfit de sodiu (E 223), sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, până la slab gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Injectare intramusculară
Tratament în:
- acutizări ale afecţiunilor reumatismale inflamatorii şi degenerative: poliartrita reumatoidă, spondilită
anchilozantă, artroză, spondilartrită, sindroame dureroase ale coloanei vertebrale, reumatism
abarticular (periartrită scapulohumerală, tendinite, bursite),
- crize de gută,
- colică renală şi colică biliară,
- durere, inflamaţie şi edeme post-traumatice şi post-operatorii,
- crize severe de migrenă.
Perfuzare intravenoasă
Tratamentul sau prevenirea durerii post-operatorii în timpul spitalizării.
Notă:
Administrarea soluţiei injectabile este indicată numai când este necesară instalarea rapidă a efectului
terapeutic sau atunci când terapia orală sau rectală nu este adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimul prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Adulţi
Refen soluţie injectabilă poate fi administrat i.m. sau i.v. Nu trebuie administrat pentru mai mult de 2
zile; dacă este necesar, tratamentul poate fi continuat cu diclofenac sub formă de comprimate sau
supozitoare.
Injectare intramusculară
Trebuie respectate următoarele instrucţiuni pentru injectarea intramusculară pentru a evita afectarea
unui nerv sau altui ţesut la locul injectării.
Doza uzuală este o fiolă 75 mg zilnic, administrată prin injectare intramusculară profundă, în cadranul
superior extern. În cazurile severe (de exemplu colică renală), doza zilnică poate fi crescută până la 2
fiole a 75 mg, administrată fracţionat, în două locuri diferite (câte o fiolă în fiecare fesă). Alternativ, o
fiolă a 75 mg poate fi asociată cu alte forme farmaceutice de diclofenac (de exemplu comprimate,
supozitoare) până la o doză maximă zilnică de 150 mg.
În crizele de migrenă, experienţa clinică este limitată la utilizarea iniţială a unei fiole 75 mg,
administrată cât mai curând posibil, urmată, dacă este necesar, de supozitoare în doză de până la
100 mg în aceeaşi zi. Doza totală nu trebuie să depăşească 175 mg în prima zi.
Perfuzare intravenoasă
Refen soluţie injectabilă nu se administrează sub formă de injecţie intravenoasă in bolus.
Imediat înainte de a începe perfuzia intravenoasă, Refen soluţie injectabilă se diluează în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% (100-500 ml) sau glucoză 5% tamponată cu bicarbonat de sodiu, conform
instrucţiunilor de la pct. 6.6.
Se recomandă 2 scheme alternative de administrare pentru Refen soluţie injectabilă.
Pentru tratamentul durerii postoperatorii moderate până la severe, se administrează 75 mg în perfuzie
continuă, timp de 30 minute până la 2 ore. Dacă este necesar, tratamentul poate fi repetat după 4-6
ore, fără a depăşi doza de 150 mg pe 24 ore.
Pentru prevenirea durerii postoperatorii, după intervenţia chirurgicală, se administrează o doză de 25
până la 50 mg în perfuzie timp de 15 minute până la o oră, urmată de o perfuzare continuă de
aproximativ 5 mg pe oră, până la o doză maximă zilnică de 150 mg.
Copii şi adolescenţi
Datorită concentraţiei, Refen soluţie injectabilă nu este adecvată pentru administrare la acest grup de
pacienţi.
Vârstnici
La vârstnici, AINS trebuie administrate cu precauţie, deoarece acest grup de pacienţi prezintă un risc
mai mare pentru apariţia reacţiilor adverse. În special în cazul pacienţilor vârstnici debilitaţi sau
subponderali, se recomandă utilizarea dozei minime eficace şi monitorizare pentru apariţia reacţiilor
adverse gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea tratamentului cu AINS.
3
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la diclofenac sodic sau la oricare dintre excipienţi.
- Antecedente de reacţii de hipersensibilitate (de exemplu astm bronşic, polipi nazali, edem
angioneurotic, urticarie sau rinită acută) la administrarea de ibuprofen, acid acetilsalicilic sau alte
AINS.
- Ulcer gastro-duodenal activ sau antecedente de ulcer gastro-duodenal, hemoragie sau perforaţie
(două sau mai multe episoade distincte de ulceraţie sau hemoragie confirmate);
- Antecedente de hemoragie gastro-intestinală sau perforaţie, după administrarea de AINS;
- Insuficienţa hepatică, renală sau cardiacă severă (vezi pct. 4.4);
- Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică,
arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară.
- Hemoragie cerebrală sau altă hemoragie activă;
- Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6);
- Copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul administrării tuturor AINS s-au raportat hemoragii gastro-intestinale ulceraţii sau perforaţii,
care pot fi letale şi pot să apară în orice moment în timpul tratamentului, cu sau fără simptome de
avertizare sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale grave. În general, acestea au consecinţe mult
mai severe la vârstnici. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la pacienţii cărora li se
administrează diclofenac, tratamentul trebuie întrerupt.
Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizării AINS, inclusiv diclofenac, cu reacţii cutanate grave, unele
letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi
pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă risc crescut de apariţie a acestor reacţii la începerea
tratamentului, debutul reacţiilor apărând, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament.
Administrarea diclofenacului trebuie întreruptă în cazul apariţiei primelor semne de erupţie cutanată,
leziuni ale mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.
Similar altor AINS, în cazuri rare, pot să apară reacţii alergi
ce, inclusiv reacţii
anafilactice/anafilactoide, fără o expunere anterioară la diclofenac. De asemenea, metabisulfitul sodic
din compoziţia soluţiei injectabile poate determina reacţii izolate de hipersensibilitate şi bronhospasm.
Similar altor AINS, datorită proprietăţilor sale farmacodinamice diclofenacul poate masca semnele şi
simptomele unei infecţii.
Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu,
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după
evaluare atentă.
Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociaţi cu administrarea diclofenacului se pot accentua în
funcţie de doză şi durata expunerii, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă
perioadă de timp. Trebuie să se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi
răspunsul acestuia la tratament.
Precauţii
4
Generalităţi
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea
mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi
cardiovasculare prezentate mai jos).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a diclofenacului cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai
ciclooxigenazei 2, datorită absenţei oricărui indiciu care să demonstreze beneficii sinergice şi
potenţialului pentru apariţia reacţiilor adverse cumulate.
Vârstnici
Vârstnicii prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse gastro-intestinale, în special
hemoragii şi perforaţii, cu potenţial letal (vezi pct. 4.2).
Astm bronşic pre-existent
La pacienţii cu astm bronşic, rinite alergice sezoniere, inflamaţii ale mucoasei nazale (cum sunt polipii
nazali), afecţiuni pulmonare obstructive cronice sau infecţii cronice ale tractului respirator (în special
dacă sunt asociate cu simptome asemănătoare rinitelor alergice), reacţiile la AINS, cum sunt crizele
astmatice (aşa-numita intoleranţă la analgezice/astmul indus de analgezice), edem angioneurotic sau
urticaria sunt mult mai frecvente decât la alţi pacienţi. Astfel, se recomandă măsuri speciale de
precauţie la aceşti pacienţi (pregătire de urgenţă). Această recomandare este valabilă şi în cazul
pacienţilor cu alergie la alte substanţe, de exemplu cu reacţii cutanate, prurit sau urticarie.
Efecte gastro-intestinale
Analog tuturor AINS, este necesară o supraveghere medicală atentă în cazul prescrierii diclofenacului
la pacienţii care prezintă simptome care indică o afecţiune gastro-intestinală sau antecedente ambigue
privind ulceraţii, hemoragii, perforaţii gastrice sau intestinale, cu antecedente de colită ulceroasă sau
cu boală Crohn, deoarece aceste afecţiuni se pot agrava (vezi pct. 4.8). Riscul hemoragiilor gastro-
intestinale este mai mare la creşterea dozelor AINS şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, mai ales
dacă este complicat cu hemoragie sau perforare şi la vârstnici.
Pentru a reduce riscul toxicităţii gastro-intestinale la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special cel
complicat cu hemoragie sau perforare, şi vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat şi menţinut cu cea mai
mică doză eficace.
Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă a
medicamentelor cu doze scăzute de acid acetilsalicilic sau alte medicamente ce probabil cresc riscul
gastro-intestinal, trebuie avut în vedere tratamentul concomitent cu substanţe protectoare gastrice (de
exemplu inhibitori ai pompei de protoni sau misoprostol).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinale, în special vârstnici, trebuie să raporteze orice
simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastro-intesti
nală). Se recomandă prudenţă la
pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent care poate creşte riscul apariţiei ulceraţiei
sau hemoragiei, cum sunt corticosteroizii administraţi sistemic, anticoagulante, antiagregante
plachetare sau inhibitori specificii ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).
De asemenea, trebuie supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite la pacienţii cu
colită ulceroasă sau boala Crohn, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (vezi pct. 4.8).
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem.
5
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari
(150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral).
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu
diclofenac numai după evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea
tratamentului de lungă durată la pacienţii care prezintă factori de risc în ceea ce priveşte apariţia unor
evenimente cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat,
fumat).
Efecte hepatice
În cazul prescrierii diclofenacului pacienţilor cu funcţia hepatică afectată, este necesară supraveghere
medicală atentă, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava.
Similar altor AINS, pot să crească valorile concentraţiilor plasmatice ale uneia sau mai multor enzime
hepatice. Dacă rezultatele anormale ale testelor funcţionale hepatice persistă sau se agravează, dacă
apar semne sau simptome clinice specifice afectării hepatice sau dacă apar alte manifestări (de
exemplu eozinofilie, erupţii cutanate etc.), administrarea diclofenacului trebuie întreruptă. Hepatita
poate să apară fără manifestări clinice de avertizare.
Porfirie
Se recomandă prudenţă în administrare la pacienţii cu porfirie hepatică, deoarece se poate declanşa o
criză.
Efecte renale
Deoarece s-a raportat retenţie de lichide şi edem asociate tratamentului cu AINS, se recomandă atenţie
specială pacienţilor cu insuficienţă renală, vârstnici, pacienţi cărora li se administrează tratament
concomitent cu diuretice sau medicamente care pot afecta semnificativ funcţia renală şi la acei
pacienţi cu deshidratare extracelulară semnificativă de orice etiologie, de exemplu, înainte sau după o
intervenţie chirurgicală majoră (vezi pct. 4.3). În aceste cazuri, în timpul tratamentului cu diclofenac,
se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Efecte hematologice
În timpul tratamentului de lungă durată cu diclofenac, similar altor AINS, se recomandă monitorizarea
hemogramei.
Similar altor AINS, diclofenac poate inhiba temporar agregarea plachetară. Pacienţii cu tulburări de
hemostază trebuie monitorizaţi cu atenţie.
LES şi boala mixtă a ţesutului conjunctiv
Pacienţii cu LES şi boală mixtă a ţesutului conjunctiv pot prezenta un risc crescut de apariţie a
meningitei aseptice (vezi pct. 4.8).
Fertilitate
Similar altor AINS, utilizarea diclofenacului poate să scadă fertilitatea la femei şi nu se recomandă
celor care încearcă să rămână gravide . Trebuie avută în vedere întreruperea administrării
diclofenacului la femeile care au dificultăţi în a rămâne gravi
de sau care urmează investigaţii privind
fertilitatea.
Refen conţine metabisulfit de sodiu (E 223). Poate provoca rar reacţii de hipersensibilitate grave şi
bronhospasm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Litiu: dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate să crească litemia. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Digoxină: dacă este utilizat concomitent cu digoxina, diclofenacul poate să crească concentraţiile
plasmatice ale digoxinei. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei.
Diuretice şi substanţe antihipertensive: similar altor AINS, utilizarea concomitentă cu diuretice sau
substanţe antihipertensive (de exemplu, beta-blocante adrenergice, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (inhibitori ai ECA) poate determina o scădere a efectului antihipertensiv al acestora.
Astfel, asocierea trebuie administrată cu prudenţă şi monitorizată periodic tensiunea arterială a acestor
pacienţi, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi după aceea periodic, în
special pentru diuretice şi inhibitori ai ECA, datorită riscului crescut de nefrotoxicitate. Tratamentul
concomitent cu diuretice care economisesc potasiul poate fi asociat cu hiperkaliemie; se recomandă
monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Alte AINS, incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 şi corticosteroizi: administrarea
concomitentă cu alte AINS cu administrare sistemică sau corticosteroizi, poate creşte frecvenţa
reacţiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante şi anti agregante plachetare: se recomandă precauţie, întrucât administrarea
concomitentă poate creşte riscul hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Deşi investigaţiile clinice nu par să
indice faptul că diclofenacul influenţează acţiunea anticoagulantelor, la pacienţii la care se
administrează concomitent diclofenac şi anticoagulante există raportări izolate privind riscul crescut
de hemoragie. De aceea, la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizare atentă.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): administrarea concomitentă a AINS şi ISRS poate
creşte riscul hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Antidiabetice orale: studiile clinice au arătat că diclofenacul poate fi administrat concomitent cu
antidiabetice orale fără a influenţa efectul clinic al acestora. Cu toate acestea, în timpul tratamentului
cu diclofenac, s-au raportat cazuri izolate de hipoglicemie şi hiperglicemie, care au necesitat ajustarea
dozelor de antidiabetice. De aceea, se recomandă monitorizarea glicemiei.
Metotrexat: în cazul în care AINS sunt administrate într-un interval mai mic de 24 ore înainte sau
după tratamentul cu metotrexat, se recomandă prudenţă, deoarece pot să crească concentraţiile
plasmatice ale metotrexatului şi toxicitatea acestuia.
Ciclosporină şi tacrolimus: diclofenacul, similar altor AINS, poate să crească nefrotoxicitatea
ciclosporinei şi tacrolimus, datorită efectului asupra prostaglandinelor renale. Astfel, acestea trebuie
administrate în doze mai mici.
Chinolone: s-au raportat cazuri izolate de convulsii care pot fi datorate administrării concomitente de
chinolone şi AINS.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost studiată utilizarea diclofenacului la femeile gravide. Astfel, diclofenacul nu trebuie utilizat
în timpul primelor două trimestre de sarcină decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte
riscul pentru făt. Similar altor AINS, este contraindicată utilizarea în cel de-al treilea trimestru de
sarcină datorită posibilităţii apariţiei inerţiei uterine şi/sau a închiderii premature a canalului arterial
(vezi pct. 4.3).
7
Alăptarea
Similar altor AINS, diclofenacul se excretă în lapte în cantităţi mici. De aceea administrarea în
perioada de alăptare nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Refen poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă
tulburări vizuale, ameţeli, vertij, somnolenţă sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în
timpul utilizării diclofenacului, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (Tabelul 1) au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea
convenţie: frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, <
1/1000); foarte rare (<1/10000) incluzând cazuri izolate.
Reacţiile adverse prezentate le includ pe acelea raportate pentru diclofenac soluţie injectabilă şi/sau
alte forme farmaceutice ale diclofenacului, atât pentru utilizare pe termen scurt cât şi pentru utilizare
de lungă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte rare Abcese la locul de injectare
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare Trombocitopenie, leucopenie, anemie (incluzând
anemia hemolitică şi aplastică), agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Hipersensibilitate, reacţii anafilactice şi
anafilactoide (incluzând hipotensiune arterială şi
şoc).
Foarte rare Angioedem (incluzând edemul feţei).
Tulburări psihice
Foarte rare Dezorientare, depresie, insomnie, coşmaruri,
iritabilitate, tulburări psihice.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Rare Somnolenţă
Foarte rare Parestezie, tulburări de memorie, convulsii,
anxietate, tremor, meningită aseptică, tulburări
ale gustului, accident vascular cerebral.
Tulburări oculare
Foarte rare Tulburări vizuale, vedere înceţoşată, diplopie.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Foarte rare Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace
Foarte rare Palpitaţii, durere precordială, insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială, vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
8
Rare Astm bronşic (incluzând dispnee).
Foarte rare Pneumonie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere
abdominală, meteorism, anorexie.
Rare Gastrită, hemoragie gastro-intestinală,
hematemeză, diaree sangvinolentă, melenă, ulcer
gastro-intestinal (cu sau fără hemoragie sau
perforare).
Foarte rare Colită (incluzând colită hemoragică şi agravarea
colitei ulcerative sau bolii Crohn), constipaţie,
stomatită, glosită, afecţiuni esofagiene,
contracturi intestinale asemănătoare diafragmei,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor (ASAT,
ALAT).
Rare Hepatită, icter, afectare hepatică
Foarte rare Hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Rare Urticarie
Foarte rare Erupţii buloase, eczemă, eritem, eritem
multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză
toxică epidermică (sindrom Lyell), dermatită
exfoliativă, alopecie, reacţie de fotosensibilitate,
purpură, purpură alergică, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie,
sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, necroză
renală papilară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente Reacţii la locul de injectare: durere, induraţie
Rare Edem, necroză la locul de injectare
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea
diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3
şi 4.4 Contraindicaţii şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari
(150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral) (vezi
pct. 4.4).).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
9
Simptome
Nu există un tablou clinic specific asociat cu supradozajul cu diclofenac. Supradozajul poate
determina simptome precum: vărsături, hemoragie gastro-intestinală, diaree, ameţeli, tinitus sau
convulsii. În cazul unei intoxicaţii majore, este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi afectare
hepatică.
Tratament
Tratarea unei intoxicaţii acute cu AINS constă în special în acţiuni de susţinere a funcţiilor vitale şi
tratament simptomatic.
Este puţin probabil ca măsurile specifice cum sunt diureza forţată, dializa sau hemoperfuzia să fie
utile în accelerarea eliminării AINS, datorită legării acestora în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi a metabolizării extensive.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic
şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB05.
Mecanism de acţiune
Refen conţine diclofenac sodic, un antiinflamator nesteroidian cu proprietăţi puternice antiinflamatorii
şi analgezice. Inhibă biosinteza prostaglandinelor (ciclo-oxigenaze).
In vitro, la concentraţii echivalente cu cele atinse la om, diclofenacul sodic nu inhibă sinteza de
proteoglicani la nivelul cartilajului.
Acţiuni farmacodinamice
În afecţiunile reumatice, proprietăţile antiinflamatorii şi analgezice ale diclofenacului determină
apariţia unui răspuns clinic caracterizat prin ameliorarea marcată a semnelor şi simptomelor cum sunt
durerea în stare la repaus, durerea la mişcare, redoare matinală, tumefacţia articulară, precum şi
ameliorarea funcţională.
De asemenea, s-a demonstrat că diclofenacul exercită un efect analgezic pronunţat în durerea
moderată şi severă de origine non-reumatică, un efect care se instalează în 15–30 minute.
S-a demonstrat că diclofenacul are de asemenea un efect benefic în crizele de migrenă.
În inflamaţiile post-traumatice şi post-operatorii, diclofenacul ameliorează rapid atât durerea spontană
cât şi durerea la mobilizare şi reduce edemul inflamator şi lezional.
Când este utilizat concomitent cu opioide pentru controlul durerii post-operatorii, diclofenacul reduce
semnificativ necesarul de opioide.
Diclofenacul, soluţie injectabilă este potrivit, în special, pentru tratamentul iniţial al bolilor reumatice
degenerative şi inflamatorii şi în stările dureroase cauzate de inflamaţia de origine nereumatică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10
După administrarea a 75 mg diclofenac prin injectare intramusculară , absorbţia se instalează imediat
şi concentraţiile plasmatice maxime medii de aproximativ 2,5 micrograme/ml (8 micromol/l) se ating
după aproximativ 20 minute. Cantitatea absorbită este direct proporţională cu mărimea dozei.
Când se administrează 75 mg diclofenac sub forma de perfuzie intravenoasă timp de 2 ore,
concentraţiile plasmatice maxime medii sunt de aproximativ 1,9 micrograme/ml (5,9
micromol/l).
Perfuziile administrate într-un interval mai scurt au ca rezultat concentraţii plasmatice maxime mai
mari, în timp ce perfuziile administrate într-un interval mai lung determină concentraţii plasmatice în
platou, proporţionale cu ritmul perfuziei după 3 până la 4 ore. În contrast, concentraţiile plasmatice
scad rapid odată ce concentraţiile maxime au fost atinse în urma injectării intramusculare comparativ
cu administrarea comprimatelor filmate gastrorezistente sau supozitoarelor.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrare intramusculară
sau intravenoasă este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea de după administrarea orală sau rectală,
deoarece aproximativ jumătate din substanţa activă este metabolizată în timpul primului pasaj hepatic
(efectul „primului pasaj”), atunci când se administrează pe cale orală sau rectală.
Comportamentul farmacocinetic nu se modifică după administrări repetate. Nu s-a observat acumulare
în cazul respectării intervalelor de timp recomandate între administrarea dozelor.
Distribuţie
99,7% din diclofenac se leagă de proteinele plasmatice, în special de albumină (99,4%). Volumul
aparent de distribuţie calculat este de 0,12–până la 0,17 l/kg.
Diclofenacul trece în lichidul sinovial, unde concentraţiile maxime se ating după 2până la 4 ore după
ce s-au atins concentraţiile plasmatice maxime. Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare din
lichidul sinovial este 3 până la 6 ore. La 2 ore după atingerea concentraţiilor plasmatice maxime,
concentraţiile substanţei active sunt deja mai mari în lichidul sinovial decât în plasmă şi ele se menţin
până la 12 ore.
Metabolizare
Metabolizarea diclofenacului are loc parţial prin glucuronidarea moleculei intacte, dar în principal
prin hidroxilare simplă şi multiplă şi metoxilare, rezultând mai mulţi metaboliţi fenolici (3’-hidroxi-,
4’-hidroxi-, 5’-hidroxi-, 4’,5’-hidroxi- şi 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac), din care majoritatea sunt
transformaţi în conjugaţi glucuronici. Doi dintre aceşti metaboliţi fenolici sunt biologic activi, dar
într-o proporţie mult mai mică decât diclofenacul.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic sistemic al diclofenacului plasmatic este 263 ± 56 ml/min (valoarea medie ±
DS). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al diclofenacului este 1 până la 2 ore. Patru
dintre metaboliţi, inclusiv cei 2 activi, au de asemenea timp scurt de înjumătăţire plasmatică de 1 până
la 3 ore. Un metabolit, 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenac are timpul de înjumătăţire mai lung. Cu toate
acestea, acest metabolit este aproape inactiv.
Aproximativ 60% din doza administrată se elimină în urină sub formă de glucuronoconjugat al
moleculei nemetabolizate şi sub formă de metaboliţi, din care majoritatea sunt, de asemenea,
transformaţi în conjugaţi glucuronici. Mai puţin de 1% se elimină sub formă nemetabolizată. Restul
dozei se elimină sub formă de metaboliţi, prin bilă, în fecale.
Grupuri speciale de pacienţi
Nu s-au observat diferenţe semnificative datorate vârstei în ceea ce priveşte absorbţia, metabolizarea
sau excreţia medicamentului. Cu toate acestea, la câţiva pacienţi vârstnici o perfuzare intravenoasă
administrată într-un interval de 15 minute a avut ca rezultat concentraţii plasmatice cu 50% mai mari
decât cele aşteptate conform datelor de la subiecţii tineri sănătoşi.
11
La pacienţii cu insuficienţă renală, nici o acumulare a substanţei active nemetabolizate nu poate fi
dedusă din cinetica dozei unice atunci când este aplicat un orar de dozaj obişnuit. La un clearance
plasmatic al creatininei mai mic de 10 ml/min, concentraţiile plasmatice la echilibru calculate ale
hidroxi metaboliţilor sunt de aproximativ 4 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi.
Cu toate acestea, metaboliţii sunt excretaţi în final prin bilă.
La pacienţii cu hepatită cronică sau ciroză hepatică nedecompensată, cinetica şi metabolizarea
diclofenacului sunt similare cu cele ale pacienţilor fără afectare hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu excepţia toxicităţii potenţiale gastro-
intestinale şi riscului de închidere prematură a canalului arterial.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Metabisulfit de sodiu
Manitol
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Soluţiile de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% fără bicarbonat de sodiu, prezintă un risc de
suprasaturaţie, care e posibil să determine formarea de cristale sau de precipitate. Nu trebuie utilizate
alte soluţii perfuzabile decât cele recomandate.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, cu punct de rupere a câte 3 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de utilizare şi manipulare
12
Refen soluţie injectabilă trebuie administrat intramuscular prin injectare intragluteală profundă, în
cadranul superior extern sau intravenos, prin perfuzare lentă, după diluare conform instrucţiunilor de
mai jos.
În funcţie de intervalul ales pentru administrarea perfuziei (vezi pct. 4.2) se amestecă 100 până la
500 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie glucoză 5% tamponată cu soluţie
injectabilă de bicarbonat de sodiu (0,5 ml 84 mg/ml (8,4%) sau 1 ml 42 mg/ml (4,2%) sau volumul
corespunzător dintr-o concentraţie diferită) luate dintr-un recipient deschis în momentul preparării; se
adaugă conţinutul unei fiole Refen la această soluţie. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără
particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L.
Calea Torontalului, Km 6
Timişoara, Judeţul Timiş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1958/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
