OLANZAPINA ACTAVIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate filmate
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat de 5 mg conţine lactoză anhidră 116,6 mg şi lecitină de soia 0,128 mg.
Un comprimat de 10 mg conţine lactoză anhidră 233,2 mg şi lecitină de soia 0,256 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat 5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 8 mm, marcate cu "O1" pe
o faţă.
Comprimat 10 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 10 mm, marcate cu "O3"
pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţienere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi
în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat
(cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii ponderale, a modificării concentrației
lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, statut de nefumător), trebuie luată în
considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu
prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Mod de administrare
Olanzapina se poate administra în prezenţa alimentelor, deoarece acestea nu afectează absorpţia. Se
scad gradual dozele de olanzapină atunci când se doreşte întreruperea ei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la această grupă specială de
pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studiile clinice
placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu
psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a
incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină
administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot
predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta peste 65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau de
altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV de exemplu
accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a
EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta peste 75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu
a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a
fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene
(agonişti dopaminergici) şi să continue administrarea acelorași doze de medicamente
antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de
2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea
investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare
de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale
SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate
vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă inexplicabil febră mare, fără
alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv
olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat,
asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8).
În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată în concordanţă cu ghidurile privind medicamentele
antipsihotice de exemplu măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de
tratament cu olanzapină şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu agenţi antipsihotici, inclusiv olanzapina
comprimate filmate, trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hiperglicemie (cum sunt
polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de
risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru agravarea controlului glicemic.
Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului şi la 4, 8, 12
săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.
Modificări ale concentrației lipidelor
În studiile clinice placebo controlate, au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările concentrațiilor lipidelor trebuie să fie
abordate terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc
pentru apariţia tulburărilor lipidice. La pacienţii trataţi cu agenţi antipsihotici, inclusiv olanzapina
comprimate filmate, trebuie monitorizate periodic valorile lipidelor în concordanţă cu ghidurile
privind medicamentele antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de
tratament cu olanzapină şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alanin transferaza (ALT), aspartat transferaza (AST), în special la începutul tratamentului.
Este necesară prudenţă şi trebuie monitorizaţi după terminarea tratamentului pacienţii cu ALT şi/sau
AST crescute, pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare
hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Similar altor medicamente care determină neutropenie, este necesară prudenţă la pacienţii cu valori
mici ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii cu antecedente de
supresie/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată
de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu
boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat,
neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi QTcF] ≥ 500 milisecunde
[msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec)
a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor
cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina
se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii
vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă,
hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
Mai puțin frecvent (≥ 0.1% si < 1%) s-au raportat cazuri de asociere atemporală a tratamentului cu
olanzapină cu tromboembolism venos. Nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între apariţia
tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii
cu schizofrenie prezintă des factori de risc dobândiţi pentru tromboembolism venos (TEV), trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu
olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei
sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială
ortostatică. Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la
pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, acest risc la olanzapină a
fost comparabil cu riscul la antipsihotiele atipice, incluse într-o analiză comună.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele
pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi, ca urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8
şi 5.1).
Lactoză
Comprimatele filmate de Olanzapină Actavis conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Lecitină de soia
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţi hipersensibili la arahide sau soia.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba
specific această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la
scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femei
nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%,
respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii
care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată
în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4).
Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a
observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând
în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi
2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa acumulată la om este limitată,
olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică
riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care, după naştere, pot varia din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată
mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creştere ponderală, eozinofilie, creştere a
valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozurie, creştere a
apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinson, leucopenie, neutropenie (vezi pct. 4.4), diskinezie,
hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie, astenie,
fatigabilitate febră, artralgie, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acid
uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 pȃnă la <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 pȃnă la <1/100);
Rare (≥1/10000 pȃnă la <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări hematologice si limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice si de nutriţie
Creştere ponderală1
Concentraţii crescute
ale colesterolului2,3
Concentraţii crescute
ale glucozei4
Concentraţii crescute
ale trigliceridelor2,5
Glicozurie
Apetit alimentar crescut Apariţia sau agravarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
inclusiv unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeală
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsii în
majoritatea cazurilor
în care s-a raportat un
risc de convulsii sau
de factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)11
Diskinezie tardivă11
Amnezie9
Disartrie
Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct. 4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
12
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QT
c (vezi
pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară,
moarte subită (vezi
pct. 4.4)11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie Distensie abdominală9
Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice (ALT, AST),
în special la iniţierea
tratamentului (vezi pct.
4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
forme cu colestază
sau forme mixte)
Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
Artralgie9
Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţii erectile la
bărbaţi
Scăderea libidoului la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea în volum a
sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărirea
în volum a sânilor la
bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Cu frecventa
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de sevraj la
nou-născut (vezi
pct.4.6)
1 Creşterea ponderală, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale
ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata
mediană de 47 zile) , creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă
(22.2%), ≥ 15% a fost frecventă (4.2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0.8%). O creştere
ponderală cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64.4%,
31.7% şi, respectiv, 12.3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).
2
Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2
mmol/l) au fost foarte frecvente.
4
Observate pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56
mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost
foarte frecvente.
5
Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥
2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6
În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu
se poate concluziona că olanzapina produce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7
Simptome acute , cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8
În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină , Concentraţii
plasmatice crescute
ale prolactinei
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei11
Creşterea Gamma
glutamiltransferazei
10
Creşterea acidului
uric10
Creşterea
concentraţiilor
bilirubinei totale
cu valori normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost,
în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii
ponderale, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului.
La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a determinat la o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial
favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în
asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei,
apetitului alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului
acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7%
faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere
ponderală ≥7% faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii concepute să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea ponderală semnificativă clinic (≥ 7%)
pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile.
Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri ponderale
semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât
în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca:
Foarte frecvente (≥ 1/10);
Frecvente (≥ 1 /100 până la < 1/10)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderală
13, concentraţii crescute de trigliceridelor14, apetit alimentar
crescut.
Frecvente: concentraţii crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente : xerostomie
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubina totală scăzută, GGT crescut, concentraţii plasmatice crescute ale
prolactinei
16
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au prezentat creștere ponderală ≥ 7%,
55,3% au prezentat creștere ponderală ≥15% şi 29,1% au prezentat creștere ponderală ≥ 25% faţă de
greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥
1,467 mmol/l).
15 S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la valori normale iniţial (10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică spălături gastrice, administrarea de
cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine, tiazepine, codul ATC N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5 -HT
2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
m
1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină
la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi
colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. La modele in vitro, olanzapina a demonstrat
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 -HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2
şi, la modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT
2 decât pentru cei D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatate (A9) implicate în funcţia
motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii efectuate cu tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată Prin
Emisia Unui Singur Foton (
SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care
prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striați mai mic decât cei care
prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii placebo controlate, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator
activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi
pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativă din punct de
vedere statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu halopridol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat,
de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea
recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic
inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării
bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată
dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu
sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii și adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au
prezentat creștere poderală semnificativă, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind
valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total,
LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi
decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului şi datele privind siguranţa în administrarea
de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţia
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de
albumină şi α
1-glicoproteina-acidă.
Metabolizarea
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată.
Eliminarea
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii sănătoşi (cu vârsta de cel puţin 65 de ani), comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare
(37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
Fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost scăzut, comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost
scăzut (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii aparținând rasei albe, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere ponderală. Dozele letale
medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale
unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă
cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la
100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus scăderea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus scăderi
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi scăderi nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [aria de sub curbă] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg
pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie
nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină de soia
Gumă Xantan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al
Flacoane din PEÎD cu capac din PEJD prevăzut cu desicant.
Mărimea ambalajelor
Blistere cu 7, 14, 28, 30, 35, 56 sau 70 comprimate filmate.
Flacoane cu 100 şi 250 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate filmate: 8205/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate filmate: 8206/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate filmate
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Un comprimat de 5 mg conţine lactoză anhidră 116,6 mg şi lecitină de soia 0,128 mg.
Un comprimat de 10 mg conţine lactoză anhidră 233,2 mg şi lecitină de soia 0,256 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat 5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 8 mm, marcate cu "O1" pe
o faţă.
Comprimat 10 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 10 mm, marcate cu "O3"
pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţienere la
pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi
în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat
(cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-
20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii
adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii ponderale, a modificării concentrației
lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi
pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate
fi crescută numai cu prudenţă.
Sex
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei,
comparativ cu bărbaţii.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători,
comparativ cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, statut de nefumător), trebuie luată în
considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu
prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Mod de administrare
Olanzapina se poate administra în prezenţa alimentelor, deoarece acestea nu afectează absorpţia. Se
scad gradual dozele de olanzapină atunci când se doreşte întreruperea ei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandă la această grupă specială de
pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studiile clinice
placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu
psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a
incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină
administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot
predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta peste 65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau de
altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV de exemplu
accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a
EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta peste 75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu
olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii
clinice.
Boală Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu
a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a
fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene
(agonişti dopaminergici) şi să continue administrarea acelorași doze de medicamente
antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de
2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea
investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare
de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale
SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate
vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă inexplicabil febră mare, fără
alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv
olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat,
asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8).
În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor
predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată în concordanţă cu ghidurile privind medicamentele
antipsihotice de exemplu măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de
tratament cu olanzapină şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu agenţi antipsihotici, inclusiv olanzapina
comprimate filmate, trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hiperglicemie (cum sunt
polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de
risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru agravarea controlului glicemic.
Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului şi la 4, 8, 12
săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.
Modificări ale concentrației lipidelor
În studiile clinice placebo controlate, au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la
pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările concentrațiilor lipidelor trebuie să fie
abordate terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc
pentru apariţia tulburărilor lipidice. La pacienţii trataţi cu agenţi antipsihotici, inclusiv olanzapina
comprimate filmate, trebuie monitorizate periodic valorile lipidelor în concordanţă cu ghidurile
privind medicamentele antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de
tratament cu olanzapină şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte
afecţiuni înrudite.
Funcţie hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, alanin transferaza (ALT), aspartat transferaza (AST), în special la începutul tratamentului.
Este necesară prudenţă şi trebuie monitorizaţi după terminarea tratamentului pacienţii cu ALT şi/sau
AST crescute, pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, pacienţii cu afecţiuni
preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi pacienţii trataţi cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare
hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Similar altor medicamente care determină neutropenie, este necesară prudenţă la pacienţii cu valori
mici ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii cu antecedente de
supresie/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată
de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu
boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat,
neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi QTcF] ≥ 500 milisecunde
[msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec)
a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor
cardiace asociate. Cu toate acestea, similar altor antipsihotice, este necesară prudenţă când olanzapina
se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii
vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă,
hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
Mai puțin frecvent (≥ 0.1% si < 1%) s-au raportat cazuri de asociere atemporală a tratamentului cu
olanzapină cu tromboembolism venos. Nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între apariţia
tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii
cu schizofrenie prezintă des factori de risc dobândiţi pentru tromboembolism venos (TEV), trebuie
identificaţi toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Activitatea generală a SNC
Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este
administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă
antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor
dopaminergici direcţi sau indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă
semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu
olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei
sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială
ortostatică. Similar altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la
pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Moarte subită de etiologie cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, acest risc la olanzapină a
fost comparabil cu riscul la antipsihotiele atipice, incluse într-o analiză comună.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la
pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală,
modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele
pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi, ca urmare, acestea rămân necunoscute (vezi pct. 4.8
şi 5.1).
Lactoză
Comprimatele filmate de Olanzapină Actavis conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Lecitină de soia
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţi hipersensibili la arahide sau soia.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba
specific această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la
scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea
clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femei
nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%,
respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii
care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată
în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50
până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina
nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4).
Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a
observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând
în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi
2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QT
Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa acumulată la om este limitată,
olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică
riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care, după naştere, pot varia din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de
echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată
mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în
legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creştere ponderală, eozinofilie, creştere a
valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozurie, creştere a
apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinson, leucopenie, neutropenie (vezi pct. 4.4), diskinezie,
hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie, astenie,
fatigabilitate febră, artralgie, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acid
uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edeme.
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită
după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 pȃnă la <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 pȃnă la <1/100);
Rare (≥1/10000 pȃnă la <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări hematologice si limfatice
Eozinofilie
Leucopenie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice si de nutriţie
Creştere ponderală1
Concentraţii crescute
ale colesterolului2,3
Concentraţii crescute
ale glucozei4
Concentraţii crescute
ale trigliceridelor2,5
Glicozurie
Apetit alimentar crescut Apariţia sau agravarea
diabetului zaharat
asociat ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
inclusiv unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeală
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsii în
majoritatea cazurilor
în care s-a raportat un
risc de convulsii sau
de factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)11
Diskinezie tardivă11
Amnezie9
Disartrie
Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct. 4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
12
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QT
c (vezi
pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară,
moarte subită (vezi
pct. 4.4)11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
ortostatică10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie şi
xerostomie Distensie abdominală9
Pancreatită
11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
plasmatice ale
transaminazelor
hepatice (ALT, AST),
în special la iniţierea
tratamentului (vezi pct.
4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
forme cu colestază
sau forme mixte)
Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
Artralgie9
Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţii erectile la
bărbaţi
Scăderea libidoului la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea în volum a
sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/mărirea
în volum a sânilor la
bărbaţi Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Cu frecventa
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de sevraj la
nou-născut (vezi
pct.4.6)
1 Creşterea ponderală, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale
ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata
mediană de 47 zile) , creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă
(22.2%), ≥ 15% a fost frecventă (4.2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0.8%). O creştere
ponderală cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64.4%,
31.7% şi, respectiv, 12.3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).
2
Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au
ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2
mmol/l) au fost foarte frecvente.
4
Observate pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56
mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii
de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost
foarte frecvente.
5
Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥
2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6
În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu
se poate concluziona că olanzapina produce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7
Simptome acute , cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8
În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină , Concentraţii
plasmatice crescute
ale prolactinei
Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei11
Creşterea Gamma
glutamiltransferazei
10
Creşterea acidului
uric10
Creşterea
concentraţiilor
bilirubinei totale
cu valori normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost,
în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii
ponderale, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului.
La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte
frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a determinat la o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial
favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în
asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei,
apetitului alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de
vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului
acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7%
faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere
ponderală ≥7% faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate
că nu au fost efectuate studii concepute să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea ponderală semnificativă clinic (≥ 7%)
pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile.
Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri ponderale
semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât
în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvenţele sunt definite ca:
Foarte frecvente (≥ 1/10);
Frecvente (≥ 1 /100 până la < 1/10)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderală
13, concentraţii crescute de trigliceridelor14, apetit alimentar
crescut.
Frecvente: concentraţii crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente : xerostomie
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubina totală scăzută, GGT crescut, concentraţii plasmatice crescute ale
prolactinei
16
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au prezentat creștere ponderală ≥ 7%,
55,3% au prezentat creștere ponderală ≥15% şi 29,1% au prezentat creștere ponderală ≥ 25% faţă de
greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥
1,467 mmol/l).
15 S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la valori normale iniţial (10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la
comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică spălături gastrice, administrarea de
cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu trebuie utilizate adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor
aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine, tiazepine, codul ATC N05AH03.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmetri) pentru
serotonină 5 -HT
2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici
m
1-m5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină
la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi
colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. La modele in vitro, olanzapina a demonstrat
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 -HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2
şi, la modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT
2 decât pentru cei D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatate (A9) implicate în funcţia
motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test "anxiolitic".
Studii efectuate cu tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT
2A decât a
receptorilor dopaminergici D
2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată Prin
Emisia Unui Singur Foton (
SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care
prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2 striați mai mic decât cei care
prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii placebo controlate, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator
activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi
pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativă din punct de
vedere statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu halopridol (-3,1).
La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu
litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu
sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în
cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat,
de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea
recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la
pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic
inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării
bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte,
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată
dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu
sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii și adolescenţi
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni),
care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozaj flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au
prezentat creștere poderală semnificativă, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind
valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total,
LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi
decât la adulţi. Nu există date privind menţinerea efectului şi datele privind siguranţa în administrarea
de lungă durată sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Distribuţia
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de
albumină şi α
1-glicoproteina-acidă.
Metabolizarea
Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului
P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în
studiile la animale ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată.
Eliminarea
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnicii sănătoşi (cu vârsta de cel puţin 65 de ani), comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi
clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică
observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de
pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu
vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare
(37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
Fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost scăzut, comparativ cu subiecţii
nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost
scăzut (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţii aparținând rasei albe, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere ponderală. Dozele letale
medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale
unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă
cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la
100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.
Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.
La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus scăderea greutăţii
ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus scăderi
dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi scăderi nespecifice ale
numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de
citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi
(expunerea totală la olanzapină [aria de sub curbă] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg
pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie
nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza
maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au
administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale
activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină de soia
Gumă Xantan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al
Flacoane din PEÎD cu capac din PEJD prevăzut cu desicant.
Mărimea ambalajelor
Blistere cu 7, 14, 28, 30, 35, 56 sau 70 comprimate filmate.
Flacoane cu 100 şi 250 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Olanzapină Actavis 5 mg comprimate filmate: 8205/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Olanzapină Actavis 10 mg comprimate filmate: 8206/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
