PHENHYDAN 250 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PHENHYDAN 250 mg/5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru soluţie injectabilă conţine fenitoină 50 mg sub formă de fenitoin ă sodică 54,35 mg.
O fiolă (5 ml) soluţie injectabilă conţine fenitoină 250 mg sub formă de fenitoină sodică 271,75 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu ( mai puţin de 23 mg per fiolă) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie
pH -ul soluţiei: 10,8 - 11,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Status epilepticus, convulsii frecvente;
- Profilaxia convulsiilor care apar în timpul sau după intervenţiile neurochirurgi cale;
- Tahiaritmie ventriculară simptomatică severă care poate pune viaţa în pericol;
- Tratamentul durerii neurogene din cadrul nevralgi ei de trigem en.
Notă
Fenitoina nu este eficace pentru tratamentul absenţelor sau pentru tratamentul şi profilaxia convulsiilor
febrile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Status epilepticus , convulsii frecvente
Toate măsurile generale de terapie intensivă - în special prevenirea aspiraţiei, menţinerea
permeabilităţii căilor aeriene ale pacientului, monitorizarea atentă a funcţiei cardiovasculare şi
poziţionarea adecvată a pacientului - sunt esenţiale pentru pacienţii aflaţi în status epilepticus. Trebuie
asigurate monitorizarea continuă a ECG, presiunii arteriale, s tatusului neurologic şi concentraţiei
plasmatice. Trebuie să fie disponibil e facilităţi de resuscitare.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta pest e 12 ani
Doza iniţială recomandată este de 250 mg fenitoină (o fiolă Phenhydan soluţie injectabilă),
administrată cu o viteză maximă de 25 mg/minut. Dacă convulsiile nu încetează după 20- 30 de
2
minute, doza poate fi repetată. Dacă după doza iniţială convulsiile încetează, se pot administra
următoarele injecţii de 250 mg fenitoină pentru a atinge o saturaţie rapidă, la intervale de 1,5 -6 ore,
pâ nă la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg. Tratamentul se poate continua cu o formă farmaceutică cu
administrare orală.
La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
44 kg 3 750 mg
59 kg 4 1000 mg
75 kg 5 1250 mg
88 kg 6 1500 mg
Copii cu vârsta sub 12 ani
D oza maximă recomandată în prima zi este 30 mg/kg, în a doua zi 20 mg/ kg, în a treia zi 10 mg/kg, cu
o viteză de administrare maximă de 1 mg/kg şi minut. Copiii trebuie monitorizaţi în acelaşi mod ca şi
adulţii.
Ziua 1
La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
8 kg 1 250 mg
17 k g 2 500 mg
25 kg 3 750 mg
33 kg 4 1000 mg
42 kg 5 1250 mg
50 kg 6 1500 mg
Ziua 2
La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
12 kg 1 250 mg
25 kg 2 500 mg
37 kg 3 75
0 mg
50 kg 4 1000 mg
Ziua 3
La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
25 kg 1 250 mg
50 kg 2 500 mg
Durata administrării
Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţia bolii. Dacă medicamentul este bine
tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.
Trecerea de la tratamentul cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină
Având în vedere spectrul terapeutic relativ restrâns şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor
medicamente, la schimbarea tratamentului cu un a lt medicament la tratamentul cu fenitoină trebuie
monitorizate îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate
aştepta instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zile.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele 3 luni, apoi la
intervale de 6 luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, tabloul sanguin, enzimele
hepatice (GOT, GPT, γ -GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.
Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament
antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a
3
tratamentului cu fenitoină poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor sau poate determina instalarea
status epilepticus .
Informaţii suplimentare privind anumite grupuri speciale
Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică
Nu există date privind ajustarea dozei pentru aces t grup special; se va acorda însă o atenţie deosebită
pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică impun
monitorizare a atentă.
Vârstnici (pacienţi cu vârsta peste 65 de ani)
Dozele sunt similare cu cele pent ru adulţi; probabilitatea apariţiei complicaţiilor este totuşi mai mare
la pacienţii vârst nici.
Nou -născuţi
La nou- născuţi s- a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina
trebuie injecta tă lent intravenos cu o vit eză de 1-3 mg/kg şi min ut şi cu o doză de 15- 20 mg/kg. În
urma injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general
acceptate, de 10 -20 mg/l.
Sugari şi copii cu vâr sta sub 12 ani
Dozele sunt similare cu cel e pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decâ t
adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv supravegherea
concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.
Profilaxia convulsiilor în cursul intervenţiilor de neurochirurgie
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta p este 12 ani
Doza uzuală este 1 până la 2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină) intravenos.
A dministrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).
Copii cu vârsta sub 12 ani
Doza uzuală este 5-6 mg fenitoină/kg. Viteza de injectare este redusă în conformitate cu greutatea şi
vârsta copilului.
Tratamentul durerii neurogene din nevralgia de trigemen
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Doza uzuală este 1-2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoin ă). Administrarea se face
la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).
Tratamentul aritmiilor cardiace induse de glicozide cardiace
Pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pot pune în pericol viaţa, la adulţi se administrează iniţial o
injecţie cu 250 mg fenitoină intravenos cu o viteză maximă de 15 mg/minut. La nevoie, se
administrează in travenos alte doze de 250 mg fenitoină, la intervale de 1,5- 6 ore, atingând o doză
zilnică maximă de 750 mg fenitoină pe zi, până când aritmia cedează.
Concentraţia plasmatică trebuie să fie între 10 -15 micro grame fenitoină/ml şi nu trebuie să depăşească
20 micro grame /ml. Tratamentul poate fi continuat cu administrarea orală.
Ajustarea dozei de antiaritmic în aritmiile ventriculare necesită monitorizare cardiologică atentă, de
aceea tratamentul trebuie făcut doar în centre unde este disponibil echipament ca rdiologic de urgenţă,
cu control vizual de către monitor. În timpul tratamentului trebuie efectuate controale la intervale de
timp regulate (controale lunare cu E CG standard şi E CG pe termen lung la fiecare trei luni şi, dacă
este necesar, E CG de efort). T ratamentul trebuie reconsiderat dacă parametrii izolaţi se deteriorează,
de exemplu prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25%, a intervalului PQ
cu peste 50%, alungirea intervalului QT cu peste 500 ms sau creşter ea incidenţei şi severităţii
aritmiilor car diace.
4
Mod de administrare
Phenhydan soluţie injectabilă trebuie administrat de către personal medical specializat, numai sub
supravegherea unui medic.
Phenhydan soluţie injectabilă este destinat exclusiv pentru administrarea in travenoasă, deoarece după
administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi variabilă. Se va evita injectarea subcutanată
sau paravenoasă, deoarece Phenhydan soluţie injectabilă este alcalină şi poate determina necroză
tisulară . Phenhydan soluţie i njectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina
cristalizează.
Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor
de culoare. S e vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuner i. Dacă medicamentul a fost păstrat la
frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se va dizolva dacă soluţia este
lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limp ede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
Pentru a evita reacţiile adverse, Phenhydan soluţie injectabilă se administrează foarte lent. Nu se va
injecta mai mult de 25 -50 mg, adică 0,5- 1 ml/minut.
Phenhydan soluţie injectabilă se va administra pe cale intravenoasă, cu atenţie şi cu monitorizarea
tensiunii arteriale şi a E CG. Reacţiile adverse hemodinamice pot fi în mare parte evitate prin
administrare lentă, cu digitalizare adecvată la nevoie. Bradicardia sinusală, ca reacţie a dversă a
perfuziei cu fenitoină, răspunde rapid şi bine la atropină sau orciprenalină.
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării intravenoase rapide sunt hipotensiunea arterială
şi/sau simptome ale sistemului nervos central, în special la pacienţii cu cord pulmonar sau
ateroscleroză cerebrală.
Întreruperea bruscă poate duce la creşterea frecvenţei convulsiilor sau poate provoca status
epilepticus . De aceea, când este posibil, doza trebuie redusă progresiv, în timp ce alte antiepileptice
sunt cre scute lent.
Datorită indicelui terapeutic relativ îngust şi diferitelor formulări cu biodisponibilitate variată, nu este
recomandată trecerea de la un preparat la altul fără o atentă monitorizare a concentraţiei plasmatice.
Când se administrează fenitoină, trebuie amintit că până în prezent nu s- a dovedit că viaţa poate fi
prelungită prin tratarea aritmiilor cardiace cu antiaritmice din clasa I.
Instrucţiuni de dozare
Valorile terapeutice ale concentraţiei plasmatice variază în general înt re 10 şi 20 micrograme/ml
fenitoină; valorile concentraţiilor peste 25 micrograme fenitoină/ml pot fi toxice .
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, fenitoină, la alte hidantoine sau la oricare dintre
excipienţi ;
- Bloc atrioventricular de grad II şi III, sindrom Adam-Stokes, datorită efectului asupra
automatismului ventricular
- Boala nodului sinus al
- Bloc sino- atrial
- Bradicardie sinusală ( < 50 bătăi/minut)
- În timpul primelor 3 luni după infarct miocardic sau în caz de insuficienţă cardiacă cu debit
cardiac scăzut (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng mai mică de 35 %), exceptând pacienţii cu
aritmii ventriculare care pot pune în pericol viaţa pacientului
- Discrazii sanguine severe preexistente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru ut ilizare
Fenitoina se administrează cu prudenţă în următoarele afecţiuni:
- Insuficienţă cardiacă
- Insuficienţă respiratorie
- Hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică < 90 mmHg)
5
- Bloc atrioventricular de grad I
- Fibrilaţie atrială, flutter at rial
- Insuficienţă renală sau hepatică (trebuie efectuate controale periodice) .
-
Administrarea de stiripentol (utilizat la tratarea SMEI, sindromul Dravet) (vezi pct. 4.5).
Soluţia injectabilă este indicată exclusiv pentru administrare intravenoasă, de oarece absorbţia este
întârziată şi variabilă după injectarea intramusculară. Trebuie evitată injectarea subcutanată sau
paravenoasă, deoarece soluţia alcalină poate produce necroză tisulară.
Solventul conţinut de Phenhydan soluţie injectabilă poate coroda rapid materialul plastic (de exemplu
policarbonat) .Ca urmare, este necesar ă a sigurarea mai multor linii venoase separate.
Conectoarele de siguranţă SAFSITE de la B. Braun Melsungen AG, Germania, pot fi, de asemenea,
atacate rapid de Phenhydan soluţi e inj ectabilă şi, în consecinţă, nu trebuie utilizate împreună.
Soluţia injectabilă nu trebuie diluată sau amestecată cu alte soluţii (când se “spală” venele de abord).
Phenhydan soluţie injectabilă nu se amestecă cu alte medicamente.
Pacienţii care prezintă hi droxilare lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la
tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea
concentraţiei plasmatice. Dacă se observă reacţii adverse independente de doză, cum ar fi reacţii
alergice severe, medicamentul trebuie oprit. Aceasta se aplică în special în cazul exantemului alergic.
În cursul oricărui tratament de lungă durată (dacă tratamentul este comutat pe un alt medicament care
conţine fenitoină, de exemplu compri mate) nivelurile plasmatice ale fenitoinei, numărul elementelor
figurate sanguine, enzimele hepatice (GO T, GP T, γ-GT), fosfataza alcalină şi, la copii, funcţia
tiroidiană trebuie monitorizate lunar în primul trimestru şi bianual după aceea . De regulă, o prirea
tratamentului nu este impusă de apariţia unei leucopenii moderate stabile (monitorizată în mod regulat
prin verificarea numărului de celule sanguine) , sau de o creştere izolată a γ -GT.
Fenitoina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea redusă de
proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiunii libere a fenitoinei (fără a creşte concentraţia
plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul tulburărilor la
ni velul sistemului nervos.
La pacienţii cu diabet, probabilitatea apariţiei hiperglicemiei este mai mare.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s -au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s- au administrat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia ace stui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
fenitoina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte medicamente antiepileptice, administrarea fenitoinei
trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât
aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilizare şi la fenitoină. Riscul de
reacţii încrucişate între fenitoină, fenobarbital şi carbamazepină este de aproximativ 75%. Pacienţii
care au prezentat reacţii de hipersensibilizare la fen itoină trebuie informaţi în legătură cu riscul de
posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte medicamente antiepileptice. Dacă apar semnele sau
simptomele reacţiilor de hipersensibilizare, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat.
Au fost raportate reacţii alergice cu risc vital, cum sunt HSS (sindrom de hipersensibilitate) sau
sindromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice), asociate cu utilizarea
fenitoinei. În asemenea cazuri, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat. Pacienţii trebuie
avizaţi în legătură cu semnele şi simptomele importante, iar medicul curant trebuie contactat imediat
6
în cazul în care apar: febră, erupţii cutanate, dureri în gât, umflare a nodulilor limfatici, dureri
musculare şi articulare, icter, sângerare, greaţă, pierderea apetitului alimentar, stare generală de
slăbiciune şi simptome de tip gripal. Vezi şi pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar.
La utilizarea fenitoinei s -au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în per icol, de tip sindrom
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra
semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de
apariţie a SJS şi NET se înregistre ază în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau
simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau
leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezu ltate în
gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament
suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă
pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tra tamentului cu fenitoină, fenitoin a nu trebuie să mai fie
administrat ă niciodată acelui pacient.
HLA -B*1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens -Johnson (SSJ) la
persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt
cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru HLA -B*1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai
dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA -B*1502 este extrem de
scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În
prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe
etnice.
Phenhy dan soluţie injectabilă conţine sodiu, dar într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar
fenitoina poate modifica la rândul ei concentraţiile plasmatice ale altor medicamente.
Fenitiona acţionează ca inductor pentru câteva enzime din citocromul P450, incluzând în mod specific
enzima 3A4, putând scădea concentraţiile plasmatice ale unor m edicamente.
Dacă se suspectează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Doza
poate fi adaptată în funcţie de necesităţile clinice.
Următoarele medicamente au efect asupra fenitoinei:
Substanţe care pot creşte concentr aţiile plasmatice ale fenitoinei
Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), benzodiazepine,
anestezice (de exemplu halotan), antiaritmice (de exemplu amiodaronă) , antiepileptice (de exemplu
sultiam, etosuximidă, mesuximidă , felbamat, oxcarbazepină , stiripentol), antireumatice nesteroidiene
(de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice (de exemplu cloramfenicol,
eritromicină, izoniazidă, cicloserină, acid para-amino salicilic (PAS), trimetoprim, sulfonamidă),
antimicotice (de exemplu amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante
ale canalelor de calciu (diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram,
metilfenidat, ticlopidină, cimetidină, ranitidină, omeprazol, medicamente psihotrope triciclice,
antidepresive (de exemplu amitriptilină, clomipramină, viloxazină, trazodonă, fluoxetină),
tolbutamidă , fluoropirimidin ă (de exemplu 5- fluorouracil), propoxifen.
Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei
Abuz cronic de alcool etilic, antibiotice (de exemplu rifampicină); antiepileptice (de exemplu
vigabatrină, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, nelfinavir , inductorii sistemului
citocromial P -450 (în principal izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19), de exemplu lopinavir, ritonavir
(administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei;
din acest motiv se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în cazul administrării
concomit ente a acest or medicament e).
7
Substanţe care pot creşte sau scădea valorile plasmatice ale fenitoinei
Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital),
benzodiazepine (de exemplu clordiazepoxid, diazepam), ciproflox acină.
Dacă fenitoin a se administrează în asociere cu acid ul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic,
aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de
proteine le plasmatice) fără a creşte con centraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul
apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8).
Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelor medicamente:
cortico steroizi (de exemplu dexametazonă, prednisonă, fludrocortizonă) , anticoagulante orale (de
exemplu dicumarol), tetracicline (de exemplu doxiciclină ), praziquantel, rifampicină, derivaţi de azol
(de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu lamotrigin ă, carbamazepină, oxcarbazepină,
valproat, felbamat , stiripentol ), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional poate fi nesigur),
estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, tacrolimus, diazoxid, furosemidă,
antidepresive (de exemplu clomipramină, amitriptilină, paroxetină, sertralină), teofilină, digitoxină,
nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil, medicamente psihotrope triciclice (de exemplu
clozapină) , metadonă, clorpropamidă, glibenc lamidă , tolbutamidă, atorvastatină, vitamina D,
teniposidă ,
stiripentol.
Alte interacţiuni :
Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare
( INR).
Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută.
Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma administ rării concomitent e de acid folic.
Nu trebuie utilizate preparate din plante medici nale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) în
timpul administrării fenitoinei datorită riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii efectelor
clinice ale fenitoinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
să beneficieze de sfaturi de spec ialitate;
- Necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată dacă o femeie îşi planifică o sarcină;
- Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor
tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente mal formaţii raportate sunt cheiloschizis,
malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural ;
- Terapia combinată antiepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii
congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important s ă se practice
monoterapia ori de câte ori este posibil ;
- Terapia cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate declanşa crize care pot
avea consecinţe grav e atât la mamă cât şi la copil.
Riscuri asociate cu fenitoina
- O malformaţie tipic ă determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor şi a întregii falange
distale ;
- În urma monoterapiei cu fenitoină s -au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia
părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare
cognitivă scăzută ;
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori
neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Deşi numărul cazurilor
este prea mic pentru a demonstra o conexiu ne cauzală, nu poate fi exclusă existenţa unui risc
de carcinogeneză transplacentară ;
8
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de
coagulare dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou- născuţi s-au raportat
hemoragii.
Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei
sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţiilor este de 2 -3 ori mai mare sub
tratament antiepileptic. Femeile trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea
anticoncepţionalelor orale poa te fi redusă (vezi punctul 4.5);
- Dacă o femeie este gravidă sau planifică o sarcină, trebuie reevaluată necesitatea tratamentului
antiepileptic. În sarcină, fenitoina trebuie utilizată doar în urma unei evaluări atente a
raportului risc/beneficiu;
- Dacă este posibil, fenitoina trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcin ii;
- Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece poate declanşa
crize de întrerupere care pot d ăuna atât mamei cât şi fătului;
- În timpul organogene zei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea
mai mică doză necesară pentru controlul crizelor, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde în
mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul sarcinii
şi cresc după naştere atingând valorile dinainte de sarcină. Din acest motiv se recomandă
determinarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei pe toată per ioada sarcinii şi
după naştere;
- Pentru a preveni complicaţiile hemoragice l a nou-născuţi, vitamina K
1 trebuie administrată
profilactic mamei în ultimele săptămâni de sarci nă şi, ulterior, nou-născutului;
- Este recom andată profilaxia cu acid folic;
- Gravide lor trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ecografic de înaltă rezoluţie.
Alăptarea
În timpul tratamentului cu fenitoină nu se recomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa
activă se excretă în laptele uman. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este aproximativ o treime
din concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte totuşi să alăpteze, copilul trebuie
supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată
de somn.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Phenhy dan are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La
începutul tratamentului cu fenitoină în doze mari şi/sau asocierii cu medicamente care afectează
sistemul nervos central, timpul de reacţie poate fi modificat, astfel încât să afecteze capacitatea
pacientului de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, independent de efectele asupra bolii tratate.
Acest efect este intensificat când se consumă alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foart e rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se
recomandă întreruperea administ rării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemen ea, treptat dacă se
scade doza. Din aceste motive, la administrarea fenitoinei pe durată lungă, se recomandă controlul
hemoleucogramei la intervale regulate ( vezi pct. 4.4). Dacă hemoleucograma indică o l eucopenie
moderată şi stabilă (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine) sau o
9
creştere izolată a γ-GT, în mod normal nu este necesară întreruperea tratamentului; s -au raportat
adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi afecţiuni ale măduvei osoase hematogene.
Cu frecvenţă necunoscută: anemie megaloblastică, de obicei datorită deficienţei de acid folic ,
declanşarea atacurilor de porfirie, trombocitopeni e, agranulocitoză (vezi şi "Tulburări ale sistemului
imuni tar").
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă şi modificări ale imunoglobulinelor.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilizare severe, cum sunt HSS (sindrom de
hipersensibilitate) sau sin dromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice) , care
pot fi letale în cazuri rare . Aceste sindroam e pot include, fără limitare, simptome cum sunt erupţii
cutanate acute sau erupţii cutanate tranzitorii, artralgii, miopatie, eozinofilie, insuficienţa procesului de
formare a sângelui, insuficienţa funcţiei măduvei osoase hematogene, anemie, trombocitopenie,
limfocitoză, limfadenopatie, febră şi disfuncţie hepatică, limfadenopatie sau erupţii cutanate
tranzitorii , put ând afect a şi alte si steme organice ). Manifestările clinice ale reacţiilor adverse pot
apărea în diferite combinaţii şi pot include, de exemplu, nefrită interstiţială, miocardită, pericardită,
gastrită, ulcer gastro -intestinal, pancreatită, infiltrate interstiţiale pulmonare, pneumonită, coagulare
intravasculară diseminată (CID) şi infecţie/reactivare virală. Sindromul apare cel mai frecvent la prima
expunere la medicament, simptomele iniţiale apărând de obicei între 1 şi 8 săptămâni după expunere
(intervalul mediu este situat între zilele 17 şi 21). La persoanele sensibilizate anterior, sindromul poate
apărea în decurs de 1 zi de la provocarea antigenică.
Raportările de reacţii alergice includ, de asemenea, reacţii anafilactoide şi anafilaxie cu simptome cum
sunt angioedem, urt icarie, hipotensiune, parestezie, respiraţie dificilă sau somnolenţă. In astfel de
cazuri, tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt imediat.
Reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Cu frecvenţ ă necunoscută: disfuncţi e tiroidiană , îndeosebi la copii ; testele de laborator trebuie
efectuate la intervale de şase luni .
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente : nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cef alee,
iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de vorbire de etiologie bulbară, extenuare,
tulburări de memorie şi ale capacităţilor intelectuale.
Rare: tremor şi asterixis sau flapping tremor.
Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie cu si mptome cum sunt coree, distonie, incidenţa crescută a
crize lor tonice sau de alt tip, lipsa motivaţiei, stupoare sau hipotensiune musculară. Encefalopatia
intervine în cazul administrării pe termen lung a fenitoinei în combinaţie terapeutică cu alte
antiep ileptice, în special cu acidul valproic.
Î n cursul tratamentului pe termen lung: polineuropatia .
T ratamentul pe termen lung cu doze prea mari: apatie , sedare, tulburări de percepţie şi ale stării de
conştienţă sau chiar comă. Există date care atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu
concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă
ireversibilă – chiar dacă s -au respectat dozele standard recomandate.
Tulburări oculare
Foarte frecvente: diplopie
Cu frecvenţă necunoscută: în cursul tratamentului pe termen lung cu doze prea mari: privire fixă.
Tulburări cardiace
Rare : asistolie datorită inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular de
scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot apărea
efecte proaritmogene sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot determina
afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea intravenoasă pot
apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respiratorii existente. În cazuri
izolate s- a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul nu sunt întrerupte de fenitoină.
10
Având în vedere că perioada refractară a nodului AV poate fi scurtată, este posibilă accelerarea
frecvenţei ventriculare.
Tulburări gastro- intestinale
Cu frecvenţă necunoscută : pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături şi pierdere în greutate au
fost raportate la pacienţii trataţi cu fenitoină pe termen lung cu doze prea mari. Hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare
Rare : D acă apar tulburări ale funcţiilor hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă
întreruperea tratamentului cu fe nitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat şi dacă se scade
doza. Din acest motiv, la administrarea fenitoinei pe termen lung, trebuie controlată activitatea
enzimelor hepatice la intervale regulate ( vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem morbiliform (asemănător rujeolei)
Rare : S -au raportat reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom Stevens- Johnson (SJS) şi
necroliză epidermică toxică (NET). Exanteme.
Foarte rare: hiperplazie gingivală, chloasmă, hipertricoză, hirsutism, contractură Dupuytren, sd. Lyell.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice severe, de exemplu inflamaţii cutanate cu dermatită
exfoliativă, sindrom DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice, vezi şi "Tu lburări
ale sistemului imunitar" ),
sd. ”mănușilor roșii”, lupus eritematos. lupus eritematos cutanat, hirsutism,
modificări ale pielii, de exemplu cloasmă sau hipertricoză.
Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos
Foarte rare: slăbic iune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tratamentului cu
fenitoină.
Cu frecvenţă necunoscută : contractura Dupuytren. Osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau
la cei cu tulburări ale metabolismului calciului (creşterea fosf atazei alcaline). De obicei, aceasta
răspunde favorabil la administrarea de vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate
din acest motiv.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi frac turi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu PHENHYDAN. Mecanismul prin care
PHENHYDAN afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută : febră (în general, aflată în legătură cu reacţiile alergice) .
A dministrare intravenoasă: iritaţie locală, hipersensibilitate şi inflamaţia ţesutului moale la locul de
administrare.
Pot apărea simptome temporare precum ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se adminis trează
intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în care pacientul
nu a primit altă medicaţie cu fenitoină.
A dministrarea intravenoasă a unor cantităţi mai mari de Phenhydan soluţie injectabilă: flebită la locul
de injectare, sindromul de mănuşă purpurie sau alcaloză.
A dministrare subcutanată sau perivasculară accidentală: necroză şi descuamare.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: la pacienţii trataţi pe termen lung cu fenitoină s- au raportat modificări
generale severe ale EEG.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pro fesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Simptome de intoxicaţie:
Semnele de supradozaj pot apare la persoane cu valori diferite ale concentraţiei plasmatice ale
fenitoinei . În caz de supradozaj, s imptomele precoce care pot să apară sunt diplopie, nistagmus,
tremor , hiperreflexia , ameţeli, greaţă, vărsături, disconfort gastric, dizartrie , somnolenţă şi, în final,
ataxie cerebeloasă.
În caz de intoxicaţie severă, pacientul poate deveni comatos, reflexele pupilare pot fi abolite şi poate
să apar ă hipotensiune ar terială. În plus, pot să apar ă modificări cerebeloase degenerative ireversibile.
Decesul poate să apară ca rezultat al deprimării respiratorii centrale sau insuficienţ ei circulatori i. Doza
medie letală (acută) pentru adulţi este estimată la 2 -5 g fenitoină .
Tratamentul intoxicaţiei:
În caz de supradozaj trebuie întreruptă administr area fenitoinei şi trebuie monitoriza tă concentraţi a
plasmatică . Aceasta poate să continue să crească temporar, chiar după întreruperea administrării.
Pentru monitorizarea funcţi ilor vitale este necesară terapie intensivă.
Tratamentul iniţial trebuie să includă lavaj gastric, administrarea de cărbune activat şi monitorizare în
secţia de terapie intensivă. Hemodializa, diureza forţată şi dializa peritoneală sunt mai puţin eficace. În
ce priveşte eficacitatea hemodializei cu cartuş de cărbune activat, a substituţiei totale a plasmei şi a
transfuziei de sânge, nu există suficientă experienţă. Din acest motiv trebuie practicat tratamentul
intensiv intern fără măsuri speciale de detoxif icare, dar trebuie controlate concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de hidantoină ; c od ul ATC: N03AB02 .
Fenitoina este un antiepileptic, derivat de hidantoină cu acţiune anticonvulsivantă puternică . Exercită
un efect de stabilizare asupra membranei neuronale prin hiperpolarizare. În acest mod, fenitoina inhibă
generarea potenţialelor de acţiune repetitive. Fenitoina stabilizează pragul de descărcare a neuronilor
din focarele epileptogene şi limitează difuzarea descărcărilor repetitive. Suprimă în principal faza
tonică a convulsiilor.Efectul stabilizator de membrană constituie, de asemenea, baza efectului
antiaritmic al fenitoinei. Efluxul d e repolarizare al ionilor de K
+ este intensificat (hiperpolarizare).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie, eliminare :
După administrarea orală, fenitoina este absorbită în principal în intestinul subţire. Fenitoina se leagă
în principal de albumine (83 % până la 94 %). Legarea de proteinele plasmatice este redusă la nou -
născuţi. După administrarea unei singure doze, concentraţia plasmatică maximă este atinsă, în general,
după 4 până la 6 ore (limitele sunt de 3 şi 12 ore). Biodisponibili tatea este supusă unor fluctuaţii inter-
şi intraindividuale puternice. Deoarece fenitoina urmează o cinetică de saturaţie, timpul de
înjumătăţire plasmatică depinde de concentraţia plasmatică. Timpul de injumătăţire plasmatică se
situează între 20 şi 60 d e ore; în mod normal este mai mic la copii; un timp de înjumătăţire prelungit se
poate întâlni la copiii prematuri şi nou -născuţi, precum şi la dozele toxice. Concentraţiile plasmatice
terapeutice se situează, în general, între 10 şi 20 micrograme /ml; conc entraţiile de peste 25
micro grame /ml pot fi toxice.
Fenitoina traversează bariera placentară şi atinge în plasma fetală concentraţii similare cu cele din
plasma maternă. Fenitoina se acumulează în ficatul fătului.
Metabolizare:
95% din fenitoină este biotransformată. Metabolitul principal este glucuronoconjugatul p- hidroxi-
difenilhidantoin ă care intră în circuitul enterohepatic.
12
Biotransformarea hepatică a fenitoinei are loc prin metabolizare oxidativă. Calea de degradare
principală este 4-hidroxilarea, c are este responsabilă pentru 80% din metaboliţi. CYP 2C9 este factorul
decisiv în metabolizarea fenitoinei (90% din clearance -ul intrinsec), în timp ce contribuţia CYP 2C19
la acest proces este minimă (10% din clearance- ul intrinsec). Totuşi, influenţa minoră a CYP 2C19 în
metabolizarea fenitoinei poate creşte uşor la concentraţii mai mari de fenitoină.
Deoarece fenitoina este hidroxilată în ficat de un sistem citocromic care este saturabil la valori
plasmatice mari, dozele suplimentare de fenitoină pot cre şte timpul de înjumătăţire plasmatică şi pot
determina creşteri foarte mari ale concentraţiilor plasmatice când acestea se încadrează în valorile
terapeutice sau depăşesc limita superioară a acestora. Concentraţia constantă poate fi crescută în mod
disproporţional, având drept rezultat intoxicarea, ca urmare a unei creşteri a dozei cu 10% sau mai
mult.
S -a observat că inhibitorii de CYP 2C9, precum fenilbutazona şi sulfafenazolul, interferă cu
clearance- ul hepatic al fenitoinei. Acest fenomen s -a observat şi la pacienţii cărora li s- au administrat
inhibitori de CYP 2C19, precum ticlopidină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice s-au observat efecte doar la expuneri considerate de 3 -4 ori mai mari decât
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Cu excepţia unui număr de date negative privind mutagenitatea, există dovezi că fenitoina induce
mutaţii cromozomiale. Nu au fost posibile alte evaluări din aceste studii datorită slabei calităţi a
acestora. În studiile pe termen lung efectuate la şoarece s- au observat modificări proliferative maligne
şi benigne ale sistemului limfatic. La om, semnificaţia acestei observaţii este neclară.
Fenitoina are efecte teratogene la multe spec ii, inclusiv la om (vezi, de asemenea, punctul 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicofurol 75
E detat disodic
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia injectabilă nu trebuie diluată şi nu trebuie amestecată cu alte soluţii deoarece fenitoina
cristalizează. Soluţia de fenitoină este alcalină.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul amb alajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră de tip I , cu punct de rupere, a câte 5 ml soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu trebuie utilizate decât soluţiile cu aspect limpede, fără particule vizibile. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DESITIN Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D -22335 Hamburg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2334/20 10/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei-Ianuarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PHENHYDAN 250 mg/5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru soluţie injectabilă conţine fenitoină 50 mg sub formă de fenitoin ă sodică 54,35 mg.
O fiolă (5 ml) soluţie injectabilă conţine fenitoină 250 mg sub formă de fenitoină sodică 271,75 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu ( mai puţin de 23 mg per fiolă) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie
pH -ul soluţiei: 10,8 - 11,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Status epilepticus, convulsii frecvente;
- Profilaxia convulsiilor care apar în timpul sau după intervenţiile neurochirurgi cale;
- Tahiaritmie ventriculară simptomatică severă care poate pune viaţa în pericol;
- Tratamentul durerii neurogene din cadrul nevralgi ei de trigem en.
Notă
Fenitoina nu este eficace pentru tratamentul absenţelor sau pentru tratamentul şi profilaxia convulsiilor
febrile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Status epilepticus , convulsii frecvente
Toate măsurile generale de terapie intensivă - în special prevenirea aspiraţiei, menţinerea
permeabilităţii căilor aeriene ale pacientului, monitorizarea atentă a funcţiei cardiovasculare şi
poziţionarea adecvată a pacientului - sunt esenţiale pentru pacienţii aflaţi în status epilepticus. Trebuie
asigurate monitorizarea continuă a ECG, presiunii arteriale, s tatusului neurologic şi concentraţiei
plasmatice. Trebuie să fie disponibil e facilităţi de resuscitare.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta pest e 12 ani
Doza iniţială recomandată este de 250 mg fenitoină (o fiolă Phenhydan soluţie injectabilă),
administrată cu o viteză maximă de 25 mg/minut. Dacă convulsiile nu încetează după 20- 30 de
2
minute, doza poate fi repetată. Dacă după doza iniţială convulsiile încetează, se pot administra
următoarele injecţii de 250 mg fenitoină pentru a atinge o saturaţie rapidă, la intervale de 1,5 -6 ore,
pâ nă la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg. Tratamentul se poate continua cu o formă farmaceutică cu
administrare orală.
La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
44 kg 3 750 mg
59 kg 4 1000 mg
75 kg 5 1250 mg
88 kg 6 1500 mg
Copii cu vârsta sub 12 ani
D oza maximă recomandată în prima zi este 30 mg/kg, în a doua zi 20 mg/ kg, în a treia zi 10 mg/kg, cu
o viteză de administrare maximă de 1 mg/kg şi minut. Copiii trebuie monitorizaţi în acelaşi mod ca şi
adulţii.
Ziua 1
La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
8 kg 1 250 mg
17 k g 2 500 mg
25 kg 3 750 mg
33 kg 4 1000 mg
42 kg 5 1250 mg
50 kg 6 1500 mg
Ziua 2
La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
12 kg 1 250 mg
25 kg 2 500 mg
37 kg 3 75
0 mg
50 kg 4 1000 mg
Ziua 3
La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
25 kg 1 250 mg
50 kg 2 500 mg
Durata administrării
Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţia bolii. Dacă medicamentul este bine
tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.
Trecerea de la tratamentul cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină
Având în vedere spectrul terapeutic relativ restrâns şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor
medicamente, la schimbarea tratamentului cu un a lt medicament la tratamentul cu fenitoină trebuie
monitorizate îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate
aştepta instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zile.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele 3 luni, apoi la
intervale de 6 luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, tabloul sanguin, enzimele
hepatice (GOT, GPT, γ -GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.
Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament
antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a
3
tratamentului cu fenitoină poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor sau poate determina instalarea
status epilepticus .
Informaţii suplimentare privind anumite grupuri speciale
Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică
Nu există date privind ajustarea dozei pentru aces t grup special; se va acorda însă o atenţie deosebită
pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică impun
monitorizare a atentă.
Vârstnici (pacienţi cu vârsta peste 65 de ani)
Dozele sunt similare cu cele pent ru adulţi; probabilitatea apariţiei complicaţiilor este totuşi mai mare
la pacienţii vârst nici.
Nou -născuţi
La nou- născuţi s- a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina
trebuie injecta tă lent intravenos cu o vit eză de 1-3 mg/kg şi min ut şi cu o doză de 15- 20 mg/kg. În
urma injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general
acceptate, de 10 -20 mg/l.
Sugari şi copii cu vâr sta sub 12 ani
Dozele sunt similare cu cel e pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decâ t
adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv supravegherea
concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.
Profilaxia convulsiilor în cursul intervenţiilor de neurochirurgie
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta p este 12 ani
Doza uzuală este 1 până la 2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină) intravenos.
A dministrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).
Copii cu vârsta sub 12 ani
Doza uzuală este 5-6 mg fenitoină/kg. Viteza de injectare este redusă în conformitate cu greutatea şi
vârsta copilului.
Tratamentul durerii neurogene din nevralgia de trigemen
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Doza uzuală este 1-2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoin ă). Administrarea se face
la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).
Tratamentul aritmiilor cardiace induse de glicozide cardiace
Pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pot pune în pericol viaţa, la adulţi se administrează iniţial o
injecţie cu 250 mg fenitoină intravenos cu o viteză maximă de 15 mg/minut. La nevoie, se
administrează in travenos alte doze de 250 mg fenitoină, la intervale de 1,5- 6 ore, atingând o doză
zilnică maximă de 750 mg fenitoină pe zi, până când aritmia cedează.
Concentraţia plasmatică trebuie să fie între 10 -15 micro grame fenitoină/ml şi nu trebuie să depăşească
20 micro grame /ml. Tratamentul poate fi continuat cu administrarea orală.
Ajustarea dozei de antiaritmic în aritmiile ventriculare necesită monitorizare cardiologică atentă, de
aceea tratamentul trebuie făcut doar în centre unde este disponibil echipament ca rdiologic de urgenţă,
cu control vizual de către monitor. În timpul tratamentului trebuie efectuate controale la intervale de
timp regulate (controale lunare cu E CG standard şi E CG pe termen lung la fiecare trei luni şi, dacă
este necesar, E CG de efort). T ratamentul trebuie reconsiderat dacă parametrii izolaţi se deteriorează,
de exemplu prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25%, a intervalului PQ
cu peste 50%, alungirea intervalului QT cu peste 500 ms sau creşter ea incidenţei şi severităţii
aritmiilor car diace.
4
Mod de administrare
Phenhydan soluţie injectabilă trebuie administrat de către personal medical specializat, numai sub
supravegherea unui medic.
Phenhydan soluţie injectabilă este destinat exclusiv pentru administrarea in travenoasă, deoarece după
administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi variabilă. Se va evita injectarea subcutanată
sau paravenoasă, deoarece Phenhydan soluţie injectabilă este alcalină şi poate determina necroză
tisulară . Phenhydan soluţie i njectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina
cristalizează.
Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor
de culoare. S e vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuner i. Dacă medicamentul a fost păstrat la
frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se va dizolva dacă soluţia este
lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limp ede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
Pentru a evita reacţiile adverse, Phenhydan soluţie injectabilă se administrează foarte lent. Nu se va
injecta mai mult de 25 -50 mg, adică 0,5- 1 ml/minut.
Phenhydan soluţie injectabilă se va administra pe cale intravenoasă, cu atenţie şi cu monitorizarea
tensiunii arteriale şi a E CG. Reacţiile adverse hemodinamice pot fi în mare parte evitate prin
administrare lentă, cu digitalizare adecvată la nevoie. Bradicardia sinusală, ca reacţie a dversă a
perfuziei cu fenitoină, răspunde rapid şi bine la atropină sau orciprenalină.
Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării intravenoase rapide sunt hipotensiunea arterială
şi/sau simptome ale sistemului nervos central, în special la pacienţii cu cord pulmonar sau
ateroscleroză cerebrală.
Întreruperea bruscă poate duce la creşterea frecvenţei convulsiilor sau poate provoca status
epilepticus . De aceea, când este posibil, doza trebuie redusă progresiv, în timp ce alte antiepileptice
sunt cre scute lent.
Datorită indicelui terapeutic relativ îngust şi diferitelor formulări cu biodisponibilitate variată, nu este
recomandată trecerea de la un preparat la altul fără o atentă monitorizare a concentraţiei plasmatice.
Când se administrează fenitoină, trebuie amintit că până în prezent nu s- a dovedit că viaţa poate fi
prelungită prin tratarea aritmiilor cardiace cu antiaritmice din clasa I.
Instrucţiuni de dozare
Valorile terapeutice ale concentraţiei plasmatice variază în general înt re 10 şi 20 micrograme/ml
fenitoină; valorile concentraţiilor peste 25 micrograme fenitoină/ml pot fi toxice .
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, fenitoină, la alte hidantoine sau la oricare dintre
excipienţi ;
- Bloc atrioventricular de grad II şi III, sindrom Adam-Stokes, datorită efectului asupra
automatismului ventricular
- Boala nodului sinus al
- Bloc sino- atrial
- Bradicardie sinusală ( < 50 bătăi/minut)
- În timpul primelor 3 luni după infarct miocardic sau în caz de insuficienţă cardiacă cu debit
cardiac scăzut (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng mai mică de 35 %), exceptând pacienţii cu
aritmii ventriculare care pot pune în pericol viaţa pacientului
- Discrazii sanguine severe preexistente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru ut ilizare
Fenitoina se administrează cu prudenţă în următoarele afecţiuni:
- Insuficienţă cardiacă
- Insuficienţă respiratorie
- Hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică < 90 mmHg)
5
- Bloc atrioventricular de grad I
- Fibrilaţie atrială, flutter at rial
- Insuficienţă renală sau hepatică (trebuie efectuate controale periodice) .
-
Administrarea de stiripentol (utilizat la tratarea SMEI, sindromul Dravet) (vezi pct. 4.5).
Soluţia injectabilă este indicată exclusiv pentru administrare intravenoasă, de oarece absorbţia este
întârziată şi variabilă după injectarea intramusculară. Trebuie evitată injectarea subcutanată sau
paravenoasă, deoarece soluţia alcalină poate produce necroză tisulară.
Solventul conţinut de Phenhydan soluţie injectabilă poate coroda rapid materialul plastic (de exemplu
policarbonat) .Ca urmare, este necesar ă a sigurarea mai multor linii venoase separate.
Conectoarele de siguranţă SAFSITE de la B. Braun Melsungen AG, Germania, pot fi, de asemenea,
atacate rapid de Phenhydan soluţi e inj ectabilă şi, în consecinţă, nu trebuie utilizate împreună.
Soluţia injectabilă nu trebuie diluată sau amestecată cu alte soluţii (când se “spală” venele de abord).
Phenhydan soluţie injectabilă nu se amestecă cu alte medicamente.
Pacienţii care prezintă hi droxilare lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la
tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea
concentraţiei plasmatice. Dacă se observă reacţii adverse independente de doză, cum ar fi reacţii
alergice severe, medicamentul trebuie oprit. Aceasta se aplică în special în cazul exantemului alergic.
În cursul oricărui tratament de lungă durată (dacă tratamentul este comutat pe un alt medicament care
conţine fenitoină, de exemplu compri mate) nivelurile plasmatice ale fenitoinei, numărul elementelor
figurate sanguine, enzimele hepatice (GO T, GP T, γ-GT), fosfataza alcalină şi, la copii, funcţia
tiroidiană trebuie monitorizate lunar în primul trimestru şi bianual după aceea . De regulă, o prirea
tratamentului nu este impusă de apariţia unei leucopenii moderate stabile (monitorizată în mod regulat
prin verificarea numărului de celule sanguine) , sau de o creştere izolată a γ -GT.
Fenitoina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea redusă de
proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiunii libere a fenitoinei (fără a creşte concentraţia
plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul tulburărilor la
ni velul sistemului nervos.
La pacienţii cu diabet, probabilitatea apariţiei hiperglicemiei este mai mare.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s -au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s- au administrat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia ace stui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
fenitoina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte medicamente antiepileptice, administrarea fenitoinei
trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât
aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilizare şi la fenitoină. Riscul de
reacţii încrucişate între fenitoină, fenobarbital şi carbamazepină este de aproximativ 75%. Pacienţii
care au prezentat reacţii de hipersensibilizare la fen itoină trebuie informaţi în legătură cu riscul de
posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte medicamente antiepileptice. Dacă apar semnele sau
simptomele reacţiilor de hipersensibilizare, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat.
Au fost raportate reacţii alergice cu risc vital, cum sunt HSS (sindrom de hipersensibilitate) sau
sindromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice), asociate cu utilizarea
fenitoinei. În asemenea cazuri, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat. Pacienţii trebuie
avizaţi în legătură cu semnele şi simptomele importante, iar medicul curant trebuie contactat imediat
6
în cazul în care apar: febră, erupţii cutanate, dureri în gât, umflare a nodulilor limfatici, dureri
musculare şi articulare, icter, sângerare, greaţă, pierderea apetitului alimentar, stare generală de
slăbiciune şi simptome de tip gripal. Vezi şi pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar.
La utilizarea fenitoinei s -au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în per icol, de tip sindrom
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra
semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de
apariţie a SJS şi NET se înregistre ază în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau
simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau
leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezu ltate în
gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament
suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă
pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tra tamentului cu fenitoină, fenitoin a nu trebuie să mai fie
administrat ă niciodată acelui pacient.
HLA -B*1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens -Johnson (SSJ) la
persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt
cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru HLA -B*1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai
dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA -B*1502 este extrem de
scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În
prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe
etnice.
Phenhy dan soluţie injectabilă conţine sodiu, dar într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar
fenitoina poate modifica la rândul ei concentraţiile plasmatice ale altor medicamente.
Fenitiona acţionează ca inductor pentru câteva enzime din citocromul P450, incluzând în mod specific
enzima 3A4, putând scădea concentraţiile plasmatice ale unor m edicamente.
Dacă se suspectează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Doza
poate fi adaptată în funcţie de necesităţile clinice.
Următoarele medicamente au efect asupra fenitoinei:
Substanţe care pot creşte concentr aţiile plasmatice ale fenitoinei
Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), benzodiazepine,
anestezice (de exemplu halotan), antiaritmice (de exemplu amiodaronă) , antiepileptice (de exemplu
sultiam, etosuximidă, mesuximidă , felbamat, oxcarbazepină , stiripentol), antireumatice nesteroidiene
(de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice (de exemplu cloramfenicol,
eritromicină, izoniazidă, cicloserină, acid para-amino salicilic (PAS), trimetoprim, sulfonamidă),
antimicotice (de exemplu amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante
ale canalelor de calciu (diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram,
metilfenidat, ticlopidină, cimetidină, ranitidină, omeprazol, medicamente psihotrope triciclice,
antidepresive (de exemplu amitriptilină, clomipramină, viloxazină, trazodonă, fluoxetină),
tolbutamidă , fluoropirimidin ă (de exemplu 5- fluorouracil), propoxifen.
Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei
Abuz cronic de alcool etilic, antibiotice (de exemplu rifampicină); antiepileptice (de exemplu
vigabatrină, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, nelfinavir , inductorii sistemului
citocromial P -450 (în principal izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19), de exemplu lopinavir, ritonavir
(administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei;
din acest motiv se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în cazul administrării
concomit ente a acest or medicament e).
7
Substanţe care pot creşte sau scădea valorile plasmatice ale fenitoinei
Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital),
benzodiazepine (de exemplu clordiazepoxid, diazepam), ciproflox acină.
Dacă fenitoin a se administrează în asociere cu acid ul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic,
aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de
proteine le plasmatice) fără a creşte con centraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul
apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8).
Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelor medicamente:
cortico steroizi (de exemplu dexametazonă, prednisonă, fludrocortizonă) , anticoagulante orale (de
exemplu dicumarol), tetracicline (de exemplu doxiciclină ), praziquantel, rifampicină, derivaţi de azol
(de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu lamotrigin ă, carbamazepină, oxcarbazepină,
valproat, felbamat , stiripentol ), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional poate fi nesigur),
estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, tacrolimus, diazoxid, furosemidă,
antidepresive (de exemplu clomipramină, amitriptilină, paroxetină, sertralină), teofilină, digitoxină,
nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil, medicamente psihotrope triciclice (de exemplu
clozapină) , metadonă, clorpropamidă, glibenc lamidă , tolbutamidă, atorvastatină, vitamina D,
teniposidă ,
stiripentol.
Alte interacţiuni :
Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare
( INR).
Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută.
Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma administ rării concomitent e de acid folic.
Nu trebuie utilizate preparate din plante medici nale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) în
timpul administrării fenitoinei datorită riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii efectelor
clinice ale fenitoinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
să beneficieze de sfaturi de spec ialitate;
- Necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată dacă o femeie îşi planifică o sarcină;
- Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor
tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente mal formaţii raportate sunt cheiloschizis,
malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural ;
- Terapia combinată antiepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii
congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important s ă se practice
monoterapia ori de câte ori este posibil ;
- Terapia cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate declanşa crize care pot
avea consecinţe grav e atât la mamă cât şi la copil.
Riscuri asociate cu fenitoina
- O malformaţie tipic ă determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor şi a întregii falange
distale ;
- În urma monoterapiei cu fenitoină s -au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia
părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare
cognitivă scăzută ;
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori
neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Deşi numărul cazurilor
este prea mic pentru a demonstra o conexiu ne cauzală, nu poate fi exclusă existenţa unui risc
de carcinogeneză transplacentară ;
8
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de
coagulare dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou- născuţi s-au raportat
hemoragii.
Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei
sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţiilor este de 2 -3 ori mai mare sub
tratament antiepileptic. Femeile trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea
anticoncepţionalelor orale poa te fi redusă (vezi punctul 4.5);
- Dacă o femeie este gravidă sau planifică o sarcină, trebuie reevaluată necesitatea tratamentului
antiepileptic. În sarcină, fenitoina trebuie utilizată doar în urma unei evaluări atente a
raportului risc/beneficiu;
- Dacă este posibil, fenitoina trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcin ii;
- Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece poate declanşa
crize de întrerupere care pot d ăuna atât mamei cât şi fătului;
- În timpul organogene zei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea
mai mică doză necesară pentru controlul crizelor, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde în
mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul sarcinii
şi cresc după naştere atingând valorile dinainte de sarcină. Din acest motiv se recomandă
determinarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei pe toată per ioada sarcinii şi
după naştere;
- Pentru a preveni complicaţiile hemoragice l a nou-născuţi, vitamina K
1 trebuie administrată
profilactic mamei în ultimele săptămâni de sarci nă şi, ulterior, nou-născutului;
- Este recom andată profilaxia cu acid folic;
- Gravide lor trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ecografic de înaltă rezoluţie.
Alăptarea
În timpul tratamentului cu fenitoină nu se recomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa
activă se excretă în laptele uman. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este aproximativ o treime
din concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte totuşi să alăpteze, copilul trebuie
supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată
de somn.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Phenhy dan are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La
începutul tratamentului cu fenitoină în doze mari şi/sau asocierii cu medicamente care afectează
sistemul nervos central, timpul de reacţie poate fi modificat, astfel încât să afecteze capacitatea
pacientului de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, independent de efectele asupra bolii tratate.
Acest efect este intensificat când se consumă alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foart e rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se
recomandă întreruperea administ rării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemen ea, treptat dacă se
scade doza. Din aceste motive, la administrarea fenitoinei pe durată lungă, se recomandă controlul
hemoleucogramei la intervale regulate ( vezi pct. 4.4). Dacă hemoleucograma indică o l eucopenie
moderată şi stabilă (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine) sau o
9
creştere izolată a γ-GT, în mod normal nu este necesară întreruperea tratamentului; s -au raportat
adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi afecţiuni ale măduvei osoase hematogene.
Cu frecvenţă necunoscută: anemie megaloblastică, de obicei datorită deficienţei de acid folic ,
declanşarea atacurilor de porfirie, trombocitopeni e, agranulocitoză (vezi şi "Tulburări ale sistemului
imuni tar").
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă şi modificări ale imunoglobulinelor.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilizare severe, cum sunt HSS (sindrom de
hipersensibilitate) sau sin dromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice) , care
pot fi letale în cazuri rare . Aceste sindroam e pot include, fără limitare, simptome cum sunt erupţii
cutanate acute sau erupţii cutanate tranzitorii, artralgii, miopatie, eozinofilie, insuficienţa procesului de
formare a sângelui, insuficienţa funcţiei măduvei osoase hematogene, anemie, trombocitopenie,
limfocitoză, limfadenopatie, febră şi disfuncţie hepatică, limfadenopatie sau erupţii cutanate
tranzitorii , put ând afect a şi alte si steme organice ). Manifestările clinice ale reacţiilor adverse pot
apărea în diferite combinaţii şi pot include, de exemplu, nefrită interstiţială, miocardită, pericardită,
gastrită, ulcer gastro -intestinal, pancreatită, infiltrate interstiţiale pulmonare, pneumonită, coagulare
intravasculară diseminată (CID) şi infecţie/reactivare virală. Sindromul apare cel mai frecvent la prima
expunere la medicament, simptomele iniţiale apărând de obicei între 1 şi 8 săptămâni după expunere
(intervalul mediu este situat între zilele 17 şi 21). La persoanele sensibilizate anterior, sindromul poate
apărea în decurs de 1 zi de la provocarea antigenică.
Raportările de reacţii alergice includ, de asemenea, reacţii anafilactoide şi anafilaxie cu simptome cum
sunt angioedem, urt icarie, hipotensiune, parestezie, respiraţie dificilă sau somnolenţă. In astfel de
cazuri, tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt imediat.
Reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Cu frecvenţ ă necunoscută: disfuncţi e tiroidiană , îndeosebi la copii ; testele de laborator trebuie
efectuate la intervale de şase luni .
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente : nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cef alee,
iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de vorbire de etiologie bulbară, extenuare,
tulburări de memorie şi ale capacităţilor intelectuale.
Rare: tremor şi asterixis sau flapping tremor.
Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie cu si mptome cum sunt coree, distonie, incidenţa crescută a
crize lor tonice sau de alt tip, lipsa motivaţiei, stupoare sau hipotensiune musculară. Encefalopatia
intervine în cazul administrării pe termen lung a fenitoinei în combinaţie terapeutică cu alte
antiep ileptice, în special cu acidul valproic.
Î n cursul tratamentului pe termen lung: polineuropatia .
T ratamentul pe termen lung cu doze prea mari: apatie , sedare, tulburări de percepţie şi ale stării de
conştienţă sau chiar comă. Există date care atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu
concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă
ireversibilă – chiar dacă s -au respectat dozele standard recomandate.
Tulburări oculare
Foarte frecvente: diplopie
Cu frecvenţă necunoscută: în cursul tratamentului pe termen lung cu doze prea mari: privire fixă.
Tulburări cardiace
Rare : asistolie datorită inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular de
scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot apărea
efecte proaritmogene sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot determina
afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea intravenoasă pot
apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respiratorii existente. În cazuri
izolate s- a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul nu sunt întrerupte de fenitoină.
10
Având în vedere că perioada refractară a nodului AV poate fi scurtată, este posibilă accelerarea
frecvenţei ventriculare.
Tulburări gastro- intestinale
Cu frecvenţă necunoscută : pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături şi pierdere în greutate au
fost raportate la pacienţii trataţi cu fenitoină pe termen lung cu doze prea mari. Hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare
Rare : D acă apar tulburări ale funcţiilor hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă
întreruperea tratamentului cu fe nitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat şi dacă se scade
doza. Din acest motiv, la administrarea fenitoinei pe termen lung, trebuie controlată activitatea
enzimelor hepatice la intervale regulate ( vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem morbiliform (asemănător rujeolei)
Rare : S -au raportat reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom Stevens- Johnson (SJS) şi
necroliză epidermică toxică (NET). Exanteme.
Foarte rare: hiperplazie gingivală, chloasmă, hipertricoză, hirsutism, contractură Dupuytren, sd. Lyell.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice severe, de exemplu inflamaţii cutanate cu dermatită
exfoliativă, sindrom DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice, vezi şi "Tu lburări
ale sistemului imunitar" ),
sd. ”mănușilor roșii”, lupus eritematos. lupus eritematos cutanat, hirsutism,
modificări ale pielii, de exemplu cloasmă sau hipertricoză.
Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos
Foarte rare: slăbic iune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tratamentului cu
fenitoină.
Cu frecvenţă necunoscută : contractura Dupuytren. Osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau
la cei cu tulburări ale metabolismului calciului (creşterea fosf atazei alcaline). De obicei, aceasta
răspunde favorabil la administrarea de vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate
din acest motiv.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi frac turi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu PHENHYDAN. Mecanismul prin care
PHENHYDAN afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută : febră (în general, aflată în legătură cu reacţiile alergice) .
A dministrare intravenoasă: iritaţie locală, hipersensibilitate şi inflamaţia ţesutului moale la locul de
administrare.
Pot apărea simptome temporare precum ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se adminis trează
intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în care pacientul
nu a primit altă medicaţie cu fenitoină.
A dministrarea intravenoasă a unor cantităţi mai mari de Phenhydan soluţie injectabilă: flebită la locul
de injectare, sindromul de mănuşă purpurie sau alcaloză.
A dministrare subcutanată sau perivasculară accidentală: necroză şi descuamare.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: la pacienţii trataţi pe termen lung cu fenitoină s- au raportat modificări
generale severe ale EEG.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pro fesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Simptome de intoxicaţie:
Semnele de supradozaj pot apare la persoane cu valori diferite ale concentraţiei plasmatice ale
fenitoinei . În caz de supradozaj, s imptomele precoce care pot să apară sunt diplopie, nistagmus,
tremor , hiperreflexia , ameţeli, greaţă, vărsături, disconfort gastric, dizartrie , somnolenţă şi, în final,
ataxie cerebeloasă.
În caz de intoxicaţie severă, pacientul poate deveni comatos, reflexele pupilare pot fi abolite şi poate
să apar ă hipotensiune ar terială. În plus, pot să apar ă modificări cerebeloase degenerative ireversibile.
Decesul poate să apară ca rezultat al deprimării respiratorii centrale sau insuficienţ ei circulatori i. Doza
medie letală (acută) pentru adulţi este estimată la 2 -5 g fenitoină .
Tratamentul intoxicaţiei:
În caz de supradozaj trebuie întreruptă administr area fenitoinei şi trebuie monitoriza tă concentraţi a
plasmatică . Aceasta poate să continue să crească temporar, chiar după întreruperea administrării.
Pentru monitorizarea funcţi ilor vitale este necesară terapie intensivă.
Tratamentul iniţial trebuie să includă lavaj gastric, administrarea de cărbune activat şi monitorizare în
secţia de terapie intensivă. Hemodializa, diureza forţată şi dializa peritoneală sunt mai puţin eficace. În
ce priveşte eficacitatea hemodializei cu cartuş de cărbune activat, a substituţiei totale a plasmei şi a
transfuziei de sânge, nu există suficientă experienţă. Din acest motiv trebuie practicat tratamentul
intensiv intern fără măsuri speciale de detoxif icare, dar trebuie controlate concentraţiile plasmatice ale
fenitoinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de hidantoină ; c od ul ATC: N03AB02 .
Fenitoina este un antiepileptic, derivat de hidantoină cu acţiune anticonvulsivantă puternică . Exercită
un efect de stabilizare asupra membranei neuronale prin hiperpolarizare. În acest mod, fenitoina inhibă
generarea potenţialelor de acţiune repetitive. Fenitoina stabilizează pragul de descărcare a neuronilor
din focarele epileptogene şi limitează difuzarea descărcărilor repetitive. Suprimă în principal faza
tonică a convulsiilor.Efectul stabilizator de membrană constituie, de asemenea, baza efectului
antiaritmic al fenitoinei. Efluxul d e repolarizare al ionilor de K
+ este intensificat (hiperpolarizare).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie, eliminare :
După administrarea orală, fenitoina este absorbită în principal în intestinul subţire. Fenitoina se leagă
în principal de albumine (83 % până la 94 %). Legarea de proteinele plasmatice este redusă la nou -
născuţi. După administrarea unei singure doze, concentraţia plasmatică maximă este atinsă, în general,
după 4 până la 6 ore (limitele sunt de 3 şi 12 ore). Biodisponibili tatea este supusă unor fluctuaţii inter-
şi intraindividuale puternice. Deoarece fenitoina urmează o cinetică de saturaţie, timpul de
înjumătăţire plasmatică depinde de concentraţia plasmatică. Timpul de injumătăţire plasmatică se
situează între 20 şi 60 d e ore; în mod normal este mai mic la copii; un timp de înjumătăţire prelungit se
poate întâlni la copiii prematuri şi nou -născuţi, precum şi la dozele toxice. Concentraţiile plasmatice
terapeutice se situează, în general, între 10 şi 20 micrograme /ml; conc entraţiile de peste 25
micro grame /ml pot fi toxice.
Fenitoina traversează bariera placentară şi atinge în plasma fetală concentraţii similare cu cele din
plasma maternă. Fenitoina se acumulează în ficatul fătului.
Metabolizare:
95% din fenitoină este biotransformată. Metabolitul principal este glucuronoconjugatul p- hidroxi-
difenilhidantoin ă care intră în circuitul enterohepatic.
12
Biotransformarea hepatică a fenitoinei are loc prin metabolizare oxidativă. Calea de degradare
principală este 4-hidroxilarea, c are este responsabilă pentru 80% din metaboliţi. CYP 2C9 este factorul
decisiv în metabolizarea fenitoinei (90% din clearance -ul intrinsec), în timp ce contribuţia CYP 2C19
la acest proces este minimă (10% din clearance- ul intrinsec). Totuşi, influenţa minoră a CYP 2C19 în
metabolizarea fenitoinei poate creşte uşor la concentraţii mai mari de fenitoină.
Deoarece fenitoina este hidroxilată în ficat de un sistem citocromic care este saturabil la valori
plasmatice mari, dozele suplimentare de fenitoină pot cre şte timpul de înjumătăţire plasmatică şi pot
determina creşteri foarte mari ale concentraţiilor plasmatice când acestea se încadrează în valorile
terapeutice sau depăşesc limita superioară a acestora. Concentraţia constantă poate fi crescută în mod
disproporţional, având drept rezultat intoxicarea, ca urmare a unei creşteri a dozei cu 10% sau mai
mult.
S -a observat că inhibitorii de CYP 2C9, precum fenilbutazona şi sulfafenazolul, interferă cu
clearance- ul hepatic al fenitoinei. Acest fenomen s -a observat şi la pacienţii cărora li s- au administrat
inhibitori de CYP 2C19, precum ticlopidină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice s-au observat efecte doar la expuneri considerate de 3 -4 ori mai mari decât
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Cu excepţia unui număr de date negative privind mutagenitatea, există dovezi că fenitoina induce
mutaţii cromozomiale. Nu au fost posibile alte evaluări din aceste studii datorită slabei calităţi a
acestora. În studiile pe termen lung efectuate la şoarece s- au observat modificări proliferative maligne
şi benigne ale sistemului limfatic. La om, semnificaţia acestei observaţii este neclară.
Fenitoina are efecte teratogene la multe spec ii, inclusiv la om (vezi, de asemenea, punctul 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicofurol 75
E detat disodic
A pă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia injectabilă nu trebuie diluată şi nu trebuie amestecată cu alte soluţii deoarece fenitoina
cristalizează. Soluţia de fenitoină este alcalină.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul amb alajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră de tip I , cu punct de rupere, a câte 5 ml soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu trebuie utilizate decât soluţiile cu aspect limpede, fără particule vizibile. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DESITIN Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D -22335 Hamburg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2334/20 10/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei-Ianuarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
