RAMIPRIL AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 21,7 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 43,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate :
Comprimate neacoperite, rotunde, cu muchii teşite, cu diametrul de 6 mm, marmorate, roz
deschis, cu linie mediană pe una dintre feţe, marcate cu “H” şi “19” de o parte şi de alta a
liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate :
Comprimate neacoperite, rotunde, cu muchii teşite, cu diametrul de 8 mm, marmorate, albe
până la aproape albe, cu linie mediană pe una dintre feţe, marcate cu “H” şi “20” de o parte şi
de alta a liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii
cu:
boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană
sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
2 Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa
macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a
infarctului miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48
ore după un infarct miocardic acut.
4.2. Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă ca Ramipril Aurobindo să fie administrat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramipril Aurobindo poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece
ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramipril Aurobindo trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate:
Această concentraţie nu este adecvată pentru doze mai mici de 2,5 mg
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimat :
Această concentraţie nu este adecvată pentru doze mai mici 5 mg
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramipril Aurobindo;
aceasta este mult mai probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când aceşti pacienţi au hipovolemie şi/sau depleţie de
sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu Ramipril Aurobindo (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu
ramipril trebuie iniţiat cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţia plasmatică a potasiului. Doza ulterioară de ramipril trebuie ajustată în funcţie de
valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul
tensiunii arteriale.
Ramipril Aurobindo poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de
medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de iniţiere
Tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de
2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de iniţiere de 1,25 mg este recomandată
3 la astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi
pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere:
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv
valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramipril Aurobindo este de 10
mg pe zi. De obicei, doza este administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Aurobindo o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până
la trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ramipril
Aurobindo o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi trataţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg
după alte două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Aurobindo o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Ramipril Aurobindo după una sau două săptămâni şi
apoi la 10 mg Ramipril Aurobindo după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este
de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de ramipril 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după
alte două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de iniţiere
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
4 Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramipril Aurobindo trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până
la două săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări
pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de iniţiere
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere
clinic şi hemodinamic, doza de iniţiere este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă
doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe
zi timp de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu
poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus, doze la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până
la doza ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu
există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti
pacienţi, se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate
precauţii speciale în cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei
(vezi pct. 5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei
iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi
şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă: ramiprilul este puţin
dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie iniţiat numai
sub supraveghere medicală atentă şi doza maximă zilnică este de Ramipril Aurobindo 2,5 mg.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent,
din cauza riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi taraţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii nu a fost încă stabilită.
Datele disponibile în prezent pentru ramipril sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind doza.
4.3. Contraindicaţii
5 Hipersensibilitate la ramipril, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, sau la
oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei)
Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la administrare de
inhibitori ai ECA sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))
Tratament extracorporal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ
(vezi pct. 4.5)
Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală
pe rinichi unic funcţional
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)
Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct
de vedere hemodinamic. Administrarea concomitentă a Ramipril Aurobindo cu
medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.
Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct.
4.6).
Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de
scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al
inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat
pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizare a tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul tractului de umplere sau de
ejecţie a ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta
(incluzând pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea
iniţierii tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor
măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
- Insuficienţă cardiacă persistent
ă sau tranzitorie post-infarct miocardic
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială
acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
6 Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi doza trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a
funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant
renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin
12 până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril
(vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau
vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu Ramipril Aurobindo înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
Ramipril Aurobindo. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă
renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă
acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus
este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a
potasiului (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea
mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu
boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei
trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct.
4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii din rasa neagră
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la rasa neagră comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
7 A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de
inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor
ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu
trebuie să ia acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu
membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat
datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de
tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru
dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care
cresc concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II,
trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, prin urmare este
necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere
a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de
alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie
anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Ramipril Aurobindo: se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care
pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi
pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare,
toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, incluzând insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se
recomandă monitorizarea glicemiei.
8
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată scăderea
efectului antihipertensiv al Ramipril Aurobindo. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori
ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a
potasemiei.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur
medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6. Sarcina şi alăptarea
Ramipril Aurobindo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4)
şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la
inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu
poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să
rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa
sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie
renală scăzută, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date
preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru
hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul
alăptării (vezi pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea
medicamentelor antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea
în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt
ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să
constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu
manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la
tratamentul cu alte medicamente. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se
recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
9
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza
hipotensiunii arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă
renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
incluzând
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem periferic
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(incluzând
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor, tulburări
de echilibru Ischemie
cerebrală,
incluzând
accident
vascular
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură,
parosmie
10 Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
incluzând
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
incluzând astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
incluzând
gastrită,
constipaţie,
gură uscată Glosită Stomatită
aftoasă
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Afectare renală
incluzând
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei, creşterea
creatininemiei
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii, în
special,
maculo-
papulare Angioedem; în
cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată de
angioedem şi
care poate
avea evoluţie Dermatită
exfoliativă,
urticarie, onicoliză Reacţii de
fotosensibili-
tate Necroliză
toxică
epidermică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfi
gus,
11 letală; prurit,
hiperhidroză psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Eritem facial
tranzitoriu Stenoză vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
enzimelor
hepatice şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală
a fost foarte
rară).
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea
libidoului Ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
incluzând
somnolenţă Confuzie Tulburări de
atenţie
12
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramipril a fost monitorizată în 325 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani,
în timpul a 2 studii clinice. Cu toate că natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu
cele ale adulţilor, frecvenţa următoarelor este mai mare la copii:
• Tahicardia, congestie nazală şi rinita, "frecvente" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) la copii şi
adolescenţi şi "mai puţin frecvente" (adică ≥ 1/1 000 şi <1/100) la adulţi.
• Conjunctivita "frecventă" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) la copii şi adolescenţi, în timp ce este
"rară" (adică ≥ 1/10, 000 până la <1/1, 000) la adulţi.
• Tremor şi urticarie "mai puţin frecvente" (de exemplu ≥ 1/1, 000 şi <1/100) la copii şi adolescenţi, în
timp ce sunt "rare" (adică ≥ 1/10, 000 până la <1/1, 000) la adulţi.
Profilul general de siguranţă pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ faţă de
profilul de siguranţă de la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie
simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric,
administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, incluzând
administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II
(angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În
plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa
vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei
vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea scăzută a angiotensinei II şi inhibarea
degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul
determină scădere în secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al
ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de rasă neagră (afro-caraibieni) (de obicei,
populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt de rasă neagră.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
13 Administrarea ramiprilului determină o scădere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În
general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o scădere a
tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei
cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1
până la 2 ore după administrare pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de
obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrare pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o
singură doză durează, de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3
până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament de
lungă durată cu durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi
excesivă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart
Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade
presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa
vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De
asemenea, scade activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care
tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În
studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de
boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală
vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc
cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică
crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului –
fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic,
decesului de cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare
eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo Risc relativ
(interval de încredere 95%) valoare p
% %
%
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular
cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Criterii de evaluare
finale secundare
Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de
revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
14 angină instabilă
Spitalizare pentru
insuficienţă cardiacă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale
diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul
asocierii a 10 mg ramipril la schema de tratament uzuală comparativ cu placebo la 3577
pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet
zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.
Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%)
dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce
corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-
controlat a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de
deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau
hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine
> 1 şi < 3 g/24 ore) sau severă (≥ 3 g/24 ore) din cauza nefropatiei non-diabetice cronice.
Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a
fost întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că
rata medie a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54
(0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min pe lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de
0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min pe an; 23,1% dintre pacienţii din grupul
tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale
şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus
45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început
la 3 până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de
urmărire de 15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în
grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de
5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care implica 244 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială (73 % hipertensiune arterială primară ), cu vârste cuprinse între 6-16
ani, pacientii au primit fie doze mici, doză medie sau doze mari de ramipril pentru a atinge
concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare intervalului de doze pentru adulţi de
1,25 mg, 5 mg şi 20 mg în funcţie de greutatea corporală. La finalul celor 4 săptămâni,
ramipril a fost ineficient în obiectivul de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a redus
tensiunea arterială diastolică, la cea mai mare doză. Ambele doze, mari şi medii, de ramipril au
arătat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale atât sistolice cât şi diastolice la copiii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de întrerupere, de 4 săptămâni de modificare a
dozei, randomizat, dublu-orb, la 218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75%
hipertensiune arterială primară ), unde ambele tensiuni atât diastolice cât şi sistolice, au
demonstrat o revenire modestă, dar nu o revenire semnificativă statistic la linia de bază, la
toate cele trei doze testate, doze mici ( 0,625 mg - 2,5 mg ), doză medie ( 2,5 mg - 10 mg ) sau
doze mari ( 5 mg - 20 mg ) ramipril bazat pe greutate. Ramipril nu a avut un răspuns la doză
liniar în grupul de copii şi adolescenţi studiat.
15 Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea
continuă a telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au
investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor
de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară
sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de
hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de
asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2,
utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu
conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al
ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi
afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat
prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze
cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului
în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo,
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune
arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de
cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este
semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea
metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de
45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este
atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de
aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic,
acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
16 Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de
eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-
10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de
capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate
nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi
clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta
determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la
subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
din cauza activităţii scăzute a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la
aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică
normală.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi hipertensivi copii şi
adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu o greutate> 10 kg. După ce doze de la 0,05 la
0,2 mg / kg au fost administrate, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi extensiv în ramiprilat.
Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat au avut loc în termen de 2-3 ore. Clearance-ul
ramiprilatului foarte corelat cu log greutate corporală (p <0,01), precum şi cu doza (p <0,001).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut odată cu creşterea vârstei copiilor pentru
fiecare grup de doză.
Doza de 0,05 mg / kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţii
trataţi cu ramipril 5 mg. Doza de 0,2 mg / kg la copii a dus la niveluri de expunere mai mari
decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câine. Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolan,
câine şi maimuţă.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la
3 specii. Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a
aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250
mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5 şi 8 mg/kg şi zi, fără
efecte dăunătoare.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a
determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50
mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul
are proprietăţi mutagene sau genotoxice.
17
Leziuni renale ireversibile a fost observate la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o
doză unică de ramipril.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Stearilfumarat de sodiu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul din PEÎD bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ramipril Aurobindo comprimatele sunt disponibile în:
Blister din PVC transparent/Al.
Flacon din PEÎD alb, opac, cu capac din polipropilenă.
Mărimea ambalajului:
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate:
Blistere cu: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 sau 500 comprimate
Flacon din PEÎD cu : 30 sau 1000 de comprimate
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate:
Blistere cu: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 sau 500 comprimate
Flacon din PEÎD cu: 30 sau 1000 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
18 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6547/2014/01-15
6548/2014/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire: -Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 21,7 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 43,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate :
Comprimate neacoperite, rotunde, cu muchii teşite, cu diametrul de 6 mm, marmorate, roz
deschis, cu linie mediană pe una dintre feţe, marcate cu “H” şi “19” de o parte şi de alta a
liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate :
Comprimate neacoperite, rotunde, cu muchii teşite, cu diametrul de 8 mm, marmorate, albe
până la aproape albe, cu linie mediană pe una dintre feţe, marcate cu “H” şi “20” de o parte şi
de alta a liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţii
cu:
boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană
sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale:
2 Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa
microalbuminuriei,
Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa
macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a
infarctului miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48
ore după un infarct miocardic acut.
4.2. Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă ca Ramipril Aurobindo să fie administrat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
Ramipril Aurobindo poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece
ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Ramipril Aurobindo trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate:
Această concentraţie nu este adecvată pentru doze mai mici de 2,5 mg
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimat :
Această concentraţie nu este adecvată pentru doze mai mici 5 mg
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramipril Aurobindo;
aceasta este mult mai probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când aceşti pacienţi au hipovolemie şi/sau depleţie de
sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu Ramipril Aurobindo (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu
ramipril trebuie iniţiat cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţia plasmatică a potasiului. Doza ulterioară de ramipril trebuie ajustată în funcţie de
valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul
tensiunii arteriale.
Ramipril Aurobindo poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de
medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza de iniţiere
Tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de
2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere
excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de iniţiere de 1,25 mg este recomandată
3 la astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi
pct. 4.4).
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere:
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv
valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramipril Aurobindo este de 10
mg pe zi. De obicei, doza este administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Aurobindo o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până
la trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ramipril
Aurobindo o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus doze la pacienţi trataţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza este ulterior crescută.
Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg
după alte două săptămâni.
La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Aurobindo o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Ramipril Aurobindo după una sau două săptămâni şi
apoi la 10 mg Ramipril Aurobindo după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este
de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza de iniţiere
Doza iniţială recomandată este de ramipril 1,25 mg o dată pe zi.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
În funcţie de tolerabilitatea pacientului la substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după
alte două săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Doza de iniţiere
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
4 Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza de Ramipril Aurobindo trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până
la două săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări
pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
Doza de iniţiere
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere
clinic şi hemodinamic, doza de iniţiere este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă
doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe
zi timp de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu
poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus, doze la pacienţi trataţi cu diuretic.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până
la doza ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu
există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti
pacienţi, se recomandă ca tratamentul să fie început cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate
precauţii speciale în cazul oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei
(vezi pct. 5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei
iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi
şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă: ramiprilul este puţin
dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;
medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie iniţiat numai
sub supraveghere medicală atentă şi doza maximă zilnică este de Ramipril Aurobindo 2,5 mg.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent,
din cauza riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi taraţi şi cu vârste
foarte înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii nu a fost încă stabilită.
Datele disponibile în prezent pentru ramipril sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu se
poate face nicio recomandare specifică privind doza.
4.3. Contraindicaţii
5 Hipersensibilitate la ramipril, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, sau la
oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei)
Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la administrare de
inhibitori ai ECA sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))
Tratament extracorporal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ
(vezi pct. 4.5)
Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală
pe rinichi unic funcţional
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)
Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct
de vedere hemodinamic. Administrarea concomitentă a Ramipril Aurobindo cu
medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în
care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială,
pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.
Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct.
4.6).
Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de
scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al
inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat
pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizare a tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul tractului de umplere sau de
ejecţie a ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta
(incluzând pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu
medicamente care determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea
iniţierii tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor
măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
- Insuficienţă cardiacă persistent
ă sau tranzitorie post-infarct miocardic
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială
acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
6 Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi doza trebuie ajustată în
special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a
funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant
renal.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu Ramipril Aurobindo trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin
12 până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril
(vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau
vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu Ramipril Aurobindo înainte de desensibilizare.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
Ramipril Aurobindo. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă
renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă
acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus
este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a
potasiului (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de
leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea
mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu
boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei
trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct.
4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii din rasa neagră
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la rasa neagră comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
7 A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de
inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor
ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu
trebuie să ia acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ,
cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu
membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat
datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de
tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru
dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care
cresc concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II,
trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, prin urmare este
necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere
a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de
alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie
anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină,
epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Ramipril Aurobindo: se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care
pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi
pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare,
toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, incluzând insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se
recomandă monitorizarea glicemiei.
8
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată scăderea
efectului antihipertensiv al Ramipril Aurobindo. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori
ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a
potasemiei.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur
medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6. Sarcina şi alăptarea
Ramipril Aurobindo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4)
şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la
inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu
poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să
rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa
sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie
renală scăzută, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date
preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru
hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Alăptarea
Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul
alăptării (vezi pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea
medicamentelor antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea
în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui prematur sau nou-născut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt
ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să
constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu
manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la
tratamentul cu alte medicamente. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se
recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
9
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza
hipotensiunii arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă
renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
incluzând
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem periferic
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Eozinofilie Scăderea
numărului de
leucocite
(incluzând
neutropenie sau
agranulocitoză),
scăderea
numărului de
hematii, scăderea
hemoglobinei,
scăderea
numărului de
trombocite Insuficienţa
măduvei
osoase,
pancitopenie,
anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli Vertij,
parestezii,
ageuzie,
disgeuzie Tremor, tulburări
de echilibru Ischemie
cerebrală,
incluzând
accident
vascular
cerebral
ischemic şi
accident
vascular
cerebral
ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de
arsură,
parosmie
10 Tulburări
oculare
Tulburări
vizuale,
incluzând
vedere
înceţoşată Conjunctivită
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tulburări de auz,
tinitus
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse
neproductivă
iritativă,
bronşită,
sinuzită,
dispnee Bronhospasm,
incluzând astm
bronşic
agravat,
congestie
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie
gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
diaree,
greaţă,
vărsături Pancreatită
(foarte rar au
fost raportate
cazuri cu
evoluţie letală
la inhibitorii
ECA),
creşterea
enzimelor
pancreatice,
angioedem la
nivelul
intestinului
subţire, durere
abdominală
superioară,
incluzând
gastrită,
constipaţie,
gură uscată Glosită Stomatită
aftoasă
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Afectare renală
incluzând
insuficienţă
renală acută,
diureză
crescută,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei, creşterea
creatininemiei
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii
cutanate
tranzitorii, în
special,
maculo-
papulare Angioedem; în
cazuri
excepţionale,
obstrucţia
căilor aeriene
determinată de
angioedem şi
care poate
avea evoluţie Dermatită
exfoliativă,
urticarie, onicoliză Reacţii de
fotosensibili-
tate Necroliză
toxică
epidermică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
polimorf,
pemfi
gus,
11 letală; prurit,
hiperhidroză psoriazis
agravat,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau
enantem
pemfigoid sau
lichenoid,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
mialgii Artralgie
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Scăderea
concentraţiei
plasmatice a
sodiului
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă Eritem facial
tranzitoriu Stenoză vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Dureri
toracice,
fatigabilitate Pirexie Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip
anafilactic sau
anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
enzimelor
hepatice şi/sau
bilirubinei
conjugate Icter colestatic,
afectare
hepatocelulară Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită
colestatică sau
citolitică
(evoluţia letală
a fost foarte
rară).
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
erectilă
tranzitorie,
scăderea
libidoului Ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări de
somn,
incluzând
somnolenţă Confuzie Tulburări de
atenţie
12
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramipril a fost monitorizată în 325 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani,
în timpul a 2 studii clinice. Cu toate că natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu
cele ale adulţilor, frecvenţa următoarelor este mai mare la copii:
• Tahicardia, congestie nazală şi rinita, "frecvente" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) la copii şi
adolescenţi şi "mai puţin frecvente" (adică ≥ 1/1 000 şi <1/100) la adulţi.
• Conjunctivita "frecventă" (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) la copii şi adolescenţi, în timp ce este
"rară" (adică ≥ 1/10, 000 până la <1/1, 000) la adulţi.
• Tremor şi urticarie "mai puţin frecvente" (de exemplu ≥ 1/1, 000 şi <1/100) la copii şi adolescenţi, în
timp ce sunt "rare" (adică ≥ 1/10, 000 până la <1/1, 000) la adulţi.
Profilul general de siguranţă pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ faţă de
profilul de siguranţă de la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică
excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi
insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie
simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric,
administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, incluzând
administrarea de agonişti alfa
1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II
(angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În
plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa
vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei
vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea scăzută a angiotensinei II şi inhibarea
degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul
determină scădere în secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al
ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi de rasă neagră (afro-caraibieni) (de obicei,
populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt de rasă neagră.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive:
13 Administrarea ramiprilului determină o scădere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În
general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare.
Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o scădere a
tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei
cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1
până la 2 ore după administrare pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de
obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrare pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o
singură doză durează, de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3
până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament de
lungă durată cu durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi
excesivă a tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă:
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart
Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade
presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa
vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De
asemenea, scade activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care
tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În
studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de
boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală
vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc
cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică
crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului –
fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic,
decesului de cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare
eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo Risc relativ
(interval de încredere 95%) valoare p
% %
%
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale
combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză
cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
Accident vascular
cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
Criterii de evaluare
finale secundare
Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de
revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Spitalizare pentru 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
14 angină instabilă
Spitalizare pentru
insuficienţă cardiacă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Complicaţii ale
diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul
asocierii a 10 mg ramipril la schema de tratament uzuală comparativ cu placebo la 3577
pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet
zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.
Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%)
dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce
corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-
controlat a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de
deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau
hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine
> 1 şi < 3 g/24 ore) sau severă (≥ 3 g/24 ore) din cauza nefropatiei non-diabetice cronice.
Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a
fost întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că
rata medie a deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54
(0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min pe lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de
0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min pe an; 23,1% dintre pacienţii din grupul
tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale
şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus
45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început
la 3 până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de
urmărire de 15 luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în
grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de
5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care implica 244 de copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială (73 % hipertensiune arterială primară ), cu vârste cuprinse între 6-16
ani, pacientii au primit fie doze mici, doză medie sau doze mari de ramipril pentru a atinge
concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare intervalului de doze pentru adulţi de
1,25 mg, 5 mg şi 20 mg în funcţie de greutatea corporală. La finalul celor 4 săptămâni,
ramipril a fost ineficient în obiectivul de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a redus
tensiunea arterială diastolică, la cea mai mare doză. Ambele doze, mari şi medii, de ramipril au
arătat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale atât sistolice cât şi diastolice la copiii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu de întrerupere, de 4 săptămâni de modificare a
dozei, randomizat, dublu-orb, la 218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75%
hipertensiune arterială primară ), unde ambele tensiuni atât diastolice cât şi sistolice, au
demonstrat o revenire modestă, dar nu o revenire semnificativă statistic la linia de bază, la
toate cele trei doze testate, doze mici ( 0,625 mg - 2,5 mg ), doză medie ( 2,5 mg - 10 mg ) sau
doze mari ( 5 mg - 20 mg ) ramipril bazat pe greutate. Ramipril nu a avut un răspuns la doză
liniar în grupul de copii şi adolescenţi studiat.
15 Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea
continuă a telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au
investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor
de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară
sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de
hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de
asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2,
utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu
conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al
ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi
afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat
prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze
cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului
în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo,
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune
arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de
cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este
semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea
metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de
45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este
atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru
a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă
aproximativ în a patra zi de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de
aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic,
acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
16 Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de
eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-
10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de
capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate
nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi
clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta
determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la
subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
din cauza activităţii scăzute a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la
aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică
normală.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi hipertensivi copii şi
adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu o greutate> 10 kg. După ce doze de la 0,05 la
0,2 mg / kg au fost administrate, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi extensiv în ramiprilat.
Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat au avut loc în termen de 2-3 ore. Clearance-ul
ramiprilatului foarte corelat cu log greutate corporală (p <0,01), precum şi cu doza (p <0,001).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut odată cu creşterea vârstei copiilor pentru
fiecare grup de doză.
Doza de 0,05 mg / kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţii
trataţi cu ramipril 5 mg. Doza de 0,2 mg / kg la copii a dus la niveluri de expunere mai mari
decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câine. Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolan,
câine şi maimuţă.
Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la
3 specii. Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a
aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250
mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5 şi 8 mg/kg şi zi, fără
efecte dăunătoare.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a
determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50
mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul
are proprietăţi mutagene sau genotoxice.
17
Leziuni renale ireversibile a fost observate la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o
doză unică de ramipril.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Stearilfumarat de sodiu
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Croscarmeloză sodică
Stearilfumarat de sodiu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul din PEÎD bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ramipril Aurobindo comprimatele sunt disponibile în:
Blister din PVC transparent/Al.
Flacon din PEÎD alb, opac, cu capac din polipropilenă.
Mărimea ambalajului:
Ramipril Aurobindo 5 mg comprimate:
Blistere cu: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 sau 500 comprimate
Flacon din PEÎD cu : 30 sau 1000 de comprimate
Ramipril Aurobindo 10 mg comprimate:
Blistere cu: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 sau 500 comprimate
Flacon din PEÎD cu: 30 sau 1000 de comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
18 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6547/2014/01-15
6548/2014/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire: -Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
octombrie 2015
