DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml


Substanta activa: DOCETAXELUM
Clasa ATC: L01CD02
Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S/P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora in folie protectoare Onco-Tain x 8 ml conc. pt. sol. perf.
Producator: HOSPIRA UK LTD - MAREA BRITANIE


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Docetaxel Hospira 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă


2 COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 10 mg.

Un flacon de 2 ml conţine docetaxel 20 mg.
Un flacon de 8 ml conţine docetaxel 80 mg.
Un flacon de 16 ml conţine docetaxel 160 mg.

Fiecare flacon unidoză conţine etanol anhidru 182 mg/ml (23% v/v). Pentru lista tuturor excipienţilor,
vezi pct. 6.1.


3 FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.


4 DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Cancer mamar

 Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu doxorubicina şi ciclofosfamida, pentru tratamentul
adjuvant al pacientelor cu:
- cancer mamar operabil, cu ganglioni limfatici invadaţi
- cancer mamar operabil, cu ganglioni limfatici neinvadaţi

Pentru pacientele cu cancer mamar operabil, cu ganglioni limfatici neinvadaţi, tratamentul
adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu
criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar
precoce (vezi pct. 5.1).

Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu doxorubicina, pentru tratamentul pacientelor cu cancer
mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit în prealabil tratament citotoxic pentru
această afecţiune.
 Docetaxel Hospira este indicat in monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar
avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară
trebuie să fi inclus antraciclina sau un medicament alchilant.
 Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu
cancer mamar metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior
chimioterapie pentru boala metastatică.
2  Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu capecitabina, pentru tratamentul pacientelor cu
cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia
anterioară trebuie să fi inclus o antracilină.

Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

 Docetaxel Hospira este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul
decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau
înainte de aceasta.
 Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer
bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezectabil, avansat loco-regional sau metastazat,
la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune.

Cancer de prostată

Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu prednisonul sau prednisolonul, pentru tratamentul
pacienţilor cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent.

Adenocarcinom gastric

Docetaxel Hospira este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, incluzând adenocarcinomul joncţiunii
gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Docetaxel Hospira, în asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil, este indicată pentru tratamentul
pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase avansat local, al capului şi gâtului.


4.2 Doze şi mod de administrare

Docetaxel Hospira se administrează numai intravenos.

Utilizarea docetaxelului trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei
antineoplazice (vezi pct. 6.6)

Doze recomandate:
Pentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, cancerul gastric,
cancerul capului şi gâtului, se poate utiliza o premedicaţie constând dintr-un corticosteroid administrat
pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de două ori pe zi), timp de 3 zile,
începând cu 1 zi înainte de administrarea de docetaxel, dacă nu există contraindicaţii în acest sens
(vezi pct. 4.4). Pentru a scădea riscul toxicităţii hematologice, se poate utiliza profilactic G-CSF.
Pentru cancerul de prostată, datorită utilizării concomitente a prednisonului sau a prednisolonului,
regimul de premedicaţie recomandat constă în dexametazonă 8 mg administrată pe cale orală la 12
ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Docetaxel se administrează în perfuzie, cu durata de o oră, o dată la trei săptămâni.

Cancer mamar
În tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni limfatici invadaţi şi neinvadaţi,
doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, administrat la 1 oră de la administrarea
doxorubicinei 50 mg/m2 şi a ciclofosfamidei 500 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni, timp de 6 cicluri
(vezi, de asemenea, pct. „Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).
Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza
recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m

2. În tratamentul de primă linie, se
administrează docetaxel 75 mg/m2, în asociere cu doxorubicina (50 mg/m2).
3
În asociere cu trastuzumab, doza recomandată de docetaxel este de 100 mg/m
2 la fiecare trei
săptămâni, trastuzumab fiind administrat în fiecare săptămână. În studiul pivot, perfuzia iniţială cu
docetaxel a fost începută în ziua imediat următoare administrării primei doze de trastuzumab. Dozele
următoare de docetaxel au fost administrate imediat după încheierea perfuziei cu trastuzumab, în
cazul în care doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru dozele şi modul de
administrare ale trastuzumabului, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 la fiecare trei
săptămâni, alături de capecitabină, 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (la 30 de minute după
masă), timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză. Pentru calculul dozei de capecetabină,
în funcţie de suprafaţa corporală, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici
Pentru pacienţii cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu
chimioterapice, regimul de doză recomandat de docetaxel este de 75 mg/m2, urmat imediat de
cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 de minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei cu
compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2, în monoterapie.

Cancer de prostată

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau
prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie cu durata de 1 oră, urmat de cisplatină
75 mg/m2, în perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în ziua 1), urmată de 5-fluorouracil
750 mg/m2 pe zi, în perfuzie, 24 de ore continuu, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei cu
cisplatină. Tratamentul se repetă la fiecare trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie
cu antiemetice şi să fie hidrataţi corespunzător pentru administrarea de cisplatină. Pentru scăderea
riscului toxicităţii hematologice, trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF (vezi, de asemenea, pct.
„Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Cancer al capului şi gâtului

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după
administrarea de cisplatină). Pentru a scădea riscul toxicităţii hematologice, se poate utiliza profilactic
G-CSF. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel din cadrul studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit
profilactic antibiotice.
• Chimioterapia de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase local avansat, inoperabil,
al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în perfuzie
cu durata de 1 oră, urmat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră în prima zi, urmată de 5-
fluorouracil, în perfuzie continuă, 750 mg/m2 pe zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic
se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii
trebuie să urmeze radioterapie.
• Chimioterapia de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Pentru tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat,
al capului şi gâtului, (CCSCG), (tehnic nerezectabil, cu tratament chirurgical puţin probabil şi
care vizează păstrarea organelor), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în
perfuzie intravenoasă administrată cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100
mg/m
2 în perfuzie timp de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 şi
zi, în perfuzie administrată continuu din ziua 1 până în ziua 4. Acest tratament se
administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie
să fie supuşi chimioradioterapiei.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, consultaţi rezumatul caracteristicilor
produsului.
4
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Apecte generale
Docetaxel trebuie administrat atunci când numărul de neutrofile este ≥ 1500 celule/mm3. La pacienţii
care au avut fie neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de peste o săptămână,
reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă pe parcursul terapiei cu
docetaxel, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 mg/m2 la 60
mg/m2. Dacă pacientul continuă să prezinte aceste reacţii la 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Terapie adjuvantă pentru cancerul mamar
În studiul pivot, pacientelor care au primit terapie adjuvantă pentru cancer mamar şi care au
manifestat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie),
li s-a recomandat administrarea de G-CSF pentru a asigura profilaxia (de exemplu din ziua 4 până în
ziua 11) pe parcursul tuturor ciclurilor următoare. La pacientele care au prezentat în continuare
această reacţie trebuie să se continue administrarea de G-CSF, iar doza de docetaxel trebuie scăzută la
60 mg/m

2.

Cu toate acestea, în practica clinică, neutropenia poate să apară mai devreme. Astfel, administrarea de
G-CSF trebuie luată în considerare în funcţie de riscul de neutropenie al pacientului şi de
recomandările curente. La pacientele care suferă de stomatită de gradul 3 sau 4, doza trebuie scăzută
la 60 mg/m

2.

În asociere cu cisplatina

La pacienţii cărora li se stabileşte iniţial doza de 75 mg/m
2 de docetaxel în asociere cu cisplatină şi a
căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior este < 25000 celule/mm3
sau la pacienţii care prezintă neutropenie febrilă, la pacienţii cu reacţii toxice non-hematologice grave,
doza de docetaxel din ciclurile ulterioare trebuie redusă la 65 mg/m

2. Pentru modificarea dozelor de
cisplatină, consultaţi rezumatul caracteristicile produsului corespunzător.

În asociere cu capecitabina

• Pentru modificarea dozelor de capecitabină, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
• Pentru pacienţii care dezvoltă pentru prima dată semne de toxicitate de gradul 2, care persistă până
la ciclul următor de tratament cu docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea
toxicităţii la gradul 0- 1, după care se reia tratamentul cu 100% din doza iniţială.
• Pentru pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară semne de toxicitate de gradul 2, sau pentru prima
dată semne de toxicitate de gradul 3, în orice moment în timpul ciclului de tratament, tratamentul se
amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0- 1, după care se reia tratamentul cu docetaxel 55
mg/m².
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de gradul 4, tratamentul cu
docetaxel se întrerupe definitiv.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.

În asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil:

Dacă, în pofida administrării de G-CSF, survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie
prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m

2. Dacă
survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45
mg/m

2. În caz de trombocitopenie de gradul 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2.
Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu
revine la o valoare > 1500 celule/mm
3, iar trombocitele revin la o valoare de > 100000 celule/mm3. Se
întrerupe definitiv tratamentul dacă aceste fenomene toxice persistă. (vezi pct. 4.4).
5 Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate A
justarea dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduce doza de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se întrerupe tratamentul.
Stomatită/mucozită de
grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: Se întrerupe numai administrarea de 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită de
grad 4 Primul episod: Se întrerupe numai administrarea de 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, consultaţi rezumatul caracteristicile produsului
pentru cisplatină.
În studiul pivot, la pacienţii care au primit tratament de inducţie pentru carcinomul cu celule
scuamoase CCSCG inoperabil, avansat local şi care au prezentat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat administrarea de G-CSF
pentru a asigura profilaxia (de exemplu din ziua 6-15) pe parcursul tuturor ciclurilor următoare.

Grupe speciale de populaţie:

Pacienţii cu insuficienţă hepatică: Pe baza datelor farmacocinetice obţinute după administrarea de
docetaxel 100 mg/m² în monoterapie, la pacienţii care prezintă creştere atât a transaminazelor (ALT
şi/sau AST) de peste 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi a fosfatazei alcaline,
de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4
şi 5.2). Pentru pacienţii cu bilirubinemie >LSVN şi/sau ALT şi AST >3,5 ori faţă de LSVN, asociate
cu valori ale fosfatazei alcaline >6 ori faţă de LSVN, nu se pot face recomandări privind scăderea
dozei, iar docetaxel se va administra numai dacă este strict indicat.
În asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric,
studiul clinic pivot a exclus pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociată cu fosfataza alcalină
> 2,5 × LSVN şi bilirubina > 1 x LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se poate recomanda scăderea dozei,
iar docetaxel nu trebuie folosit decât dacă există o indicaţie strictă. Nu sunt disponibile date pentru
pacienţii cu insuficienţă hepatică cu docetaxel în asociere cu alte medicamente trataţi pentru alte
indicaţii.

Copii şi adolescenţi: Experienţa utilizării la copii şi adolescenţi este limitată.

Vârstnici: Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind
administrarea la vârstnici.
În asociere cu capecitabină, pentru pacienţii cu vârsta peste 60 de ani, se recomandă reducerea dozei
iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).


4.3 Contraindicaţii

Docetaxel este contraindicat pentru pacienţii care;
 Au o hipersensibilitate cunoscută la docetaxel sau la oricare dintre excipienţi.
 Au un număr de neutrofile <1500 celule/mm
3 anterior iniţierii tratamentului.
 Au insuficienţă hepatică severă, din lipsa datelor disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
6 Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea,
contraindicaţiile acestora.


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pentru cancerul mamar şi cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, premedicaţia
constând dintr-un corticosteroid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de
exemplu 8 mg de două ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu 1 zi înainte de administrarea de
docetaxel, dacă nu există contraindicaţii poate scădea incidenţa şi gravitatea retenţiei de lichide,
precum şi gravitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia
constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, pe cale orală, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de
perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie
Neutropenia este reacţia adversă cea mai frecventă la administrarea de docetaxel. Valorile minime ale
numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt în
cazul pacienţilor trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii cărora li se administrează docetaxel,
trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă
tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500 celule/mm
3 (vezi pct.

4.2).

În cazul neutropeniei severe (<500 celule/mm
3 timp de 7 zile sau mai mult) în cursul terapiei cu
docetaxel, se recomandă scăderea dozei pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea unor măsuri
simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF) şi cei trataţi cu
docetaxel împreună cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi infecţia
neutropenică au survenit într-o măsură mai mică atunci când pacienţii au primit profilactic G-CSF.
Pacienţii trataţi cu TCF sau TAC (pentru cancer mamar) trebuie să primească profilactic G-CSF,
pentru a scădea riscul neutropeniei complicate (neutropenia febrilă, neutropenia prelungită sau
infecţia neutropenică). Pacienţii cărora li se administrează TCF sau TAC trebuie monitorizaţi
îndeaproape (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacţii de hipersensibilitate
Trebuie să se urmărească îndeaproape reacţiile de hipersensibilitate ale pacienţilor, în special în
timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot surveni la câteva minute
de la începerea perfuziei cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament a
hipotensiunii arteriale şi a bronhospasmului. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, simptome minore
cum sunt eritemul facial tranzitoriu sau reacţiile cutanate locale, nu este necesară întreruperea
tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea severă, bronhospasmul sau
erupţia cutanată tranzitorie generalizată/eritemul generalizat necesită întreruperea imediată a
administrării de docetaxel şi terapie adecvată. Pacienţii care au prezentat reacţii severe de
hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.

Reacţii cutanate
S-a observat eritemul cutanat localizat al extremităţilor (palme şi tălpi), cu edem, urmat de
descuamare. Au fost raportate simptome severe cum sunt erupţiile cutanate urmate de descuamare,
care duc la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie
letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de
pneumonită de iradiere.

Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agraveazăe instalează simptome
pulmonare noi sau cele existente se agraveazpneumonită interstiţială, boală pulmonară
7 interstratamentului cu docetaxel pnare noi sau cele existente se agraveazpneumonităecoce a
tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu
docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.

Retenţia de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, cum sunt efuziunea pleurală, efuziunea pericardică şi ascita,
trebuie monitorizaţi îndeaproape.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, care au un nivel al transaminazelor serice
(ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori LSVN, precum şi un nivel al fosfatazei alcaline serice de peste 2,5
ori faţă de LSVN, există un risc mai mare de a prezenta reacţii adverse severe cum sunt decesul de
cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală, posibil letale, neutropenie febrilă,
infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie.

De aceea, doza recomandată de docetaxel pentru pacienţii care au înregistrat valori crecute ale testelor
funcţiei hepatice (TFH) este de 75 mg/m
2, iar valoarea TFH trebuie măsurată la începutul şi înainte de
fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST >3,5 ori faţă de LSVN, asociate cu
fosfataza alcalină serică > 6 ori faţă de LSVN, nu se pot face recomandări privind scăderea dozei, iar
docetaxel nu trebuie folosit decât dacă există o indicaţie strictă.

În studiul clinic pivot, în care docetaxelul s-a asociat cu cisplatina şi 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, în
asociere cu fosfataza alcalină > 2,5 × LSVN şi cu bilirubina > 1 x LSVN; pentru aceşti pacienţi nu se
pot face recomandări privind recomanda scăderea dozei, iar docetaxel nu trebuie folosit decât dacă
există o indicaţie strictă. Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu
docetaxel în asociere cu alte medicamente pentru alte indicaţii terapeutice.

Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel.

Soluţia perfuzabilă Docetaxel Hospira 10 mg/ml conţine PEG300, care poate mări riscul de
nefrotoxicitate la pacienţii care suferă de insuficienţă renală.

Sistemul nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Având în vedere faptul că docetaxel conţine etanol (182 mg/ml), trebuie luate în considerare efectele
asupra sistemului nervos central şi alte efecte. Cantitatea de alcool din acest medicament poate
modifica efectele altor medicamente.

Toxicitate cardiacă
La pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab, în special după
chimioterapia cu antraciclină (doxorubicină sau epirubicină), s-a semnalat insuficienţa cardiacă.
Aceasta poate fi moderată, până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Atunci când pacienţii sunt elogibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab,
aceştia trebuie să fie supuşi iniţial unei evaluări cardiace. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în
continuare pe perioada tratamentului (de exemplu la fiecare trei luni), pentru a facilita identificarea
pacienţilor la care ar putea să apără o disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, consultaţi
rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectare
a acuităţii vizuale trebuie să efectueze imediat un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
8 diagnostichează edem macular cistoid, tratamentul cu docetaxel trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat
tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Altele
Atât bărbaţii, cât şi femeile trebuie să recurgă la măsuri contraceptive (Vezi pct. 4.6).

Trebuie evitată administrarea de docetaxel în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicină şi voriconazol) (vezi pct.4.5).

Precauţii suplimentare pentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Neutropenia complicată
Pentru pacienţii care manifestă neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă
sau infecţie), trebuie luată în considerare administrarea de G-CSF şi scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale
Simptome cum sunt durerile abdominale precoce şi sensibilitate, febra, diareea, cu sau fără
neutropenie, pot fi semnele precoce ale toxicităţii gastr-ointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate
imediat.

Insuficienţă cardiacă congestivă
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă, în
timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru cancer
mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul
primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Leucemie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune monitorizarea hematologică.

Pacienţii cu ganglioni N
4
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu ganglioni N4 nu a fost semnificativ statistic privind
supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv
beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu ganglioni N
4 nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei
finale. (vezi pct. 5.1).

Vârstnici
Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani cu privire la administrarea de docetaxel în asociere
cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Din 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel la fiecare trei săptămâni, în cadrul unui studiu privind
cancerul de prostată, 209 pacienţi au avut 65 de ani sau mai mult, iar 68 de pacienţi au avut peste 75
de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel la fiecare trei săptămâni, incidenţa modificărilor la nivelul
unghiilor atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare în cazul pacienţilor cu vârsta de cel puţin
65 de ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa cazurilor de febră, diaree, anorexie şi edem
periferic a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de cel puţin 75 de ani, comparativ cu cei cu
vârsta sub 65 de ani.

Din cei 300 de pacienţi (221 de pacienţi în faza III a studiului şi 79 de pacienţi în faza II), trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil în cadrul studiului privind cancerul gastric, 74 au
avut de vârsta de cel puţin 65 de ani, iar 4 pacienţi au avut vârsta de cel puţin 75 de ani. Incidenţa
evenimentelor adverse grave a fost mai mare în cazul pacienţilor în vârstă, comparativ cu cei mai
tineri. Incidenţa următoarelor evenimentelor adverse (toate gradele): letargie, stomatită, infecţie
neutropenică a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii de vârsta de cel puţin 65 de ani, comparativ cu
pacienţii mai tineri. Pacienţii în vârstă trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi îndeaproape.
9
Excipienti

Acest medicament conţine 23% vol. etanol (alcool etilic).

Este nociv pentru cei care suferă de alcoolism.

A se lua în considerare de către femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupurile de risc cum sunt
pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro au arătat că metabolizarea docetaxelului poate fi modificat prin administrarea
concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizate (putând astfel inhiba enzima în
mod competitiv) de citocromul P450-3A, cum sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina. Prin
urmare, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente este necesară prudenţă,
deoarece există posibilitatea unei interacţiuni semnificative.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la
docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea
dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică realizat pe un grup de 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a
determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de
prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor
cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat niciun efect semnificativ statistic al prednisonului asupra
farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul este legat de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Deşi posibilele interacţiuni
in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost investigate în mod
specific, interacţiunile in vitro cu medicamentele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice
cum sunt eritromicina, difenhidramina, propranololul, propafenona, fenitoina, salicilaţii,
sulfametoxazolul şi valproatul sodic nu au afectat legătura proteică a docetaxelului. În plus,
dexametazona nu a afectat legarea docetaxelului de proteinele plasmatice. Docetaxelul nu a influenţat
legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de
administrarea lor concomitentă. Datele limitate provenite dintr-un singur studiu necontrolat au sugerat
interacţiunea dintre docetaxel şi carboplatină. În asociere cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a
fost cu aproximativ 50% mai mare decât valorile raportate anterior pentru monoterapia cu
carboplatină.



4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există informaţii cu privire la administrarea docetaxelului la femeile gravide. Studiile in vivo au
indicat faptul că docetaxelul este atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus
fertilitatea la şobolan (vezi pct. 5.3). Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate fi
dăunător pentru făt în cazul administrării sale la femeile gravide. De aceea, docetaxel nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care starea clinică a pacientei necesită tratament cu
docetaxel.
10
Femeile de vârstă fertilă/contracepţie:
Femeile de vârstă fertilă cărora li se administrează docetaxel trebuie informate despre necesitatea
evitării unei sarcini şi a informării medicului curant dacă se întâmplă acest lucru. Trebuie să se
folosească o metodă eficace de contracepţie în timpul tratamentului şi până la 3 luni după tratament.

Docetaxelul poate avea efecte genotoxice. De aceea, se recomandă ca bărbaţii trataţi cu docetaxel să
nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, deoarece terapia cu docetaxel poate duce la
infertilitatea ireversibilă.

Alăptarea:
Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă este excretată în laptele matern uman. În
consecinţă, din cauza posibilităţii unor reacţii adverse la sugari, pe parcursul terapiei cu docetaxel,
trebuie să se întrerupă alăptarea.

Fertilitatea:
Reacţiile adverse asupra testiculelor, analizate în cadrul studiilor de toxicitate la rozătoare sugerează
faptul că docetaxel poate afecta fertilitatea masculilor.



4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.


4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile

Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost
obţinute la:
 1312 şi 121 de pacienţi cărora li s-a administrat 100 mg/m
2, respectiv 75 mg/m2 de docetaxel
în monoterapie.
 258 de pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
 92 de pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.
 255 de pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
 332 de pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon
(sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic atribuite tratamentului).
 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au primit docetaxel
în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse
semnificative clinic atribuite tratamentului).
 300 de pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi aflaţi în faza III a studiului şi 79 de
pacienţi aflaţi în faza II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-
fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic atribuite
tratamentului).
 174 şi 251 de pacienţi cu cancer de cap şi gât cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic atribuite
tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând Criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul
3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
11 (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în monoterapia cu docetaxel sunt: neutropenie (reversibilă
şi nu cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile iar durata mediană a
neutropeniei severe (< 500 celule/mm
3) este de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită,
diaree şi astenie. Gravitatea reacţiilor adverse ale docetaxelului poate creşte atunci când docetaxel este
administrat în asociere cu alte medicamente chimioterapice.

Pentru asocierea cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate
≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a
incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%) .

Pentru asocierea cu capecitabina, sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite
tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III asupra pacienţilor cu cancer mamar care nu
au răspuns la tratamentul cu antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:

Tulburări ale sistemului nervos:
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele
neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate prin parestezie, disestezie sau durere,
inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt în principal caracterizate prin
slăbiciune.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Au fost observate reacţii cutanate reversibile, care au fost în general considerate uşoare până la
moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate, în
special pe picioare şi pe mâini (incluzând sindromul mână-picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau
torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia cu
docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de
descuamare, care rareori au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afecţiunile grave ale unghiilor sunt caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare
şi uneori durere şi onicoliză.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Reacţiile raportate la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în
hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente cum sunt edemul periferic şi, mai puţin frecvent, efuziunea
pleurală, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi
poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este
cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului imunitar:
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei cu
docetaxel şi au fost de obicei uşoare până la moderate. Cel mai frecvent raportate simptome au fost
înroşirea feţei, erupţii cutanate tranzitorii cu sau fără pruri
t, constricţie toracică, durere dorsală,
dispnee şi febră sau frisoane de tip medicamentos. Reacţiile severe au fost caracterizate prin
hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate trecătoare generalizate/eritem
generalizat (vezi pct. 4.4).

Docetaxel 100mg/m² în monoterapie în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai
12 aparate, sisteme şi
organe frecvente
10 % dintre pacienţifrecvente 1 şi < 10 % dintre
pacienţipuţin frecvente
0,1 şi < 1% dintre
pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%;
incluzând sepsis şi
pneumonie, letale la
1,7%) Infecţie asociată cu
neutropenie G4 (G3/4:
4,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
76,4%)

Anemie (G3/4: 8,9%)

Neutropenie febrilă Trombocitopenie (G4:
0,2%)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 4,1%)

Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%)

Disgeuzie (severă
0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
(0,5%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Hipertensiune arterială

Hemoragie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severă 2,7%)
Tulburări
gastrointestinale Stomatită (G3/4: 5,3%)

Diaree (G3/4: 4%)

Greaţă (G3/4: 4%)

Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă
0,2%)

Dureri abdominale
(severe 1%)

Hemoragie gastro-
intestinală (severă 0,3% Esofagită (severă 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie

Reacţii cutanate (G3/4:
5,9%)

Afecţiuni unghiale
(severe 2,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă 1,4%) Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6,5%)
Reacţie la locul perfuziei

Durere toracică de
13 Astenie (severă 11,2%)

Durere etiologie non-cardiacă
(severă 0,4%)
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (˂5%);

Creşterea fosfatazei
alcalineserice de G3/4
(˂4%);

Creşterea ASAT de G3/4
(˂3%);

Creşterea ALAT de G3/4
(˂2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea docetaxel 100
mg/m
2 în monoterapie

Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4

Tulburări ale sistemului nervos:

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% dintre pacienţii la care a apărut neurotoxicitate
după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m² în monoterapie. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% dintre reacţiile cutanate au
fost reversibile în decurs de 21 de zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Doza cumulativă mediană la întreruperea definitivă a tratamentului a fost de peste 1000 mg/m
2, iar
timpul median de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de la 0 la 42
de săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza cumulativă mediană: 818,9
mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie, comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza cumulativă
mediană: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi la începutul terapiei.

Docetaxel 75 mg/m² în monoterapie în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţi Reacţii adverse frecvente
1 şi < 10 % dintre
pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4: 54,2%)

Anemie (G3/4: 10,8%)

Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a fi
severă)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
14 Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 0,8%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace Aritmie (fără a fi severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%)
Stomatită (G3/4: 1,7%)
Vărsături (G3/4: 0,8%)
Diaree (G3/4: 1,7%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie

Reacţii cutanate (G3/4: 0,8%)Afecţiuni unghiale (severe
0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (severă 12,4%)

Retenţie de lichide (severă
0,8%)

Durere
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei de
G3/4 (< 2%)

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţiReacţii adverse
frecvente 1 şi < 10 % dintre
pacienţi Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
0,1 şi < 1%
dintre pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 7,8%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
91,7%)

Anemie (G3/4: 9,4%)

Neutropenie febrilă

Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 0,4%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4:
0,4%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă

Aritmie (fără a fi
severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială
Tulburări
gastrointestinale Greaţă (G3/4: 5%)

Stomatită (G3/4: 7,8%)
15
Diaree (G3/4: 6,2%)

Vărsături (G3/4: 5%)

Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie

Afecţiuni unghiale
(severe 0,4%)

Reacţii cutanate (fără a
fi severe)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă 8,1%)

Retenţie de lichide
(severă 1,2%)

Durere Reacţie la locul
perfuziei
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei
sanguine de G3/4
(< 2,5%)

Creşterea fosfatazei
alcaline sanguine de
G3/4 (< 2,5%) Creşterea AST de
G3/4 (< 1%)

Creşterea ALT de
G3/4 (< 1%)

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţiReacţii adverse
frecvente 1 şi < 10 %
dintre pacienţi Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
0,1 şi < 1%
dintre pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 5,7%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4: 51,5%)

Anemie (G3/4: 6,9%)

Trombocitopenie (G4:
0,5%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
2,5%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3: 3,7%)

Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4:
0,7%) Insuficienţă
cardiacă
16 Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială (G3/4:
0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%)

Vărsături (G3/4: 7,6%)

Diaree (G3/4: 6,4%)

Stomatită (G3/4: 2%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie

Afecţiuni unghiale
(severe 0,7%)

Reacţii cutanate (G3/4:
0,2%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă 0,5%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă 9,9%)

Retenţie de lichide
(severă 0,7%);

Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul
perfuziei
Durere
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei
sanguine de G3/4
(2,1%)

Creşterea ALT de
G3/4 (1,3%) Creşterea AST de
G3/4 (0,5%)

Creşterea
fosfatazei alcaline
sanguine de G3/4
(0,3%)

Docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte frecvente
10 % dintre pacienţi
Reacţii adverse frecvente
1 şi < 10% dintre pacienţi
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%)

Neutropenie febrilă (include
neutropenia asociată cu febră şi
administrarea de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie
Cefalee
Disgeuzie
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
17 Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis
Durere faringolaringiană
Rinofaringită
Dispnee
Tuse
Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
Diaree
Vărsături
Constipaţie
Stomatită
Dispepsie
Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie
Eritem
Erupţie cutanată tranzitorie
Afecţiuni unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie
Artralgie
Dureri ale extremităţilor
Dureri ale oaselor
Durere dorsală
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie
Edem periferic
Febră
Oboseală
Inflamaţia mucoaselor
Durere
Afective asemănătoare gripei
Durere toracică
Frisoane Letargie
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în cancerul mamar la administrarea docetaxel 100
mg/m
2 în combinaţie cu trastuzumab

Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii cărora li s-au administrat
trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă
de 22%, conform criteriilor NCI – CCT). De remarcat că aceasta este probabil o subestimare,
deoarece docetaxel în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscut că determină neutropenie în
cazul a 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale
hemoleucogramei. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută
la pacienţii trataţi cu trastuzumab plus docetaxel (23% faţă de 17% pentru pacienţii trataţi cu
docetaxel în monoterapie).

Tulburări cardiace:

Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% dintre pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în
monoterapie. În cadrul braţulului de tratament cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi
primiseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul cu docetaxel în
monoterapie.


Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu capecitabină în cancerul mamar:
18
Clasele MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţi Reacţii adverse frecvente
1 şi < 10 % dintre
pacienţi
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4:
<1%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 63%)
Anemie (G3/4: 10%) Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 1%)

Scăderea apetitului
alimentar Deshidratare (G3/4: 2%)
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%)

Parestezie (G3/4: < 1%) Ameţeli

Cefalee (G3/4: < 1%)

Neuropatie periferică
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Durere faringolaringiană
(G3/4: 2%) Dispnee (G3/4: 1%)
Tuse (G3/4: < 1%)
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastrointestinale Stomatită (G3/4: 18%)
Diaree (G3/4: 14%)
Greaţă (G3/4: 6%)

Vărsături (G3/4: 4%)
Constipaţie (G3/4: 1%)
Durere abdominală (G3/4:
2%)
DispepsieDurere în abdomenul
superior

Xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Sindromul mână-picior
(G3/4: 24%)
Alopecie (G3/4: 6%)
Afecţiuni ale unghiilor
(G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţii cutanate tranzitorii
eritematoase (G3/4: < 1%)
Decolorarea unghiilor
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%)
Artralgie (G3/4: 1%) Dureri ale extremităţilor
(G3/4: < 1%);

Durere dorsală (G3/4: 1%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (G3/4: 3%)

Febră (G3/4: 1%)

Oboseală/stare de slă
biciune
(G3/4: 5%)

Edem periferic (G3/4: 1%) Letargie

Durere
Investigaţii diagnostice Scădere în greutate

Creşterea bilirubinei
sanguine de G3/4 (9%)

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon în cancerul mamar:

Clasele MedDRA pe aparate, Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente
19 sisteme şi organe frecvente
10 % dintre pacienţi
1 şi < 10 % dintre
pacienţi
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%)
Anemie (G3/4: 4,9%) Trombocitopenie; (G3/4:
0,6%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
0,6%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: 0,6%)
Tulburări cardiace Scădere a funcţiei
ventriculului stâng (G3/4:
0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Epistaxis (G3/4: 0%)
Dispnee (G3/4: 0,6%)
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%)
Diaree (G3/4: 1,2%)
Stomatită/faringită (G3/4:
0,9%)
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie
Afecţiuni unghiale (fără a fi
severe) Erupţii cutanate tranzitorii
exfoliative (G3/4: 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 0,3%)
Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Oboseală (G3/4: 3,9%)
Retenţie de lichide (severă
0,6%)

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă:

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţi
Reacţii adverse
frecvente
1 şi < 10 %
dintre pacienţi
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
0,1 şi < 1 % dintre
pacienţi

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,2%)
Infecţie neutropenică
Nu au existat decese de
cauză septică
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie (G3/4: 4,3%)
Neutropenie (G3/4:
65,5%)
Trombocitopenie (G3/4:
2,0%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (G3/4:
1,1%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 2,2%)
20 Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: 0,7%);
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4:
0%);
Tulburări
neurocorticale
(G3/4: 0,3%)
Tulburări
neurocerebrale
(G3/4: 0,1%)Sincopă (G3/4: 0%)
Investigaţii
diagnostice Creştere sau scădere în
greutate (G3/4: 0,3%)
Tulburări oculare Tulburări de
lăcrimare (G3/4:
0,1%)
Conjunctivită
(G3/4: 0,3%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4:
0,1%);
Insuficienţă
cardiacă congestivă
Tulburări vasculare Vasodilataţie (G3/4:
0,9%) Hipotensiune
arterială (G3/4: 0%)Flebită (G3/4: 0%)
Limfedem (G3/4:
0%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5,1%)
Stomatită (G3/4: 7,1%)
Vărsături (G3/4: 4,3%)
Diaree (G3/4: 3,2%)
Constipaţie (G3/4: 0,4%) Dureri abdominale
(G3/4: 0,5%) Colită/enterită/perfor
aţie a intestinului
gros

Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie
Reacţii toxice cutanate
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni unghiale (G3/4:
0,4%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,8%)
Artralgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Amenoree
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 11%)
Febră (G3/4: 1,2%)
Edem periferic (G3/4:
0,4%)

Tulburări ale sistemului nervos:
S-a observat că neuropatia senzorială periferică este în evoluţie la un timp median de urmărire de 55
de luni, la 9 din 73 de pacienţi cu neuropatie senzorială periferică la sfârşitul chimioterapiei.


Tulburări cardiace:

De asemenea, a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) (2,3% la o urmărire mediană de
70 de luni). Câte un pacient din fiecare braţ de tratament a decedat din cauza insuficienţei cardiace.
21 În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au
dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC
a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

În studiul TAX316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul
chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 pacienţi trataţi cu TAC şi la 645 din 736 pacienţi trataţi
cu FAC.
La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 de luni), s-a observat
că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi la 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu
FAC.

În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 pacienţi (9,2%)
din braţul TAC şi la 35 pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de
investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,2%) din braţul
TAC şi la 30 pacienţi (5,8%) din braţul FAC.

Tulburări ale sistemului de reproducere şi ale sânilor:

S-a observat că amenoreea este în evoluţie la un timp median de urmărire de 55 de luni, la 133 din
233 de pacienţi cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.
În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persitat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%)
din braţul TAC şi la 5 paciente (1%) din braţul FAC.

Leucemie acută/sindrom mielodisplazic

După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din
744 pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 pacienţi trataţi cu FAC. Sindromul mielodisplazic a fost
raportat la 2 din 744 pacienţi trataţi cu TAC şi la 1 din 736 pacienţi trataţi cu FAC.
După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532
pacienţi (0,2%) din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri de leucemie acută la pacienţii din braţul
FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de
tratament.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 pacienţi din 119 pacienţi cu
edem periferic în braţul TAC şi la 4 pacienţi din 23 de pacienţi cu edem periferic în braţul FAC.
În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul
TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s-a remis pe parcursul
perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat
pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a
fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi din braţul T
AC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC.

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancerul gastric de tip
adenocarcinom:

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre pacienţi Reacţii adverse frecvente
1 şi < 10 % dintre pacienţi
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie (G3/4: 20,9%)
Neutropenie (G3/4: 83,2%)
22 Trombocitopenie (G3/4: 8,8%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzorială periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 1,3%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0%)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări de auz (G3/4: 0%)

Tulburări gastro-
intestinale Diaree (G3/4: 19,7%)
Greaţă (G3/4: 16%)
Stomatită (G3/4: 23,7%)
Vărsături (G3/4: 14,3%)
Constipaţie (G3/4: 1,0 %)
Durere gastro-intestinală (G3/4:
1,0%)
Esofagită/disfagie/odinofagie
(G3/4: 0,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţii cutanate trecătoare
pruriginoase (G3/4: 0,7%)
Afecţiuni ale unghiilor (G3/4:
0,7%)
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)

Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 19,0%)
Febră (G3/4: 2,3%)
Retenţie de lichide (severă/care
pune în pericol viaţa: 1%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)


Tulburări hematologice şi limfatice:

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au survenit la 17,2%, respectiv la 13,5% dintre pacienţi,
indiferent dacă au utilizat sau nu G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3%
dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au survenit la 12,1%,
respectiv 3,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat profilactic G-CSF şi la 15,6% şi 12,9% dintre
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilactic G-CSF (vezi pct. 4.2).

Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancerul capului şi al
gâtului:

 Chimioterapia de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre
pacienţi
Reacţii adverse
frecvente
1 şi < 10 % dintre
pacienţi
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
0,1 şi < 1 % dintre
pacienţi

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 6,3%)
Infecţie neutropenică
Tumori benigne, Dureri de tip canceros
23 maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) (G3/4: 0,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%)
Anemie (G3/4: 9,2%)
Trombocitopenie (G3/4:
5,2%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a
fi severă)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale sistemului
nervos Disgeuzie/Parosmie
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 0,6%) Ameţeli
Tulburări oculare
Hipersecreţie lacrimală
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări de auz
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4: 1,7%) Aritmie (G3/4: 0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 0,6%)
Stomatită (G3/4: 4,0%)
Diaree (G3/4: 2,9%)
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipaţie
Esofagită/disfagie/odinofa
gie (G3/4: 0,6%)
Durere abdominală
Dispepsie
Hemoragie gastro-
intestinală (G3/4: 0,6%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4:10,9%) Erupţie cutanată
trecătoare pruriginoasă
Piele uscată
Exfoliere cutanată (G3/4:
0,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 3,4%)
Febră (G3/4: 0,6%)
Retenţie de lichide
Edem
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

 Chimioterapia de inducţie urmată de radioterapie (TAX 324)

Clasele MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente
10 % dintre
pacienţi
Reacţii adverse
frecvente
1 şi < 10 % dintre
pacienţi
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
0,1 şi < 1 % dintre
pacienţi

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,6%)
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi Dureri de tip canceros
(G3/4: 1,2%)
24
polipi)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%)
Anemie (G3/04: 12,4%)
Trombocitopenie (G3/4:
4,0%)
Neutropenie febrilă
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 12,0%)
Tulburări ale sistemului
nervos Disgeuzie/Parosmie
(G3/4: 0,4%)
Neuropatie senzorială
periferică (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4: 2,0%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări de auz (G3/4:
1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 13,9%)
Stomatită (G3/4: 20,7%)
Vărsături (G3/4: 8,4%)
Diaree (G3/4: 6,8%)
Esofagită/disfagie/odinof
agie (G3/4: 12,0%)
Constipaţie (G3/4: 0,4%)Dispepsie (G3/4: 0,8%)
Durere gastro-intestinală
(G3/4: 1,2%)
Hemoragie gastro-
intestinală (G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%)
Erupţie cutanată
trecătoare pruriginoasă
Piele uscată
Descuamare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
con
junctiv Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 4,0%)
Febră (G3/4: 3,6%)
Retenţie de lichide (G3/4:
1,2%)
Edem (G3/4: 1,2%)
Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic, atribuite
docetaxelului, atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte medicamente chimioterapice şi/sau
radioterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice:
Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare
intravasculară diseminată (CID), adesea asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Tulburări ale sistemului imunitar:
25 Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Au fost raportate cazuri rare de deshidratare.

Tulburări ale sistemului nervos:
În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsie sau pierdere temporară a
conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuziei cu acest medicament.

Tulburări oculare:
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame)
survenite de obicei în timpul perfuziei medicamentului şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate.
Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei. Au fost raportate cazuri rare de
lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului lacrimal, care determină o secreţie
lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid)..

Tulburări acustice şi vestibulare:
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări de auz şi/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace:
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

Tulburări vasculare:
Au fost raportate cazuri rare de reacţii tromboembolice venoase.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Au fost raportate cazuri rare de sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită
interstiţială, boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar, insuficienţă respiratorie (uneori letală) şi
fibroză pulmonară. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare
de pneumopatie de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale:
Au fost raportate cazuri rare de deshidratare, ca o consecinţă a reacţiilor gastro-intestinale, perforaţie
gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de
ileus şi obstrucţie intestinală.

Tulburări hepatobiliare:
Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, uneori letală
, în special la pacienţii cu afecţiuni
hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
La docetaxel, au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos şi erupţii buloase, cum sunt
eritemul polimorf, sindromul Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică. În unele cazuri, la
evoluţia acestor reacţii este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel, au fost raportate
modificări asemănătoare sclerodermiei, de obicei precedate de limfedem periferic. Au fost raportate
cazuri de alopecie persistentă.

Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate insuficienţă renală şi afectarea funcţiei renale (la aproximativ 20% din aceste cazuri
nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente
nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială.

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii procedurale
26 Rar, au fost raportate reactivarea fenomenelor de post-iradiere şi pneumopatie de iradiere la pacieţii
care au efectuat concomitent radioterapie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.


4.9 Supradozaj

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu
docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile sale
vitale trebuie atent monitorizate. În caz de supradozaj, este posibilă exacerbarea reacţiilor adverse.
Principalele complicaţii posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitatea
periferică şi inflamaţiile mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze
terapeutice, cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor
lua alte măsuri simptomatice adecvate.


5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: taxani, codul ATC: L01CD02

Date preclinice
Docetaxel este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere apreciabilă a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului la microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.

S-a demonstrat că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, ceea ce este
esenţial pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

S-a constatat că docetaxelul este citotoxic in vitro asupra unor variate linii celulare tumorale murine şi
umane şi asupra unor celule tumorale proaspăt excizate din tumori umane în studiile clonogenice.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a
constatat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, însă nu pe toate liniile, cu exprimare în
exces a glicoproteinei p, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo,
acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune
antitumorală experimentală împotriva tumorilor avansate, murine şi umane.

Date clinice

Cancer mamar

Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: terapie adjuvantă

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)

Datele dintr-un studiu multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea de docetaxel pentru
tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer mamar operabil cu ganglioni limfatici invadaţi şi SPK ≥
27 80%, cu vârsta între 18 şi 70 de ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici
invadaţi (1-3, 4+), 1491 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel 75
mg/m
2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie
doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC).
Ambele tratamente au fost administrate o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost
administrat sub formă de perfuzie, timp de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate
intravenos in bolus, în prima zi. G-CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la pacienţii care au
prezentat neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacienţii
din braţul TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg administrată oral, de două
ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu a 5-a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. În ambele braţe de
tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientelor cu receptori estrogenici şi/sau
progesteronici pozitivi li s-a administrat tamoxifen 20 mg, în fiecare zi, timp de 5 ani. Radioterapia
adjuvantă a fost prescrisă conform ghidurilor în vigoare în instituţiile participante şi a fost
administrată la 69% dintre pacienţii care au primit TAC şi la 72% dintre pacienţii care au primit FAC.

O analiză interimară a fost realizată cu o urmărire mediană de 55 de luni.
S-a demonstrat o supravieţuire fără progresia bolii semnificativ mai mare la pacienţii din braţul TAC,
faţă de cei din braţul FAC. Incidenţa recidivelor după 5 ani a fost scăzută la pacienţii care au primit
TAC, faţă de cei care au primit FAC (25% faţă de 32%), adică o scădere absolută a riscului cu 7% (p
= 0,001). De asemenea, supravieţuirea globală după 5 ani a fost semnificativ crescută în braţul TAC,
faţă de braţul FAC (87%, faţă de 81%), adică o scădere absolută a riscului de deces cu 6% (p =
0,008). Subseturile de pacienţi tratate cu TAC au fost analizate conform factorilor majori de pronostic,
definiţi prospectiv.

Supravieţuire fără
progresia boliiSupravieţuire globală
Subset de
pacienţi Număr de
pacienţi Rata de
risc IÎ 95% p= Rata de
riscIÎ 95% p=
Număr de
ganglioni
limfatici
invadaţi
Total 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,008
1-3 467 0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,0002
4+ 278 0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72
*o rată de risc sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o supravieţuire fără progresia bolii şi o
supravieţuire globală mai îndelungată, comparativ cu FAC

La momentul analizei interimare, efectul benefic al TAC nu a fost demonstrat la pacienţii cu 4 şi mai
mulţi ganglion limfatici invadaţi (37% din populaţie). Efectul pare să fie mai puţin pronunţat decât în
cazul pacienţilor cu 1-3 ganglioni limfatici invadaţi. La momentul acestei analize, raportul
risc/beneficiu nu a fost stabilit în întregime la pacienţii cu 4 şi mai mulţi ganglioni limfatici invadaţi.

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie
(GEICAM 9805)

Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul
adjuvant la paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de
chimioterapie: 1060 paciente au fost randomizate să primească docetaxel 75 mg/m² administrat
timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m² şi ciclofosfamidă 500 mg/m² (539 paciente în braţul TAC),
sau doxorubicină 50 mg/m² urmată de fluorouracil 500 mg/m² şi ciclosfosfamidă 500 mg/ m²
(521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni
negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea
tumorii >2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau
vârsta <35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de
6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate
celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni.
28 Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul
TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la
pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament,
după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu
tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în
conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre
pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu
FAC.

Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci
când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a
perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când pacienţii au ajuns la
vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5
luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi
anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare
a eficacităţii, iar supravegherea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni,.s-a demonstrat supravieţuirea liberă de boală
semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au
avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ
95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii
trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi
cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost
semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare
în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu
FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia ST nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat
o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ95%
(0,63-1,32)).
Rata de supravieţuire după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4%
în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în
braţul FAC.

Raportul pozitiv beneficiu/risc pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după perioada mediană de
urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de
prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu cancer mamar cu ganglioni limfatici
neinvadaţi (analiză în intenţie de tratament)


Subset pacientă
Număr de paciente
în grupul TAC Supravieţuire liberă de boală
Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
<50 ani
≥50 ani
260
279
0,67
0,67

0.43-1.05

0.43-1.05
Vârstă categoria 2
<35 ani
≥35 ani
42
497

0.31

0.73
0,11-0,89
0,52-1,01
Status receptor
hormonal
Negativ

195

0,7

0,45-1,1
29 Pozitiv 344 0,62 0,4-0,97
Dimensiunea tumorii
≤ 2 cm
>2 cm
285
254

0.69

0.68

0.43-1.1

0.45-1.04
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Grad 2
Grad 3
64

216
259

0.79


0.77

0.59

0.24-2.6


0.46-1.3

0.39-0.9
Status de menopauză
Pre-menopauză
Post-menopauză
285
254

0.64

0.72

0.40-1

0.47-1.12
*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă
de
boală mai mare comparativ cu FAC.

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea liberă de boală la paciente care întrunesc criteriile
St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos

TAC FAC Risc relative
(TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (95% CI) Valoare p
Întrunind indicaţia relativă
pentru chimioterapieª
Nu 18/214
(8,4%) 26/227
(11,5%)
0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593
Da 48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%) 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
ª ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.

Docetaxel în monoterapie

Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza recomandată de 100
mg/m² o dată la 3 săptămâni au inclus un total de 326 pacienţi cu cancer mamar metastazat care nu au
răspuns la terapia cu medicamente alchilante, respectiv 392 de pacienţi cu cancer mamar metastazat
care nu au răspuns la terapia cu antraciclină.

La pacientele care nu au răspuns la terapia cu medicamente alchilante, docetaxelul a fost comparat cu
doxorubicina (75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni). Docetaxel a crescut rata de răspuns (52% faţă de
37%, p = 0,01) şi a redus timpul până la răspuns (12 săptămâni faţă de 23 de săptămâni, p = 0,007),
fără a modifica timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni, faţă de doxorubicină 14 luni, p =
0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 de săptămâni, faţă de doxorubicină 23 de săptămâni,
p = 0,54). Trei dintre pacienţii trataţi cu docetaxel (2%) au întrerupt definitiv tratamentul, din cauza
retenţiei de lichide, faţă de 15 pacienţi trataţi cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv
tratamentul, din cauza toxicităţii cardiace (trei cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).

La pacientele care nu au răspuns la terapia cu antraciclină, docetaxelul a fost comparat cu asocierea
mitomicinei C cu vinblastina (12 mg/m² o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m² o dată la 3 săptămâni).
30 Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la
progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea globală (11
luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu
profilul de siguranţă observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).

S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru compararea docetaxelului
în monoterapie cu paclitaxelul, în tratamentul cancerului mamar avansat la pacientele la care terapia
anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. Un total de 449 de paciente au fost randomizate
pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, fie
paclitaxel 175 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore. Ambele tratamente au fost
administrate la fiecare 3 săptămâni. Fără a afecta obiectivul principal sau rata globală de răspuns
(32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxel a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni
faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi durata medie de supravieţuire (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p =
0,03). La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de gradul 3/4
(55,4%), faţă de paclitaxel (23,0%).

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu amplu, randomizat de fază III, care a inclus 429 de pacienţi cu boală metastazată, netrataţi
anterior, a fost realizat cu doxorubicină (50 mg/m²) în asociere cu docetaxel (75 mg/m²) (braţul AT),
comparativ cu doxorubicină (60 mg/m²) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m²) (braţul AC).
Ambele tratamente au fost administrate în prima zi, o dată la 3 săptămâni.

• Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC,
p = 0,0138. TPP median a fost de 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 – 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni
(IÎ 95%: 27,4 – 36,0) în braţul AC.
• Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC, p
= 0,009. RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 – 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8
– 53,2) în braţul AC.

În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%),
a neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), a infecţiei (8% faţă de 2,4%), a diareei (7,5% faţă de
1,4%), a asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%) comparativ cu braţul AC. Pe de
altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă mai mare a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%),
comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă mai mare a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă
cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS
20% (13,1 % faţă de 6,1%),
scădere absolută a FEVS
30% (6,2% faţă de 1,1%). Cazuri de deces toxic au survenit la 1 pacient
din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 datorită şocului
septic şi 3 datorate insuficienţei cardiace congestive).
În ambele braţe de tratament, calitatea vieţii măsurată prin chestionarul EORTC a fost comparabilă şi
stabilă în timpul tratamentului şi pe perioada de urmărire.

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Docetaxel, în asociere cu trastuzumab, a fost studiat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar
metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi cărora nu li s-a administrat chimioterapie
anterioară pentru boala metastazată. O sută optzeci şi şase de paciente au fost randomizate pentru a
primi docetaxel (100 mg/m
2) cu sau fără trastuzumab; 60% dintre paciente au primit anterior
chimioterapie adjuvantă pe bază de antraciclină. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente,
indiferent dacă acestea au primit sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot,
principala metodă de testare pentru a stabili prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică
parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu fluorescenţă (HISF). În acest studiu,
87% dintre paciente au avut boală IHC 3+, iar 95% dintre pacientele incluse au avut boală IHC 3+
şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
31 Parametru Docetaxel plus trastuzumab
1
n = 92 Docetaxel1

n=94
Rata de răspuns
(IÎ 95%) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata mediană de răspuns
(luni)
(IÎ 95%)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
TPP median (luni)
(IÎ 95%) 10,6
(7,6-12,9) 5,7
(5,0-6,5)
Timpul median de
supravieţuire (luni)
(IÎ 95%) 30,52
(26,8-ne) 22,12
(17,6-28,9)
TPP = timpul până la progresie, „ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau că nu a fost încă atins. 1Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Durata mediană de supravieţuire estimată

Docetaxel în asociere cu capecitabină

Datele unui studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, controlat au susţinut utilizarea
docetaxelului în asociere cu capecitabina pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat
loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest
studiu, 255 de paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250
mg/m
2 administrată de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză). 256 de
paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată la fiecare 3 săptămâni). Durata de supravieţuire
a fost mai mare în braţul docetaxel + capecitabină (p=0,0126). Durata mediană de supravieţuire a fost
de 442 de zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 de zile (docetaxel în monoterapie). Ratele
globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) au fost de
41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul până
la progresia bolii a fost mai mare în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până
la progresie a fost de 186 de zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 de zile (docetaxel în
monoterapie).

Cancer bronhopulmonar altul decât cel cu fără celule mici

Pacienţii trataţi anterior cu chimioterapie, cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3
săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi supravieţuirea globală au fost semnificativ mai mari pentru
docetaxel în doză de 75 mg/m² faţă de Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Rata de supravieţuire la 1
an a fost de asemenea semnificativ mai mare pentru docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în doză de 75 mg/m², a scăzut necesarul de analgezice opioide (p <
0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi radioterapie (p <
0,01), comparativ cu CBTS.
Rata globală de răspuns a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata mediană de răspuns a fost de
26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai fost supuşi chimioterapiei

Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
(NSCLC) nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior
chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi pentru docetaxel (T) 75 mg/m
2 sub formă
de perfuzie cu durata de 1 oră, urmată imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 de minute,
administrată la fiecare 3 săptămâni, docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, în
32 asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml•min) timp de 30-60 de minute la fiecare 3 săptămâni, sau
vinorelbină (V) 25 mg/m
2 administrată timp de 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină
100 mg/m2 administrată în prima zi a ciclurilor, la fiecare 4 săptămâni.
Datele privind supravieţuirea, durata median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două braţe
ale studiului sunt prezentate în următorul tabel:
TCis
n=408 VCis
N=404 Analiză statistică
Supravieţuirea globală
(Criteriu final principal de
evaluare):
Timpul median de supravieţuire
(luni) 11,3 10,1 Rata de risc: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Supravieţuire la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Supravieţuire la 2 ani (%) 21 14 Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Durata mediană până la
progresie
(săptămâni):
22,0
23,0
Rata de risc: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata globală de răspuns (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea
tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii
prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar şi modificările indicelui de performanţă
Karnofsky. Rezultatele acestor criterii finale au susţinut rezultatele criteriilor finale principale.

Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu s-a putut demonstra eficacitatea echivalentă sau non-
inferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.

Cancer de prostată

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu cancer
metastazat de prostată hormono-rezistent au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric,
randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK60 au fost randomizaţi în următoarele braţe de
tratament:
• docetaxel 75 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni, timp de 10 cicluri.
• docetaxel 30 mg/m2 administrat în fiecare săptămână, în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6
săptămâni, timp de 5 cicluri.
• Mitoxantronă 12 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni, timp de 10 cicluri.
Toate cele 3 tratamente au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori
pe zi, continuu.

Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel la fiecare 3 săptămâni au beneficiat de o perioadă de
supravieţuire globală semnificativ mai mare decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea duratei de
supravieţuire observată în braţul care a primit docetaxel săptămânal nu a fost semnificativă din punct
de vedere statistic, comparativ cu braţul de control cu mitoxantronă. Criteriile finale de evaluare
privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul de control sunt prezentate pe scurt în
următorul tabel:
Criteriu final de evaluare Docetaxel la
fiecare 3
săptămâni Docetaxel în
fiecare
săptămână Mitoxantronă
la fiecare 3 săptămâni
Număr de pacienţi
Timpul median de
supravieţuire (luni) 335
18,9
(17,0-21,2) 334
17,4
(15,7-19,0) 337
16,5
(14,4-18,6)
33 IÎ 95%
Rata de risc
IÎ 95%
valoare p
† * 0,761
(0,619-0,936)
0,0094 0,912
(0,747-1,113)
0,3624 --
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a ASP** (%)
IÎ 95%
valoare p* 291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005 282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001 300
31,7
(26,4-37,3)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns la durere (%)
IÎ 95%
valoare p* 153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107 154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798 157
21,7
(15,5-28,9)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a tumorii (%)
IÎ 95%
valoare p* 141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112 134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853 137
6,6
(3,0-12,1)
--
† Test log rank stratificat
*Prag pentru semnificaţie statistică =0,0175
**ASP: Antigen specific prostatic

Având în vedere faptul că docetaxel administrat săptămânal a prezentat un profil de siguranţă uşor
mai bun decât docetaxel administrat la fiecare 3 săptămâni, este posibil ca anumitor pacienţi să le fie
benefică administrarea de docetaxel o dată pe săptămână.

Nu au fost observate diferenţe statistice între braţele de tratament în ceea ce priveşte Calitatea Globală
a Vieţii.

Adenocarcinom gastric

Un studiu multicentric, deschis, randomizat a fost efectuat, pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii
docetaxelului pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, incluzând
adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala
metastazată. Un total de 445 de pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în
ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi, timp
de 5 zile) fie cu cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 pe zi, timp de 5 zile).
Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul
F. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul
TCF, faţă de 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a constituit
criteriul final principal de evaluare. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociată
unui TPP semnificativ mai mare (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost
de asemenea semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de
mortalitate cu 22,7%. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric

Criteriu final de evaluare TCF
n = 221 CF
N = 224
TPP median (luni)
(IÎ 95%)
Rata de risc
(IÎ 95%)
*valoare p 5,6
(4,86-5,91) 3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Timpul median de supravieţuire (luni) 9,2 8,6
34 (IÎ 95%)
Estimare la 2 ani (%)
Rata de risc
(IÎ 95%)
*valoare p (8,38-10,58) (7,16-9,46)
18,4 8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Rata globală de răspuns (RC+RP) (%):
valoare p 36,7 25,4
0,0106
Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global
(%) 16,7 25,9
*Test log rank nestratificat

Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF, comparativ
cu braţul CF.

O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni nu a mai
indicat o diferenţă semnificativă statistic, deşi a fost întotdeauna în favoarea tratamentului TCF şi a
indicat că avantajul TCF faţă de CF se observă în mod clar între 18 şi 30 de luni de urmărire.

Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
deteriorarea definitivă a stării globale de sănătate cu 5%, conform chestionarului QLQ-C30 (p =
0,0121) şi un timp mai lung până la deteriorarea definitivă a scorului de performanţă Karnofsky (p =
0,0088), comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Cancer al capului şi gâtului

 Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu
celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, deschis, multicentric (TAX323). În acest studiu, 358 de pacienţi cu CCSCG inoperabil,
local avansat, cu grad de performanţă WHO 0 sau 1, au primit fie docetaxel 75 mg/m
2 urmat de
cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, continuu, sub formă de perfuzie, timp
de 5 zile (TPF), fie cisplatină 100 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 (PF) pe zi, timp de 5
zile. Aceste regimuri de tratament au fost administrate la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri, în
cazul în care după 2 cicluri s-a observat cel puţin un răspuns minor (
25 % reducere în dimensiunea
tumorii, măsurată bidimensional). La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi
un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT),
în conformitate cu ghidurile instituţionale, timp de 7 săptămâni. Radioterapia locoregională s-a
efectuat fie sub formă convenţională (1,8 Gy-2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, cu o doză totală
de 66 până la 70 Gy), fie în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval minim de
6 ore între şedinţe, 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată, s-a recomandat o
doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală
a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul TPF au primit
profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg administrată oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile,
începând cu a 5-a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul final principal de evaluare din acest
studiu, supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul TPF,
comparativ cu braţul PF, p = 0,0042 (SFP medie: 11,4 faţă de 8,3 luni), cu o durată mediană globală
de urmărire de 33,7 luni. Durata mediană globală de supravieţuire a fost, de asemenea, semnificativ
mai lungă în braţul TPF, faţă de braţul PF (SG medie: 18,6 faţă de 14,5 luni), cu o scădere a riscului
de mortalitate de 28%, p = 0,0128. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai
jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG inoperabil, local
avansat (analiză în intenţie de tratament)

Criteriu final de evaluare Docetaxel +Cis + 5-FU
35Cis + 5-FU
n = 177 n = 181
Durata mediană de supravieţuire fără progresia
bolii (luni)
(IÎ 95%) 11,4
(10,1-14,0) 8,3
(7,4-9,1)
Rata de risc ajustată
(IÎ 95%)
*valoare p 0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Durata mediană de supravieţuire (luni)
(IÎ 95%) 18,6
(15,7-24,0) 14,5
(11,6-18,7)
Rata de risc
(IÎ 95%)
**valoare p 0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%) 67,8
(60,4-74,6) 53,6
(46,0-61,0)
***valoare p 0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din
studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
***valoare p 0,006
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%) n=128
15,7
(13,4-24,6) n=106
11,7
(10,2-17,4)
Rata de risc
(IÎ 95%)
**valoare p 0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Riscul relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea tumorii principale, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat

Parametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate,
comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii de beneficiu clinic

Scala scorului de performanţă pentru subscalele privind cancerul capului şi al gâtului (PSS-HN),
menite să măsoare inteligibilitatea vorbirii, capacitatea de a mânca în public şi de a se alimenta
normal au fost semnificativ în favoarea TPF, comparativ cu PF.
Durata mediană până la prima deteriorare a gradului de performanţă WHO a fost semnificativ mai
lungă în braţul TPF, comparativ cu braţul PF. Scorul privind intensitatea durerii s-a îmbunătăţit în
timpul tratamentului în ambele braţe, indicând o gestionare adecvată a durerii.

 Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului, local avansat (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, deschis, multicentric (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi, cu CCSCG local avansat şi
cu un grad de performanţă WHO de 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe.
Populaţia studiului a inclus pacienţi cu boală tehnic inoperabilă, pacienţi cu probabilitate scăzută de
tratament chirurgical şi pacienţi la care se urmăreşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi
siguranţei a urmărit numai criteriile finale de evaluare a supravieţuirii, iar reuşita păstrării organului
nu a fost luată în considerare în mod oficial. Pacienţilor din braţul cu docetaxel li s-a administrat
docetaxel (T) 75 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă, în ziua 1, urmat de cisplatină (P) 100
36 mg/m² administrată sub formă de perfuzie cu o durată de 30 de minute până la trei ore, urmată de
perfuzia intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m²/zi din ziua 1 până în ziua 4. Aceste
cicluri au fost repetate la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. Toţi pacienţii care nu au avut boală
progresivă au primit chimioradioterapie (CRT), conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţilor din
braţul comparator li s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă cu o
durată de 30 de minute pâna la 3 ore, administrată în ziua 1, urmată de perfuzia intravenoasă continuă
de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Aceste cicluri au fost repetate la
fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT,
conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe au primit CRT timp de 7 săptămâni, după chimioterapia de inducţie, cu un
interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni de la începutul ultimului ciclu (ziua 22
până la ziua 56 a ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat săptămânal carboplatină
(ASC 1,5) sub formă de perfuzie cu durata de o oră, maximum 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu
echipament de megavoltaj, cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 7
săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii
şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luat în considerare în orice moment, după finalizarea CRT. Toţi
pacienţii din braţul cu docetaxel al studiului au primit profilactic antibiotice. Criteriul principal de
evaluare al eficacităţii din acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare
(testul log rank p = 0,0058) în cazul tratamentului cu docetaxel, faţă de PF (SG mediană: 70,6 faţă de
30,1 luni), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30%, comparativ cu PF (rata de risc (RR) = 0,70,
interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu o durată mediană globală de urmărire de 41,9 luni.
Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP, a indicat o reducere a riscului de progresie a bolii
sau de deces cu 29% şi o îmbunătăţire a SFP mediane cu 22 de luni (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 luni
pentru PF). Aceasta a fost de asemenea semnificativă din punct de vedere statistic, cu un RR de 0,71;
IÎ 95% 0,56-0,90; test log rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de
mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG local avansat (analiză în
intenţie de tratament)

Criteriu final de evaluare Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255 Cis + 5-FU

n = 246
Durata mediană globală de supravieţuire
(luni)
(IÎ 95%)
Rata de risc:
(IÎ 95%)
*valoare p 70,6
(49,0-NA) 30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
SFP mediană (luni)
(IÎ 95%)
Indice de risc:
(IÎ 95%)
**valoare p 35,5
(19,3-NA) 13,1
(10,6 – 20,2)
0,71
(0,56 – 0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
***valoare p 71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
tratamentul din studiu [chimioterapie +/-
chimioradioterapie] (%)
(IÎ 95%)
***valoare p 76,5
(70,8-81,5)

71,5
(65,5-77,1)
0,209
37 Un indice de risc sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
* test log rank neajustat
**test log rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
***test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA – nu este aplicabil


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţii cu cancer după administrarea a 20-115
mg/m
2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui
model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de
4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al
docetaxelului din compartimentul periferic. După administrarea unei doze de 100 mg/m
2 sub formă de
perfuzie cu o durată de o oră, s-a obţinut o valoare medie a nivelului maxim al concentraţiei
plasmatice de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 h.μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi ale
volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost de 21 l/h/m
2, respectiv 113 l. Variaţia
interindividuală a clearance-ului total a fost de aproximativ 50%. Docetaxel se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de peste 95%.

Un studiu cu docetaxel marcat cu
14C s-a efectuat pe trei pacienţi cu cancer. Docetaxel a fost eliminat
atât prin urină, cât şi prin fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P450 a
grupului ester terţ-butilic, în şapte zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6% ,
respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea
regăsită în fecale se excretă în primele 48 de ore, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3
metaboliţi inactivi minori şi cantităţi foarte mici de medicament nemodificat.

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată cu docetaxel la 577 de pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat foarte mult de cei estimaţi în studiile de fază I.
Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. La un număr mic de
pacienţi (n=23) cu rezultate clinice ale analizelor chimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până
la moderată (ALT, AST ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN], asociată cu
fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie cu 27% (vezi pct.

4.2). Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichid uşoară până la
moderată şi nu există date cu privire la pacienţii cu retenţie severă de lichide.

Utilizat în asociere cu doxorubicina, docetaxel nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi
concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolit al doxorubicinei). Farmacocinetica
docetaxelului, doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea lor
concomitentă.

Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers
nu a indicat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (C
max şi ASC) şi niciun
efect al docetaxelului asupra farmacocineticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5'-DFUR.

Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în urma
monoterapiei. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrate la scurt timp după perfuzia cu
docetaxel este similar celui observat în cazul cisplatinei în monoterapie

Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide
nu a influenţat farmacocinetica fiecărui medicament în parte.

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 de pacienţi. Nu s-a observat niciun efect al prednisonului asupra
farmacocineticii docetaxelului.


5.3 Date preclinice de siguranţă
38 Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul s-a dovedit a fi atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan, scăzând fertilitatea
la şobolani.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor
cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu
toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames sau în testul de mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.


6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Acid citric (anhidru)
Etanol anhidru
Macrogol 300,
Polisorbat 80


6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.


6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis: 36 luni

După diluare:
După diluarea în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fizică în uz a fost
demonstrată pentru 4 ore, dacă este păstrat la o temperatură sub 25°C. Din punct de vedere
microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
perioadele şi condiţiile de păstrare după preparare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie, în
mod normal, să depăşească 24 de ore la o temperatură de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care
diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon de 2 ml, 8 ml sau 16 ml (sticlă incoloră, transparentă, tip I, cu sau fără folie protectoare
ONCO-TAIN
® cu dop din cauciuc clorobutilic, sertizat cu capsă din Al, sigilat cu capsă detaşabilă din
plastic).
Dimensiunea ambalajului: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml sau 1x 16 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Docetaxel Hospira este un medicament antineoplazic şi, similar altor medicamente cu potenţial toxic,
manipularea şi prepararea soluţiilor de Docetaxel Hospira trebuie să se facă cu precauţie.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu prevederile locale.
39 Instrucţiuni privind manipularea şi eliminarea medicamentelor antineoplazice în condiţii de
siguranţă


Preparare

Trebuie consultate ghidurile locale privind prepararea şi manipularea în condiţii de siguranţă.

Medicamentele citotoxice trebuie preparate şi manipulate numai de către personalul calificat pentru
manipularea în condiţii de siguranţă a unor asemenea preparate. Este interzisă manipularea
medicamentelor citotoxice de către femeile gravide.

Toate persoanele care manipulează medicamente citotoxice trebuie să se protejeze în mod adecvat cu
echipament personal de protecţie, incluzând mănuşi de unică folosinţă, ochelari de protecţie, mască şi
haine cu mâneci lungi. Prepararea şi manipularea soluţiilor perfuzabile trebuie să se facă într-un loc
special de manipulare.

Contaminare

În cazul contactului cu pielea, spălaţi insistent zona afectată cu apă şi săpun, având grijă să nu lezaţi
pielea. Pentru a trata usturimea trecătoare a pielii, puteţi folosi o cremă. În cazul contactului cu ochii,
spălaţi cu apă din abundenţă sau cu clorură de sodiu 0,9%. Solicitaţi consult medical.

În cazul vărsării produsului, personalul calificat prevăzut cu echipament personal de protecţie adecvat
trebuie să elimine cantitatea maximă de material utilizând un recipient special pentru eliminarea
medicamentelor citotoxice sau utilizând materiale absorbante speciale. Zona trebuie spălată cu apă din
abundenţă. Toate materialele de curăţare contaminate trebuie eliminate conform indicaţiilor de mai
jos.

Eliminare

Toate materialele reziduale (inclusiv dispozitivele de tăiere, recipientele, materialele absorbante,
soluţiile nefolosite etc.) trebuie puse într-un sac special pentru deşeuri, etichetat, sigilat şi închis etanş,
iar apoi trebuie incinerate în conformitate cu procedurile locale pentru distrugerea deşeurilor
periculoase.

Instrucţiuni de preparare

Consultaţi pct. 6.3; Perioada de valabilitate.
Inspectaţi vizual înainte de utilizare. Trebuie folosite numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile.
Soluţia trebuie diluată înainte de utilizare.

Nu este recomandat contactul de Docetaxel Hospira cu echipamentele şi instrumentele din PVC
plastifiat utilizate pentru prepararea soluţiilor perfuzabile
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la plastifiantul DEHP (di-2-etilhexil ftalat), care
poate migra din pungile de perfuzie din PVC sau din seturi, soluţia finală diluată de Docetaxel
Hospira trebuie păstrată în sticle (sticlă, propilenă) sau pungi de plastic (polopropilenă, poliolefin) şi
administrată prin linia din polietilenă a setului de perfuzie.

Injectaţi cantitatea necesară într-o pungă sau într-un flacon de perfuzie de 250 ml conţinând una din
cele două soluţii:
 Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
 Glucoză 50 mg/ml (5%)
40 Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 185 mg, se utilizează un volum mai mare de
solvent pentru soluţie perfuzabilă, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74
mg/ml.



Compatibilitate: Nu se recomandă asocierea docetaxelului cu alte medicamente.

Administrare: Pentru instrucţiunile de administrare, vezi pct. 4.2.



7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Hospira UK Ltd
Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ,
Marea Britanie


8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2390/2010/01 – 02 – 03 – 04 – 05 - 06


9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Februarie 2010


10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2016