RIVASTIGMINA TEVA 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină bază 2 mg.
Excipienţi: glucoză 0,012 mg şi benzoat de sodiu 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este o soluţie galben-verzuie, limpede.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de
seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală,
furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi
rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
2
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza
zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi
întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re-iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de
două ori pe zi. Apoi, stabilirea treptată a dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Cu toate acestea, din cauza expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu
stricteţe recomandările pentru stabilirea treptată a dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală,
deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot
prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu
toate acestea, rivastigmina soluție orală poate fi utilizată la această categorie de pacienţi cu condiţia
unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii şi adolescenţi
Rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa activă, rivastigmină, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
3
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate
acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem
extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de
ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact
alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie
administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate
negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină
prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de
prezentare.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică).
În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.
Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară, în special, la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii
adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca
urmare a vărsăturilor sau a diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi se poate
reduce doza sau întrerupe tratamentul, dacă aceste semne şi simptome sunt recunoscute şi tratate
prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Rivastigmina poate determina bradicardie, care constituie un factor de risc în apariția torsadei
vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție în cazul administrării la
pacienți cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cum sunt pacienții cu insuficiență
cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmie, predispoziție pentru hipopotasemie sau
hipomagneziemie sau cei care utilizează concomitent medicamente cunoscute că induc prelungirea
intervalului QT și / sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod
sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
4
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Unul din excipienţii Rivastigmină Teva soluţie orală este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un
iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase.
Medicamentul conţine glucoză. Pacienţii cu afecţiune rară de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament. Poate fi dăunător dinţilor.
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind
ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu
au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizată la acest grup de pacienţi, dar este
necesară monitorizarea atentă a acestora.
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa, în timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi efectele aditive posibile, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).
Au fost raportate efecte aditive care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la
sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.
Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost
primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea
bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu,
glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă,
tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină
IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi,
de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
5
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină,
nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.
În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii treptate a dozei. În studiile clinice, s-a observat că
femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în
greutate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă
Alzheimer tratată cu rivastigmină.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
6
Foarte frecvente Anorexie
Frecvente Scăderea apetitului alimentar
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Coșmaruri
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Frecvente Anxietate
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală
Frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Foarte rare Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Rare Erupţii cutanate tranzitorii
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
7
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir,
pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai
puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu demenţă
asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar scăzut
Frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate
Frecvente Agitaţie
Frecvente Halucinaţii vizuale
Frecvente Depresie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeală
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Cefalee
Frecvente Boala Parkinson (agravare)
Frecvente Bradichinezie
Frecvente Dischinezie
Frecvente Hipochinezie
Frecvente Rigiditate Cogwheel
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Frecvente Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Căderi
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Tulburări de mers
Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson
8
Au fost observate următoarele reacţii adverse în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu
boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitaţie (frecvente).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de
săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene
la pacienţii cu demenţă asociată bolii
Parkinson Rivastigmină
n (%) Placebo
n (%)
Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
(EA) 99 (27.3) 28 (15.6)
Tremor 37 (10.2) 7 (3.9)
Cădere 21 (5.8) 11 (6.1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3.3) 2 (1.1)
Hipersecreţie salivară 5 (1.4) 0
Dischinezie 5 (1.4) 1 (0.6)
Parkinsonism 8 (2.2) 1 (0.6)
Hipochinezie 1 (0.3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0.3) 0
Bradichinezie 9 (2.5) 3 (1.7)
Distonie 3 (0.8) 1 (0.6)
Tulburări de mers 5 (1.4) 0
Rigiditate musculară 1 (0.3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0.8) 2 (1.1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0.8) 0
Frisoane 1 (0.3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0.3) 0
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau
simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la
administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de
intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală,
9
greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare
şi/sau defecare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţionali. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de
evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor),
CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute
de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra
pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala
deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra
abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea,
activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta
singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) 10-24.
10
În Tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant
clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe
parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste
studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul
ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la
testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabelul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratamentUltima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6–12 mg
N=473 Placebo
N=472 Rivastigmină
6–12 mg
N=379Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare
de cel puţin 4 puncte 21***
12
25***
12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC-Plus
şi PDS 10*
6
12**
6
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State
Examination) de 10-24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost
evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate
observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară funcţia cognitivă şi
determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global
Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzheimer – Impresia globală de schimbare a
clinicianului).
Tabelul 5
Demenţa asociată bolii
Parkinson ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmină ADCS-
CGIC
Placebo
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 23.8 ± 10.2
2.1 ± 8.2 24.3 ± 10.5
-0.7 ± 7.5 n/a
3.8 ± 1.4 n/a
4.3 ± 1.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 2.881 n/a
Valoarea p comparativ cu
placebo <0.0011 0.0072
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
11
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 24.0 ± 10.3
2.5 ± 8.4 24.5 ± 10.6
-0.8 ± 7.5 n/a
3.7 ± 1.4 n/a
4.3 ± 1.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3.541 n/a
valoarea p comparativ cu
placebo <0.0011 <0.0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru convenienţă, analiză categorială efectuată utilizând testul van Elteren
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Cu toate că, un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au
sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în
subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai
puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 25.4 ± 9.9
1.0 ± 9.2 27.4 ± 10.4
-2.1 ± 8.3 23.1 ± 10.4
2.6 ± 7.6 22.5 ± 10.1
0.1 ± 6.9
Diferenţa tratamentului
ajustat 4.271 2.091
valoarea p comparativ cu
placebo 0.0021 0.0151
Pacienţi cu demenţă
moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 32.6 ± 10.4
2.6 ± 9.4 33.7 ± 10.3
-1.8 ± 7.2 20.6 ± 7.9
1.9 ± 7.7 20.7 ± 7.9
-0.2 ± 7.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 4.731 2.141
valoarea p comparativ cu
placebo 0.0021 0.0101
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
12
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea
biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei.
Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea
rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax
cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră),
în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest
metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul
oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în
urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori
mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi
ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
13
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit
NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă un efect carcinogenetic al rivastigminei
la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la
om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost
aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea,
comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.
În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul
ochilor/mucoaselor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Benzoat de sodiu (E211)
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Colorant galben 06 098 constituit din: galben de chinolină (E104), glucoză, sulfat de sodiu şi dioxid de
siliciu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Rivastigmină Teva soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la deschiderea flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în poziţie verticală
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este disponibil într-un flacon de sticlă brună cu capacitatea
de 125 ml, conţinând 120 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
Flaconul cu soluţie orală este ambalat împreună cu o seringă pentru dozare orală din PP gradată în mg
(miligrame) cu măsuri de gradaţie de 0,5 mg şi un adaptor din PE.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală
disponibilă.
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8150/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină bază 2 mg.
Excipienţi: glucoză 0,012 mg şi benzoat de sodiu 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este o soluţie galben-verzuie, limpede.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doze
Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de
seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală,
furnizată. Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi
rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
2
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza
zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi
întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re-iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de
două ori pe zi. Apoi, stabilirea treptată a dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Cu toate acestea, din cauza expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu
stricteţe recomandările pentru stabilirea treptată a dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală,
deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot
prezenta mai multe reacţii adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu
toate acestea, rivastigmina soluție orală poate fi utilizată la această categorie de pacienţi cu condiţia
unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii şi adolescenţi
Rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa activă, rivastigmină, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
3
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate
acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem
extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de
ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact
alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie
administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate
negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină
prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de
prezentare.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică).
În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.
Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară, în special, la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii
adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca
urmare a vărsăturilor sau a diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi se poate
reduce doza sau întrerupe tratamentul, dacă aceste semne şi simptome sunt recunoscute şi tratate
prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivastigmină.
Rivastigmina poate determina bradicardie, care constituie un factor de risc în apariția torsadei
vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție în cazul administrării la
pacienți cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cum sunt pacienții cu insuficiență
cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmie, predispoziție pentru hipopotasemie sau
hipomagneziemie sau cei care utilizează concomitent medicamente cunoscute că induc prelungirea
intervalului QT și / sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod
sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
4
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Unul din excipienţii Rivastigmină Teva soluţie orală este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un
iritant uşor pentru piele, ochi şi mucoase.
Medicamentul conţine glucoză. Pacienţii cu afecţiune rară de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament. Poate fi dăunător dinţilor.
Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind
ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu
au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizată la acest grup de pacienţi, dar este
necesară monitorizarea atentă a acestora.
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa, în timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi efectele aditive posibile, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).
Au fost raportate efecte aditive care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la
sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.
Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost
primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea
bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu,
glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă,
tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină
IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi,
de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
5
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină,
nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.
În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii treptate a dozei. În studiile clinice, s-a observat că
femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în
greutate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă
Alzheimer tratată cu rivastigmină.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
6
Foarte frecvente Anorexie
Frecvente Scăderea apetitului alimentar
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Coșmaruri
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Frecvente Anxietate
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală
Frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii
Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Foarte rare Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Rare Erupţii cutanate tranzitorii
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
7
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir,
pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai
puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu demenţă
asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar scăzut
Frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate
Frecvente Agitaţie
Frecvente Halucinaţii vizuale
Frecvente Depresie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeală
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Cefalee
Frecvente Boala Parkinson (agravare)
Frecvente Bradichinezie
Frecvente Dischinezie
Frecvente Hipochinezie
Frecvente Rigiditate Cogwheel
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Frecvente Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hipersudoraţie
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Căderi
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Tulburări de mers
Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson
8
Au fost observate următoarele reacţii adverse în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu
boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitaţie (frecvente).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de
săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene
la pacienţii cu demenţă asociată bolii
Parkinson Rivastigmină
n (%) Placebo
n (%)
Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)
Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite
(EA) 99 (27.3) 28 (15.6)
Tremor 37 (10.2) 7 (3.9)
Cădere 21 (5.8) 11 (6.1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3.3) 2 (1.1)
Hipersecreţie salivară 5 (1.4) 0
Dischinezie 5 (1.4) 1 (0.6)
Parkinsonism 8 (2.2) 1 (0.6)
Hipochinezie 1 (0.3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0.3) 0
Bradichinezie 9 (2.5) 3 (1.7)
Distonie 3 (0.8) 1 (0.6)
Tulburări de mers 5 (1.4) 0
Rigiditate musculară 1 (0.3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0.8) 2 (1.1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0.8) 0
Frisoane 1 (0.3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0.3) 0
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau
simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la
administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de
intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală,
9
greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare
şi/sau defecare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţionali. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de
evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor),
CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute
de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra
pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala
deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra
abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea,
activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta
singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).
Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) 10-24.
10
În Tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant
clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe
parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste
studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul
ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la
testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tabelul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratamentUltima observaţie efectuată
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6–12 mg
N=473 Placebo
N=472 Rivastigmină
6–12 mg
N=379Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare
de cel puţin 4 puncte 21***
12
25***
12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10% 26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS-Cog fără
înrăutăţirea CIBIC-Plus
şi PDS 10*
6
12**
6
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu
principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State
Examination) de 10-24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost
evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate
observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară funcţia cognitivă şi
determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global
Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzheimer – Impresia globală de schimbare a
clinicianului).
Tabelul 5
Demenţa asociată bolii
Parkinson ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADCS-CGIC
Rivastigmină ADCS-
CGIC
Placebo
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 23.8 ± 10.2
2.1 ± 8.2 24.3 ± 10.5
-0.7 ± 7.5 n/a
3.8 ± 1.4 n/a
4.3 ± 1.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 2.881 n/a
Valoarea p comparativ cu
placebo <0.0011 0.0072
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
11
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 24.0 ± 10.3
2.5 ± 8.4 24.5 ± 10.6
-0.8 ± 7.5 n/a
3.7 ± 1.4 n/a
4.3 ± 1.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 3.541 n/a
valoarea p comparativ cu
placebo <0.0011 <0.0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O
modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru convenienţă, analiză categorială efectuată utilizând testul van Elteren
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Cu toate că, un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au
sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în
subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai
puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 25.4 ± 9.9
1.0 ± 9.2 27.4 ± 10.4
-2.1 ± 8.3 23.1 ± 10.4
2.6 ± 7.6 22.5 ± 10.1
0.1 ± 6.9
Diferenţa tratamentului
ajustat 4.271 2.091
valoarea p comparativ cu
placebo 0.0021 0.0151
Pacienţi cu demenţă
moderată (MMSE 10-17) Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18-24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ±
DS
Modificare medie la
24 săptămâni ± DS 32.6 ± 10.4
2.6 ± 9.4 33.7 ± 10.3
-1.8 ± 7.2 20.6 ± 7.9
1.9 ± 7.7 20.7 ± 7.9
-0.2 ± 7.5
Diferenţa tratamentului
ajustat 4.731 2.141
valoarea p comparativ cu
placebo 0.0021 0.0101
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
12
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea
biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei.
Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea
rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax
cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră),
în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest
metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul
oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în
urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori
mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă renală
Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi
ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
13
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit
NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă un efect carcinogenetic al rivastigminei
la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la
om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost
aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea,
comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.
În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul
ochilor/mucoaselor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Benzoat de sodiu (E211)
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Colorant galben 06 098 constituit din: galben de chinolină (E104), glucoză, sulfat de sodiu şi dioxid de
siliciu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Rivastigmină Teva soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la deschiderea flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în poziţie verticală
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este disponibil într-un flacon de sticlă brună cu capacitatea
de 125 ml, conţinând 120 ml soluţie orală, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
Flaconul cu soluţie orală este ambalat împreună cu o seringă pentru dozare orală din PP gradată în mg
(miligrame) cu măsuri de gradaţie de 0,5 mg şi un adaptor din PE.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală
disponibilă.
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8150/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
