CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Actavis 7 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg sub formă de bisulfat de clopidogrel 97,87 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut :
F iecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 78,14 mg şi lecitină 0,29 mg (conţine ulei de soia ) ( E
322) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare roz , cu diametru de 9 mm, marcat cu “I ” pe una dintre
f e ţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Preven ţia evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrel este indicat pentru:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un stent
prin intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Preven ţia evenimentelor aterotrombotice ş i tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice ş i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi .
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic
(AAS) 75 -325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului
nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar
beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi, iniţiat cu o doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS
şi cu , sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie
iniţiat fără doză de înc ărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dac ă este omisă o doză:
- În termen de mai puţ in de 12 ore după ora stabilită: pacien ţii trebuie s ă ia doza imediat ş i apoi să ia
urm ătoarea doz ă la ora stabilit ă.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacien ţii trebuie s ă ia doza urm ătoare la ora stabilit ă, iar doza nu trebuie
dublat ă.
Copii şi ad olescen ţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescen ţi, din cauza unor îngrijorări legate de eficacitate
(vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, e xperienţa terapeutică este limitată (vezi pct. 4.4).
Insufic ienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare oral ă.
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre
excipienţi i enumer aţi la pct 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracrani ană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie avută în vedere
determina rea numărul ui de celule sanguine şi/sau trebuie efectuat e alte teste adecvate ori de câte ori
apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Similar altor medicamente antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii care pot prez enta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale
sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină , inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv i nhibitori de COX-2 sau
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei .
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte,
mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiol ogice sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată,
deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă un pacient urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel , înainte de a fi programaţi pentru orice intervenţie chirurgicală şi înainte de a lua orice nou
medicament. Clopidogrel prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro -inte stinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin local izare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul
tratamentului cu clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociat e cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Dup ă utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată ,
confirmată , a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT) , asociată cu sau fără hemoragie,
trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacie nţii cu diagnostic confirmat de hemofilie
dobândită trebuie trebuie luaţi în evidenţă ş i trataţi de către medici speciali şti, iar tratamentul cu
clopidogrel trebuie întrerupt .
Acci dent vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul s ău activ şi are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul s ău activ, este de
aşteptat ca inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP2C19 să determine concentraţii scăzute de
metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară . Ca măsură de
precauţie t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau modera ţi ai
CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încruciş ate între tienopiridine
4
Pacienţii trebuie evalua ţi privind antecedentele de hipersensibilit ate la alte tienopiridine (cum sunt
clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece au fost raportate reac ţii alergice încruci şate între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot determina reac ţii alergice u şoare până la severe,
precum erup ţie cuta nată tranzitorie, angioedem sau reac ţii hematologice încruci şate, ca
trombocitopenie şi neutropenie. Pacien ţii cu antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine
trebuie monitoriza ţi îndeaproape. Pacienţ ii care au avut reacţii alergice şi/sau hemat ologice la una
dintre tienopiridine pot avea un risc crescut de reac ţii identice sau diferite la aceea şi tienopiridină
sau la alta. În timpul tratamentului la pacienţ ii cu antecedente de alergie la tienopiridine, se
recomandă monitorizarea semnelor ş i simptomelor de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţ i (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză- galactoză
Clopidogrel Actavis con ţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsor bţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Lecitină
Clopidogrel Actavis con ţine lecitină (ulei de soia). Da că un pacient este alergic la arahide sau soia, nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
Flaconul conţine desicant care n u trebuie înghiţit.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă
administrarea clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau
International Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratament cu warfarin ă pe
termen lung, administrarea concomitent ă de clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare din
cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhi bitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Medicamente trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente
trombolitice fibrinospecifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale
oculte.
Cu toate acestea, în absenţa unor studii priv ind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar
stabilit dacă riscul hemoragiilor gastrointestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influen ţează activarea plachetelor sangvine şi cresc riscul de hemoragii,
administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel necesită precauţ ie.
Interacţiuni cu alte medicamente :
Deoarece clopidogrelul este met abolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţi uni nu
este clară . Ca măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici
sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină,
mo clobemidă , voriconazol, fluconazol, ticlopidină , ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărc are) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Atât studiile clinice cât şi studiile observaţionale au raportat date neconcludente cu privire la
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) în ceea ce
priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea
concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost
diminuate cu 20% (pentru doza de înc ărcare) ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul
tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o sc ădere a
valorii medii a inhib ării plachetare cu 15% ş i, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c ă
clopidogrelul poate fi administrat împreun ă cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H
2 (cu
excepţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele , interferă cu activitatea
a ntiplachetară a clopidogrelului .
Alte medicamente:
A u fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
6
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medic amente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai G P IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze Clopidogrel Actavis în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptare a
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au indicat
excreţia clopidogrelului în lapte . Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Clopidogrel Actavis.
Fertilitatea
Î n studiile la animale nu s -au obervat efecte ale clopidogrelului asupra fertilită ţii. .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
cl opidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârst ă, sex ş i rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY COMMIT ş i ACTIVE-A sunt prezentate mai jos. În plus faţă de experienţa din studiile
clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecven ţa cazurilor severe a fost similar ă pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s -a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tr atamentului cu clopidogrel plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale. La pacien ţii la care s- a continuat tratamentul pe
7
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS ş i 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între
cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri.
ACTIVE -A: rata sânger ărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sânge ră rilor
majore au avut origine extracranian ă (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% fa ţă de 1,8%). A
existat un exces al sânger ărilor intracraniene în g rupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveş te ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţ ie:
frecvente (≥1/100 până la <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 pâ nă la <1/100);
rare (≥1/10000 pâ nă la <1/1000);
foarte rare (<1/10000) ;
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecv ente
Rare Foarte rare,
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură
trombotică
trombocitopenic ă
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
aplastică,
pancitopeni e,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă, hemofilie
de tip A
dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului,
reacţii
anafilactoide
hipersensibilitate
încrucişată
8
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la
nivelul tractului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială ,
pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastro-intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneal ă
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală
cu evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliar e
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită, teste
funcţionale
hepatice
modificate
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Echimoze
Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată (purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
9
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate
la
medicament,
erupţie
cutanată indusă de
medicament , cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(DRESS),
erupţii cutanate
tranzitorii
eritematoase sau
exfoliative ,
urticarie, eczemă,
lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculo-
scheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Hematurie
Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Sângerare la locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea timpului
de sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii r eferitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ris c al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0 757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv,
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot pentru activitatea farmacologică a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poat e corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
ad enozin- difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse est e afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte produse medic amentoase, nu toţi pacienţii vor avea un
nivel al inhibării plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi pr ogresiv şi
atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7- a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valoril e iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident va scular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s- a manifestat printr-un infarct
miocardic recent (<35 zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau
printr -o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod
randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost
urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriu
principal de evaluare care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi
decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza populaţiei în intenţie de tratament, au fost
observate 939 evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS
(reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare
1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr
suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii
globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi
AAS (6,0%).
Într -o a naliză pe subgrupe de pacienţi după criteriul de includere (infarct miocardic, accident vascular
cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică la p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
acciden t vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7; [p=0.258] ). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 -
11,7; [p=0.639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la
pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
De oarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri
utilizând metode statistice adecvate, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului
relativ în funcţie de criteriul de includere sunt rea le sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q), care s -au prezentat în primele 2 4 ore de
la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de ischemie. A fost necesar ca
pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale enzimelor
cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale. Pacienţilor li a -a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N= 6259) sau placebo (N=6303), la ambele grupuri în asociere cu
AAS (75 -325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un
an. În studiul CURE, 823 pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai receptorilor
GPIIb/IIIa. L a peste 90% dintre pacienţi au fost administrate heparine şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final de
evaluare principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscul ui relativ de 20% (IÎ 95%: 10% -28%;
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservat iv, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutanată
(PTCA) cu sau fă ră stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare (criteriu de evaluare final principal) a fost prevenit ă, cu o reducer e a riscului relativ de
22% (IÎ: 8,6, 33,4), 32% (IÎ: 12,8, 46,4), 4% (IÎ: -26,9, 26,7), 6% (IÎ: -33,5, 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6,
44,2) pe parcursul intervalelor studiului de 0–1, 1 –3, 3–6, 6–9 şi , respectiv 9 –12 luni. Astfel, după 3
luni de tratament, beneficiul observat în grupul tratat cu clopidogrel+AAS nu a mai fost crescut
suplimentar, î n timp de riscul de sângerare a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu scăderea necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% -57,5%) şi cu inhibitori ai receptorilor GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% -
28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de evaluare final [deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul
12
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% –21%, p=0,0005) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei IM [287 (4,6%) î n
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra
frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pec torală
instabilă sau IM fără undă Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de
revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În special, în
cadrul unei analize post -hoc la 2172 pacienţi (17% din tre populaţia totală a studiului CURE) cărora li
s -a implantat stent (Stent- CURE), datele au demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea
clopidogrelului faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal combinat (deces
de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea
ce priveşte al doilea criteriu de evaluare final principal combinat (deces CV, IM, accident vascular
cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului în acest subgrup de
pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare , rezultatele din acest subgrup sunt în acord
cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel au fost independente de alte tr atamente cardiovasculare
administrate în faz a acută sau ca tratament de lungă durată (cum sunt heparină/heparină cu masă
moleculară mică, antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai
ECA). Eficacitatea clopidogrel ului a fost observată independent de doza de AAS (75–325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului a u
fost evaluat e în 2 studii clinice randomizate, controlate placebo, dublu- orb, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM
cu supradenivelare de segment ST şi care au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţi lor
l i s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau
placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75
până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urm ăriţi timp
de 30 zile. Criteriul de evaluare final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a
imaginii arterei ocluzionate implicată în infarct ul miocardic sau deces sau IM recurent înainte de
angiografia coronariană. La pacienţii l a care nu s-a efectuat angiografie, criteriul de evaluare final
principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Pacienţii
inclu şi în studiu au fost 19,7% femei şi 29,2% pacienţi cu vârsta ≥65 ani. În total, 99,7% din tre
pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi non -fibrino -specifice: 31,1%),
89,5% au fost trataţi cu heparină, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA şi 63% cu
statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din p acienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi , respectiv 21,7% din
cei din grupul placebo au atins criteriul de evaluare final principal, reprezentând o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ estimat de 36% în favoarea clopidog relului (IÎ 95%: 24,
47%; p<0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterelor implicate în infarct.
Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclu siv cele care au avut ca criteriu
vârsta şi sexul pacien tului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, de tip încrucişat 2x2 , a inclus 45852 pacienţi care s-au prezentat în primele 24 ore
de la debutul simptomelor de IM susp icionat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de
segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS ( 162 mg pe zi) timp
de 28 zile sau până la externare a din spital. Criteriile de evaluare finale principale combinate au fost
decesul de orice cauză şi prima apariţie a reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesul.
P acienţii inclu şi în studiu au fos t 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsts ≥60 ani ( 26% cu vârsta ≥70
ani) şi 54,5% pacienţi care au fost trataţi cu fibrinolitice.
13
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare , accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi , respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice şi a fost observat încă din primele 24 ore.
Fibrila ţie atrial ă
Studiil e ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi î n studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat c lopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat ă de
AAS a fost de 75 pân ă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de până la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat ă, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprins ă între 55 şi 74 ani
ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tra tament medicamentos sau IM în antecedente, diagnosticat, sau
boal ă coronarian ă diagnosticat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterial ă; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfunc ţie ve ntricular ă
stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere pentru pacien ţi au fost ulcer ga stro-duodenal diagnosticat în ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă în antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleran ţă
la oricar e dintre cei doi compu şi.
Ş aptezeci ş i trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(raport normalizat interna ţional), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
având ≥ 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scă deri semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacien ţii trata ţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacien ţii
trata ţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născu ţi sau sugari şi copii mici cu vâ rsta
până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-născu ţi, sugari ş i copii mici ş i 0,15 mg/kg numai la nou-
nă scu ţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibi ţie medie procentual ă de 49,3% (inhibarea agreg ării
14
plachetare ADP-induse de 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea realizat ă la adul ţi trata ţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiacă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s- a administrat
clopidogrel, cât ş i în grupul la care s -a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
s emnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituit ă de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia constituit ă de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rat ă uş or crescut ă de absorb ţie a pri ncipalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
C oncentraţiile plasmatice medii ale moleculei nemodificate de clopidogrel (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml
după o doză unică orală de 75 mg), au fost atinse la aproximativ 45 de minute de la administrare. Pe
baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia ac estuia este de cel
puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pe ntru un interval larg de concentraţii.
Biotransformare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidro liză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450.
Iniţial clopidrogrelul este metabolizat la metabolitul intermediar 2 -oxo -clopidogrel. Ulterior
metabolizarea metabolitului intermediar 2 -oxo- clopidogrel determină formarea metabolitului activ, un
derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată prin intermediul
izo enzimelor CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in
vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într -un interval de 120 de ore după
15
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore.Timpul de înjumătăţire plasmatică pr in
eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv farmacologic) a fost de 8 ore, atât după
administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Cele lalte alele asociate
cu metabolizarea absent ă sau redus ă sunt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cum
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru popula ţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al paci entului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultra rapidă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lent ă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/ 75
mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a administrat regimul
de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la 335
subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimen telor clinice la pacienţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitat e lentă când s -a comparat cu
16
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la ace ste grupuri speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost
mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi . Cu toate acestea, prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de
clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Medi a timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 ori
mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fos t
consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mar i, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 săptămâni, la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobol an, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
gen otoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modif icarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
17
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dihebenat de glicerol
Talc
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 335
Lecitină din soi a (E 322)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu : 1 an
Cutii cu blistere din Aluminiu /Aluminiu şi flacon: 3 ani
6.4 Precauţii specia le pentru păstrare
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu : a se păstra la temperaturi sub 25°C.
Cutii cu blistere din aluminiu/aluminiu şi flacoane: a se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu şi din Aluminiu /Aluminiu . Flacon (PEÎD) închis cu
capac din PEJD cu inel de închidere şi desicant (silica gel).
Mărimi de ambalaj:
Blistere: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 comprimate filmate .
Flacoane: 100 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7435/2015/01 -23
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2010
Reînnoire - Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Actavis 7 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg sub formă de bisulfat de clopidogrel 97,87 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut :
F iecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 78,14 mg şi lecitină 0,29 mg (conţine ulei de soia ) ( E
322) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare roz , cu diametru de 9 mm, marcat cu “I ” pe una dintre
f e ţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Preven ţia evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrel este indicat pentru:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic ( anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un stent
prin intervenţie coronariană percutanată , în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Preven ţia evenimentelor aterotrombotice ş i tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice ş i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi .
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic
(AAS) 75 -325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de
sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului
nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar
beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat în doză unică de 75 mg pe zi, iniţiat cu o doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS
şi cu , sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie
iniţiat fără doză de înc ărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dac ă este omisă o doză:
- În termen de mai puţ in de 12 ore după ora stabilită: pacien ţii trebuie s ă ia doza imediat ş i apoi să ia
urm ătoarea doz ă la ora stabilit ă.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacien ţii trebuie s ă ia doza urm ătoare la ora stabilit ă, iar doza nu trebuie
dublat ă.
Copii şi ad olescen ţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescen ţi, din cauza unor îngrijorări legate de eficacitate
(vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, e xperienţa terapeutică este limitată (vezi pct. 4.4).
Insufic ienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare oral ă.
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre
excipienţi i enumer aţi la pct 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracrani ană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie avută în vedere
determina rea numărul ui de celule sanguine şi/sau trebuie efectuat e alte teste adecvate ori de câte ori
apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Similar altor medicamente antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii care pot prez enta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale
sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină , inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv i nhibitori de COX-2 sau
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei .
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte,
mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiol ogice sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată,
deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă un pacient urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel , înainte de a fi programaţi pentru orice intervenţie chirurgicală şi înainte de a lua orice nou
medicament. Clopidogrel prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr ecauţie la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro -inte stinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin local izare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul
tratamentului cu clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociat e cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Dup ă utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată ,
confirmată , a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT) , asociată cu sau fără hemoragie,
trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacie nţii cu diagnostic confirmat de hemofilie
dobândită trebuie trebuie luaţi în evidenţă ş i trataţi de către medici speciali şti, iar tratamentul cu
clopidogrel trebuie întrerupt .
Acci dent vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul s ău activ şi are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul s ău activ, este de
aşteptat ca inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP2C19 să determine concentraţii scăzute de
metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară . Ca măsură de
precauţie t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau modera ţi ai
CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Reacţii încruciş ate între tienopiridine
4
Pacienţii trebuie evalua ţi privind antecedentele de hipersensibilit ate la alte tienopiridine (cum sunt
clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece au fost raportate reac ţii alergice încruci şate între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot determina reac ţii alergice u şoare până la severe,
precum erup ţie cuta nată tranzitorie, angioedem sau reac ţii hematologice încruci şate, ca
trombocitopenie şi neutropenie. Pacien ţii cu antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine
trebuie monitoriza ţi îndeaproape. Pacienţ ii care au avut reacţii alergice şi/sau hemat ologice la una
dintre tienopiridine pot avea un risc crescut de reac ţii identice sau diferite la aceea şi tienopiridină
sau la alta. În timpul tratamentului la pacienţ ii cu antecedente de alergie la tienopiridine, se
recomandă monitorizarea semnelor ş i simptomelor de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare , clopidogrelul trebuie utilizat cu pr ecauţie la aceşti pacienţ i (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză- galactoză
Clopidogrel Actavis con ţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsor bţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Lecitină
Clopidogrel Actavis con ţine lecitină (ulei de soia). Da că un pacient este alergic la arahide sau soia, nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
Flaconul conţine desicant care n u trebuie înghiţit.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă
administrarea clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau
International Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratament cu warfarin ă pe
termen lung, administrarea concomitent ă de clopidogrel ş i warfarină cre şte riscul de sângerare din
cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhi bitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Medicamente trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente
trombolitice fibrinospecifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale
oculte.
Cu toate acestea, în absenţa unor studii priv ind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar
stabilit dacă riscul hemoragiilor gastrointestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influen ţează activarea plachetelor sangvine şi cresc riscul de hemoragii,
administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel necesită precauţ ie.
Interacţiuni cu alte medicamente :
Deoarece clopidogrelul este met abolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţi uni nu
este clară . Ca măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici
sau modera ţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină , fluoxetină,
mo clobemidă , voriconazol, fluconazol, ticlopidină , ciprofloxacină, cimetidină, carbamazepin ă,
oxcarbazepin ă şi cloramfenicol.
Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărc are) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agregării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul.
Atât studiile clinice cât şi studiile observaţionale au raportat date neconcludente cu privire la
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) în ceea ce
priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea
concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentra ţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost
diminuate cu 20% (pentru doza de înc ărcare) ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul
tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o sc ădere a
valorii medii a inhib ării plachetare cu 15% ş i, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c ă
clopidogrelul poate fi administrat împreun ă cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H
2 (cu
excepţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele , interferă cu activitatea
a ntiplachetară a clopidogrelului .
Alte medicamente:
A u fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
6
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medic amente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai G P IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze Clopidogrel Actavis în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptare a
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au indicat
excreţia clopidogrelului în lapte . Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Clopidogrel Actavis.
Fertilitatea
Î n studiile la animale nu s -au obervat efecte ale clopidogrelului asupra fertilită ţii. .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
cl opidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârst ă, sex ş i rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY COMMIT ş i ACTIVE-A sunt prezentate mai jos. În plus faţă de experienţa din studiile
clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s -a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecven ţa cazurilor severe a fost similar ă pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s -a constatat un exces al sânger ărilor majore în cazul tr atamentului cu clopidogrel plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale. La pacien ţii la care s- a continuat tratamentul pe
7
parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS ş i 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între
cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri.
ACTIVE -A: rata sânger ărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sânge ră rilor
majore au avut origine extracranian ă (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% fa ţă de 1,8%). A
existat un exces al sânger ărilor intracraniene în g rupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveş te ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţ ie:
frecvente (≥1/100 până la <1/10);
mai puţin frecvente (≥1/1000 pâ nă la <1/100);
rare (≥1/10000 pâ nă la <1/1000);
foarte rare (<1/10000) ;
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecv ente
Rare Foarte rare,
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură
trombotică
trombocitopenic ă
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
aplastică,
pancitopeni e,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă, hemofilie
de tip A
dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului,
reacţii
anafilactoide
hipersensibilitate
încrucişată
8
între tienopiridine
(cum sunt
ticlopidina,
prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la
nivelul tractului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială ,
pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale
Hemoragie
gastro-intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneal ă
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală
cu evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliar e
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită, teste
funcţionale
hepatice
modificate
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Echimoze
Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată (purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
9
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem,
sindrom de
hipersensibilitate
la
medicament,
erupţie
cutanată indusă de
medicament , cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(DRESS),
erupţii cutanate
tranzitorii
eritematoase sau
exfoliative ,
urticarie, eczemă,
lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculo-
scheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Hematurie
Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Sângerare la locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea timpului
de sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii r eferitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ris c al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0 757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv,
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot pentru activitatea farmacologică a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poat e corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
ad enozin- difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse est e afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7- 10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte produse medic amentoase, nu toţi pacienţii vor avea un
nivel al inhibării plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi pr ogresiv şi
atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7- a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valoril e iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A , care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident va scular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s- a manifestat printr-un infarct
miocardic recent (<35 zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau
printr -o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod
randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost
urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriu
principal de evaluare care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi
decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza populaţiei în intenţie de tratament, au fost
observate 939 evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS
(reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare
1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr
suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii
globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi
AAS (6,0%).
Într -o a naliză pe subgrupe de pacienţi după criteriul de includere (infarct miocardic, accident vascular
cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică la p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7% ; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
acciden t vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7; [p=0.258] ). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 -
11,7; [p=0.639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la
pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
De oarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri
utilizând metode statistice adecvate, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului
relativ în funcţie de criteriul de includere sunt rea le sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q), care s -au prezentat în primele 2 4 ore de
la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de ischemie. A fost necesar ca
pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale enzimelor
cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale. Pacienţilor li a -a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N= 6259) sau placebo (N=6303), la ambele grupuri în asociere cu
AAS (75 -325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un
an. În studiul CURE, 823 pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai receptorilor
GPIIb/IIIa. L a peste 90% dintre pacienţi au fost administrate heparine şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final de
evaluare principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscul ui relativ de 20% (IÎ 95%: 10% -28%;
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservat iv, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutanată
(PTCA) cu sau fă ră stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare (criteriu de evaluare final principal) a fost prevenit ă, cu o reducer e a riscului relativ de
22% (IÎ: 8,6, 33,4), 32% (IÎ: 12,8, 46,4), 4% (IÎ: -26,9, 26,7), 6% (IÎ: -33,5, 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6,
44,2) pe parcursul intervalelor studiului de 0–1, 1 –3, 3–6, 6–9 şi , respectiv 9 –12 luni. Astfel, după 3
luni de tratament, beneficiul observat în grupul tratat cu clopidogrel+AAS nu a mai fost crescut
suplimentar, î n timp de riscul de sângerare a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu scăderea necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% -57,5%) şi cu inhibitori ai receptorilor GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% -
28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului de evaluare final [deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul
12
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% –21%, p=0,0005) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei IM [287 (4,6%) î n
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra
frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pec torală
instabilă sau IM fără undă Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de
revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În special, în
cadrul unei analize post -hoc la 2172 pacienţi (17% din tre populaţia totală a studiului CURE) cărora li
s -a implantat stent (Stent- CURE), datele au demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea
clopidogrelului faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal combinat (deces
de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea
ce priveşte al doilea criteriu de evaluare final principal combinat (deces CV, IM, accident vascular
cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului în acest subgrup de
pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare , rezultatele din acest subgrup sunt în acord
cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel au fost independente de alte tr atamente cardiovasculare
administrate în faz a acută sau ca tratament de lungă durată (cum sunt heparină/heparină cu masă
moleculară mică, antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai
ECA). Eficacitatea clopidogrel ului a fost observată independent de doza de AAS (75–325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului a u
fost evaluat e în 2 studii clinice randomizate, controlate placebo, dublu- orb, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM
cu supradenivelare de segment ST şi care au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţi lor
l i s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau
placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75
până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urm ăriţi timp
de 30 zile. Criteriul de evaluare final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a
imaginii arterei ocluzionate implicată în infarct ul miocardic sau deces sau IM recurent înainte de
angiografia coronariană. La pacienţii l a care nu s-a efectuat angiografie, criteriul de evaluare final
principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Pacienţii
inclu şi în studiu au fost 19,7% femei şi 29,2% pacienţi cu vârsta ≥65 ani. În total, 99,7% din tre
pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi non -fibrino -specifice: 31,1%),
89,5% au fost trataţi cu heparină, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA şi 63% cu
statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din p acienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi , respectiv 21,7% din
cei din grupul placebo au atins criteriul de evaluare final principal, reprezentând o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ estimat de 36% în favoarea clopidog relului (IÎ 95%: 24,
47%; p<0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterelor implicate în infarct.
Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclu siv cele care au avut ca criteriu
vârsta şi sexul pacien tului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, de tip încrucişat 2x2 , a inclus 45852 pacienţi care s-au prezentat în primele 24 ore
de la debutul simptomelor de IM susp icionat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de
segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS ( 162 mg pe zi) timp
de 28 zile sau până la externare a din spital. Criteriile de evaluare finale principale combinate au fost
decesul de orice cauză şi prima apariţie a reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesul.
P acienţii inclu şi în studiu au fos t 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsts ≥60 ani ( 26% cu vârsta ≥70
ani) şi 54,5% pacienţi care au fost trataţi cu fibrinolitice.
13
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare , accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi , respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice şi a fost observat încă din primele 24 ore.
Fibrila ţie atrial ă
Studiil e ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi î n studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat c lopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat ă de
AAS a fost de 75 pân ă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de până la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat ă, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprins ă între 55 şi 74 ani
ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tra tament medicamentos sau IM în antecedente, diagnosticat, sau
boal ă coronarian ă diagnosticat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterial ă; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfunc ţie ve ntricular ă
stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS
2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere pentru pacien ţi au fost ulcer ga stro-duodenal diagnosticat în ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă în antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleran ţă
la oricar e dintre cei doi compu şi.
Ş aptezeci ş i trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(raport normalizat interna ţional), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
având ≥ 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a fost de
832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scă deri semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacien ţii trata ţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacien ţii
trata ţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născu ţi sau sugari şi copii mici cu vâ rsta
până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-născu ţi, sugari ş i copii mici ş i 0,15 mg/kg numai la nou-
nă scu ţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibi ţie medie procentual ă de 49,3% (inhibarea agreg ării
14
plachetare ADP-induse de 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea realizat ă la adul ţi trata ţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiacă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s- a administrat
clopidogrel, cât ş i în grupul la care s -a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
s emnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituit ă de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia constituit ă de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rat ă uş or crescut ă de absorb ţie a pri ncipalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
C oncentraţiile plasmatice medii ale moleculei nemodificate de clopidogrel (aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml
după o doză unică orală de 75 mg), au fost atinse la aproximativ 45 de minute de la administrare. Pe
baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia ac estuia este de cel
puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pe ntru un interval larg de concentraţii.
Biotransformare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidro liză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450.
Iniţial clopidrogrelul este metabolizat la metabolitul intermediar 2 -oxo -clopidogrel. Ulterior
metabolizarea metabolitului intermediar 2 -oxo- clopidogrel determină formarea metabolitului activ, un
derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată prin intermediul
izo enzimelor CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in
vitro , se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într -un interval de 120 de ore după
15
administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore.Timpul de înjumătăţire plasmatică pr in
eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv farmacologic) a fost de 8 ore, atât după
administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3
sunt nefunc ţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie
redus ă la metabolizatorii cu activitate lent ă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Cele lalte alele asociate
cu metabolizarea absent ă sau redus ă sunt mai pu ţin frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cum
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru popula ţia de culoare şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al paci entului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultra rapidă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu activitate
lent ă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/ 75
mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a administrat regimul
de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la 335
subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimen telor clinice la pacienţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitat e lentă când s -a comparat cu
16
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă .
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la ace ste grupuri speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost
mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi . Cu toate acestea, prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de
clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Medi a timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 ori
mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fos t
consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mar i, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 săptămâni, la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobol an, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
gen otoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modif icarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
17
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dihebenat de glicerol
Talc
Film
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 335
Lecitină din soi a (E 322)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu : 1 an
Cutii cu blistere din Aluminiu /Aluminiu şi flacon: 3 ani
6.4 Precauţii specia le pentru păstrare
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu : a se păstra la temperaturi sub 25°C.
Cutii cu blistere din aluminiu/aluminiu şi flacoane: a se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC -PE -PV dC/Al uminiu şi din Aluminiu /Aluminiu . Flacon (PEÎD) închis cu
capac din PEJD cu inel de închidere şi desicant (silica gel).
Mărimi de ambalaj:
Blistere: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 comprimate filmate .
Flacoane: 100 comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76 -78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7435/2015/01 -23
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2010
Reînnoire - Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
