ELONTRIL 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELONTRIL 150 mg comprimate cu eliberare modificată
ELONTRIL 300 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de bupropionă 150 mg.
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de bupropionă 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
Elontril 150 mg: comprimat rotund, de culoare alb-crem până la galben deschis, inscripţionat cu
“GS5FV” cu cerneală neagră pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.
Elontril 300 mg: comprimat rotund, de culoare alb-crem până la galben deschis, inscripţionat cu
“GS5YZ” cu cerneală neagră pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELONTRIL este indicat în tratamentul episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la adulţi
Doza iniţială recomandată este de 150 mg o dată pe zi. Doza optimă nu a fost stabilită în studii clinice.
Dacă după 4 săptămâni de tratament cu doza de 150 mg nu se obţine nici o ameliorare, doza se poate
creşte la 300 mg o dată pe zi. Dozele trebuie administrate la intervale de cel puţin 24 de ore.
Debutul acţiunii bupropionei a fost observat după 14 zile de la începerea tratamentului. Ca în cazul
tuturor antidepresivelor, este posibil ca efectul antidepresiv complet al ELONTRIL să nu fie evident
decât după câteva săptămâni de tratament.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru obţinerea
remisiunii complete a simptomelor.
2
Insomnia este un eveniment advers foarte frecvent, adesea tranzitoriu. Insomnia poate fi prevenită
prin evitarea administrării dozei înainte de culcare (cu condiţia să existe un interval de timp de minim
24 de ore între administrarea dozelor).
Trecerea de la tratamentul cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită:
Când pacienţii sunt trecuţi de la tratamentul cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, administrate în două prize zilnice, la tratamentul cu ELONTRIL comprimate cu eliberare
modificată, se recomandă menţinerea aceleiaşi doze zilnice, dacă acest lucru este posibil.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea ELONTRIL la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Siguranţa şi eficacitatea ELONTRIL la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnici
Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la pacienţii vârstnici. Într-un studiu clinic, pacienţilor
vârstnici li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul pacienţilor adulţi (Vezi „Utilizarea la adulţi”).
Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane vârstnice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
ELONTRIL trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Din cauza
variabilităţii crescute a farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg o dată pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg, o dată pe zi, deoarece, în cazul lor, bupropiona şi
metaboliţii săi activi se pot acumula într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele ELONTRIL trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie tăiate, zdrobite sau
mestecate deoarece acest lucru poate duce la creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv
al convulsiilor.
Comprimatele ELONTRIL se pot administra cu sau fără alimente.
Întreruperea tratamentului
Deşi în studiile clinice cu ELONTRIL nu au fost observate reacţii la întreruperea tratamentului
(evaluate mai degrabă ca evenimente raportate spontan decât pe scale de evaluare), se recomandă
scăderea progresivă a dozelor. Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a
catecolaminelor şi, din această cauză, nu poate fi exclusă apariţia unui efect de rebound sau a
simptomelor de întrerupere observate la oprirea tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la bupropionă sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu orice alt medicament care
conţine bupropionă, întrucât incidenţa convulsiilor este dependentă de doză şi supradozajul trebuie
evitat.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni convulsive prezente sau cu antecedente de
convulsii.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu tumori ale sistemului nervos central.
3
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii care, în orice moment al tratamentului, întrerup brusc
consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la întreruperea
administrării (mai ales benzodiazepine şi alte substanţe înrudite cu benzodiazepinele).
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu diagnostic actual sau antecedente de bulimie sau
anorexie nervoasă.
Utilizarea concomitentă a ELONTRIL şi a inhibitorilor de monoaminooxidază (IMAO) este
contraindicată. Este necesar să treacă cel puţin 14 zile între întreruperea administrării IMAO
ireversibili şi iniţierea tratamentului cu ELONTRIL. Pentru IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore
este suficientă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Convulsii
Nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
modificată, deoarece bupropiona este asociată cu un risc de convulsii care este dependent de doză. În
studiile clinice, incidenţa globală a convulsiilor asociată comprimatelor cu eliberare modificată de
bupropionă, la doze de până la 450 mg pe zi, a fost de aproximativ 0,1%.
Riscul de convulsii este crescut în cazul utilizării ELONTRIL în prezenţa factorilor de risc
predispozanţi, care scad pragul convulsivant. De aceea, ELONTRIL trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu unul sau mai mulţi factori predispozanţi care scad pragul convulsivant.
Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa factorilor de risc predispozanţi, care includ:
• Administrarea concomitentă cu alte medicamente cunoscute a scădea pragul convulsivant (de
exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi sistemici, chinolone şi
antihistaminice cu efect sedativ)
• Abuzul de alcool (vezi şi pct. 4.3)
• Antecedentele de traumatisme craniene
• Diabet zaharat tratat cu antidiabetice orale sau cu insulină
• Utilizarea de medicamente stimulante sau anorexigene
Administrarea de ELONTRIL trebuie întreruptă şi nu este recomandată la pacienţii care prezintă
convulsii în timpul tratamentului.
Interacţiuni (vezi pct. 4.5)
Din cauza interacţiunilor farmacocinetice, concentraţiile plasmatice de bupropionă sau ale
metaboliţilor acesteia pot fi modificate, ceea ce poate creşte potenţialul de apariţie a reacţiilor adverse
(de exemplu xerostomie, insomnie, convulsii).
De aceea, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a bupropionei cu medicamente
care pot induce sau inhiba metabolizarea acesteia.
Bupropiona inhibă metabolizarea prin citocromul P450 2D6. Se recomandă precauţie când se
administrează concomitent medicamente metabolizate de această enzimă.
În literatură, a fost demonstrat faptul că medicamentele care inhibă CYP2D6 pot determina
concentraţii plasmatice reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se
recomandă ca utilizarea bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, să fie evitată ori de câte ori este posibil
pe durata tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
4
Simptome neuropsihice
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare, auto-vătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală
demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau ideaţie suicidară sau cei care manifestă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie sau tentative de suicid, motiv pentru care trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului.
Rezultatul unei meta-analize a unor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc crescut de
comportament suicidar asociat cu utilizarea de antidepresive la pacienţii cu vârsta sub 25 ani,
comparativ cu placebo.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi mai ales a celor cu risc crescut la începutul
tratamentului şi după modificările de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii) trebuie avertizaţi în legătură cu
necesitatea de a monitoriza orice agravare clinică, comportament sau ideaţie suicidară şi modificare
neobişnuită a comportamentului şi de a se prezenta la medic imediat dacă apar aceste simptome.
Trebuie reţinut faptul că debutul anumitor simptome neuropsihice poate fi determinat fie de boala
subiacentă, fie de tratamentul medicamentos (vezi „Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi
tulburarea bipolară” mai jos; vezi pct. 4.8).
Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibilitatea întreruperii
medicaţiei la pacienţii care prezintă o agravare a comportamentului/ideaţiei suicidare, în special dacă
aceste simptome sunt severe, apar brusc sau nu au făcut parte din simptomele pe care le-a prezentat
iniţial pacientul.
Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi tulburarea bipolară
A fost raportată apariţia simptomelor neuropsihice (vezi pct. 4.8). Au fost observate, în special,
simptome psihotice şi maniacale, în principal la pacienţii cu antecedente de afecţiuni psihice. În plus,
un episod depresiv major poate reprezenta prima manifestare a unei tulburări bipolare. În general, se
consideră (deşi nu a fost niciodată demonstrat în studii controlate) că tratarea unui astfel de episod
numai cu un antidepresiv poate creşte probabilitatea de precipitare a unui episod mixt/maniacal la
pacienţii cu risc de apariţie a tulburării bipolare. Date clinice limitate referitoare la utilizarea
bupropionei în asociere cu stabilizatori de dispoziţie la pacienţii cu antecedente de tulburări bipolare
sugerează o frecvenţă mică de trecere la episoadele maniacale. Înainte de iniţierea tratamentului cu un
antidepresiv, pacienţii trebuie evaluaţi în mod adecvat pentru a se stabili dacă au risc de apariţie a unei
tulburări bipolare; această evaluare trebuie să includă un istoric psihiatric detaliat, inclusiv
antecedente familiale de suicid, tulburare bipolară şi depresie.
Datele din experimentele la animale sugerează existenţa unui potenţial de dependenţă la bupropionă.
Cu toate acestea, studiile la om asupra potenţialului de apariţie a dependenţei şi experienţa clinică
extensivă indică faptul că bupropiona are un potenţial mic de inducere a dependenţei.
Experienţa clinică cu bupropionă la pacienţii care efectuează tratament electroconvulsivant (TEC) este
limitată. Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor care efectuează TEC concomitent cu tratamentul
cu bupropionă.
5
Hipersensibilitate
Tratamentul cu ELONTRIL trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
Clinicienii trebuie să cunoască faptul că simptomele pot evolua sau recidiva după întreruperea
tratamentului cu ELONTRIL şi trebuie să se asigure că tratamentul simptomatic este administrat o
perioadă suficientă de timp (cel puţin o săptămână). Simptomele includ în mod obişnuit: erupţie
cutanată tranzitorie, prurit, urticarie sau dureri toracice, dar pot exista şi reacţii mai severe care includ
angioedem, dispnee/bronhospasm, şoc anafilactic, eritem polimorf sau sindrom Stevens-Johnson. De
asemenea, au fost raportate artralgii, mialgii şi febră în asociere cu erupţia cutanată tranzitorie sau cu
alte simptome sugestive pentru hipersensibilitate de tip tardiv (vezi pct. 4.8). La majoritatea
pacienţilor, simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului cu bupropionă şi iniţierea
tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi şi s-au remis în timp.
Afecţiuni cardiovasculare
Experienţa clinică în utilizarea bupropionei pentru tratamentul depresiei la pacienţi cu boli
cardiovasculare este limitată. Se recomandă prudenţă în cazul administrării bupropionei la aceşti
pacienţi. Totuşi, bupropiona a fost în general bine tolerată în studiile pentru oprirea fumatului la
pacienţi cu boală cardiovasculară ischemică (vezi pct. 5.1).
Tensiune arterială
S-a demonstrat că bupropiona nu induce creşteri semnificative ale tensiunii arteriale la pacienţii fără
depresie cu hipertensiune arterială stadiul I. Totuşi, în practica clinică, la pacienţii trataţi cu
bupropionă a fost raportată apariţia hipertensiunii arteriale, care în unele cazuri poate fi severă (vezi
pct. 4.8) şi poate necesita tratament de urgenţă. Acest lucru a fost observat la pacienţi cu sau fără
hipertensiune arterială preexistentă.
La începutul tratamentului trebuie măsurată tensiunea arterială la momentul iniţial şi aceasta trebuie
monitorizată ulterior, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială preexistentă. În cazul unei creşteri
semnificative clinic a tensiunii arteriale trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu
ELONTRIL.
Utilizarea concomitentă a bupropionei cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri
ale tensiunii arteriale.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi – Tratamentul cu antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi
comportament suicidar la copiii şi adolescenţii cu tulburări depresive majore şi cu alte afecţiuni
psihice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică – Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic în
metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în continuare. La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la
moderată nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte farmacocinetica
bupropionei, comparativ cu voluntarii sănătoşi, dar concentraţiile plasmatice ale bupropionei au
prezentat o variabilitate crescută interindividuală. De aceea, ELONTRIL trebuie utilizat cu precauţie
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).
Toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii adverse
(de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice crescute ale
bupropionei sau metaboliţilor acesteia.
Pacienţi cu insuficienţă renală – Bupropiona este excretată în special în urină, sub formă de
metaboliţi. De aceea, bupropiona şi metaboliţii săi activi se pot acumula la pacienţii cu insuficienţă
renală într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
apariţia posibilelor reacţii adverse (de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii), care ar putea indica
concentraţii plasmatice mari ale bupropionei sau metaboliţilor acesteia (vezi pct. 4.2).
6
Pacienţi vârstnici - Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la persoanele vârstnice. Într-un
studiu clinic, persoanelor vârstnice li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul adulţilor (vezi pct. 4.2
„Utilizarea la adulţi” şi pct. 5.2). Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane
vârstnice.
Interferenţặ cu teste de urină
Având o structură chimică asemănătoare cu amfetamina, bupropiona interferează cu analizele utilizate
în unele screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive,
în special pentru amfetamine. De regulă, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metodă mai
specifică.
Căi de administrare necorespunzătoare
ELONTRIL se administrează doar pe cale orală. A fost raportată inhalarea comprimatelor zdrobite
sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putând duce la o eliberare rapidă, la o absorbţie mai
rapidă şi la o posibilă supradoză. Atunci când bupropiona a fost administrată intranazal sau prin
injectare parenterală, au fost raportate cazuri de convulsii şi/sau deces.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece inhibitorii de monoaminooxidază A şi B stimulează, de asemenea, căile de metabolizare
catecolaminergice, printr-un mecanism diferit de cel al bupropionei, este contraindicată administrarea
concomitentă a ELONTRIL cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3), deoarece
există o posibilitate crescută de apariţie a reacţiilor adverse în urma administrării asociate. Între
oprirea tratamentului cu inhibitori ireversibili ai MAO şi iniţierea tratamentului cu ELONTRIL
trebuie să treacă o perioadă de cel puţin 14 zile. Pentru inhibitorii reversibili ai MAO este suficientă o
perioadă de 24 de ore.
Efectul bupropionei asupra altor medicamente
Deşi nu sunt metabolizate de izoenzima CYP2D6, bupropiona şi metabolitul principal al acesteia,
hidroxibupropiona, inhibă calea de metabolizare la nivelul CYP2D6. Administrarea concomitentă de
bupropionă şi desipramină la voluntari sănătoşi cunoscuţi a fi metabolizatori rapizi prin intermediul
izoenzimei CYP2D6 a determinat creşteri importante (de 2 – 5 ori) ale C
max şi ASC ale desipraminei.
CYP2D6 a fost inhibată timp de cel puţin 7 zile după administrarea ultimei doze de bupropionă.
Tratamentul concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt predominat
metabolizate de CYP2D6, trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze al
medicamentului administrat concomitent. Astfel de medicamente includ unele antidepresive (de
exemplu desipramină, imipramină), antipsihotice (de exemplu risperidonă, tioridazină), beta-blocante
(de exemplu metoprolol), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi antiaritmice de clasă I
C (propafenonă, flecainidă). Dacă se adaugă ELONTRIL la schema terapeutică a unui pacient tratat
deja cu un astfel de medicament, trebuie avută în vedere necesitatea scăderii dozei medicamentului
administrat iniţial. În aceste cazuri, beneficiul aşteptat al tratamentului cu ELONTRIL trebuie
comparat cu atenţie cu riscurile potenţiale.
Eficacitatea medicamentelor care necesită activare metabolică la nivel de CYP2D6 pentru a-şi
exercita activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusă, dacă acestea sunt administrate
concomitent cu inhibitori de CYP2D6, cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).
Deşi citalopramul (un ISRS) nu este metabolizat în principal de CYP2D6, într-un studiu, bupropiona a
determinat creşterea C
max şi ASC ale citalopramului cu 30%, respectiv 40%.
Administrarea concomitentă a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scăzut, iar clearance-ul renal
7
a crescut, pe baza unui studiu comparativ încrucişat. Medicii trebuie să cunoască faptul că valorile
plasmatice ale digoxinei pot creşte după întreruperea administrării bupropionei şi pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru o posibilă toxicitate a digoxinei.
Efectele altor medicamente asupra bupropionei
Bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ, hidroxibupropiona, în principal de
către citocromul P450 CYP2B6 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care pot
influenţa metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi
ale CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină,
clopidogrel) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bupropionă şi concentraţii
plasmatice mai mici ale metabolitului activ, hidroxibupropiona. Consecinţele clinice ale inhibării
metabolizării bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 şi modificările consecutive ale
raportului concentraţiilor plasmatice de bupropionă – hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent.
Deoarece bupropiona este metabolizată în proporţie mare, se recomandă prudenţă în cazul
administrării concomitente a bupropionei cu medicamente cunoscute a fi inductoare metabolice (de
exemplu carbamazepină, fenitoină, ritonavir, efavirenz) sau inhibitoare metabolice (de exemplu
valproat), deoarece acestea pot influenţa eficacitatea şi siguranţa clinică a acesteia.
Într-o serie de studii la voluntari sănătoşi, administrarea de ritonavir (100 mg de două ori pe zi sau
600 mg de două ori pe zi) sau utilizarea de ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de două ori pe zi
au redus expunerea la bupropionă şi la principalii săi metaboliţi proporţional cu doza, cu aproximativ
20 - 80% (vezi pct. 5.2). În mod asemănător, efavirenz administrat în doză de 600 mg o dată pe zi,
timp de două săptămâni, a scăzut expunerea la bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi.
Consecinţele clinice ale scăderii expunerii nu sunt cunoscute în totalitate, dar pot include o scădere a
eficacităţii în cazul tratamentului episoadelor depresive majore. Acest efect se consideră a fi
determinat de inducerea metabolizării bupropionei. Pacienţii trataţi cu oricare dintre aceste
medicamente concomitent cu bupropiona pot necesita administrarea de doze crescute de bupropionă,
dar doza maximă de bupropionă nu trebuie depăşită.
Alte informaţii referitoare la interacţiuni
Administrarea ELONTRIL la pacienţii trataţi concomitent cu levodopa sau amantadină se va face cu
prudenţă. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu greaţă,
vărsături şi evenimente neuropsihice – vezi pct. 4.8) la pacienţii trataţi cu bupropionă la care se
administrează concomitent levodopa sau amantadină.
Deşi datele clinice nu au identificat o interacţiune farmacocinetică între bupropionă şi alcool, au fost
raportate cazuri rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranţă scăzută la alcool la pacienţii
care au consumat alcool în timpul tratamentului cu bupropionă. Consumul de alcool în timpul
tratamentului cu ELONTRIL trebuie scăzut la minim sau evitat.
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică în cazul administrării concomitente a bupropionei şi a
benzodiazepinelor. Pe baza studiilor efectuate in vitro cu privire la căile metabolice, nu există
argumente pentru susţinerea unei astfel de interacţiuni. După administrarea concomitentă de
bupropionă cu diazepam la voluntari sănătoşi, s-a înregistrat o sedare mai scăzută decât atunci când
diazepamul a fost administrat în monoterapie.
Nu a fost efectuată o evaluare sistematică a asocierii bupropionei cu antidepresive (cu excepţia
desipraminei şi citalopramului), benzodiazepine (cu excepţia diazepamului) sau neuroleptice. De
asemenea, experienţa clinică în cazul asocierii cu sunătoarea este limitată.
Utilizarea concomitentă a ELONTRIL cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri
ale tensiunii arteriale.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice privind rezultatele sarcinii în urma expunerii materne la bupropionă în
primul trimestru de sarcină au raportat o asociere cu un risc crescut de apariţie a anumitor malformaţii
congenitale cardiovasculare, în special defecte septale ventriculare şi defecte cardiace la nivelul
tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Aceste constatări nu sunt uniforme în toate studiile. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Elontril nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a
femeii necesită tratament cu bupropionă, iar tratamentele alternative nu sunt o opţiune.
Alăptarea
Bupropiona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Decizia cu privire la întreruperea
alăptării sau întreruperea tratamentului cu Elontril trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru nou-născut/copil şi de beneficiul tratamentului cu Elontril pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilităţii la om. Un studiu de reproducere la
şobolani nu a identificat dovezi de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente cu acţiune asupra SNC, bupropiona poate influenţa capacitatea de a efectua
sarcini care necesită abilităţi de judecată sau abilităţi motorii şi cognitive. De aceea, pacienţii trebuie
să fie precauţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, până când nu sunt siguri că
ELONTRIL nu le influenţează negativ capacităţile.
4.8 Reacţii adverse
Lista de mai jos oferă informaţii referitoare la reacţiile adverse identificate din experienţa clinică,
clasificate în funcţie de incidenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la
<1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări
hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Anemie, leucopenie şi trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar* Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, cum este urticaria
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate mai severe, inclusiv
angioedem, dispnee / bronhospasm şi şoc anafilactic.
De asemenea, au fost raportate artralgie, mialgie şi
febră asociate cu erupţii cutanate tranzitorii şi cu alte
simptome sugerând hipersensibilitate de tip tardiv.
Aceste simptome pot fi asemănătoare cu cele care
apar în boala serului.
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Scădere în greutate
Foarte rare Modificări ale glicemiei
Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie (vezi pct. 4.2)
9
Frecvente Agitaţie, anxietate
Mai puţin frecvente Depresie (vezi pct. 4.4), confuzie
Foarte rare Agresivitate, ostilitate, iritabilitate, nelinişte,
halucinaţii, vise bizare inclusiv coşmaruri,
depersonalizare, iluzii, ideaţie paranoidă
Cu frecvenţă
necunoscută Ideaţie suicidară şi comportament de tip suicidar*** ,
psihoză
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Tremor, ameţeli, tulburări ale gustului
Mai puţin frecvente Tulburări de concentrare
Rare Convulsii (vezi mai jos)**
Foarte rare Distonie, ataxie, parkinsonism, necoordonare,
tulburări de memorie, parestezii, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice
şi vestibulare Frecvente Tinitus
Tulburări
cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie
Foarte rare Palpitaţii
Tulburări
vasculare Frecvente Creşteri ale tensiunii arteriale (uneori severe), eritem
facial
Foarte rare Vasodilataţie, hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Xerostomie, tulburări gastro-intestinale inclusiv greaţă
şi vărsături
Frecvente Dureri abdominale, constipaţie
Tulburări
hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice,
icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat* Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, transpiraţii
Foarte rare Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, agravare a
psoriazisului
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Foarte rare Spasme (convulsii clonice)
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Foarte rare Polakiurie şi/sau retenţie urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Febră, dureri toracice, astenie
* Hipersensibilitatea se poate manifesta sub formă de reacţii cutanate. Vezi „Tulburări ale
sistemului imunitar” şi „Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat”.
** Incidenţa convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt
convulsiile generalizate tonico-clonice, un tip de convulsii care poate duce în unele cazuri la confuzie
post-criză sau la tulburări de memorie (vezi pct. 4.4).
10
*** În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu bupropionă, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi de comportament de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate ingestii acute ale unor doze de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă. În
plus faţă de evenimentele raportate ca reacţii adverse, supradozajul a determinat simptome care au
inclus somnolenţă, pierdere a conştienţei şi/sau modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt
tulburări de conducere (inclusiv prelungire a QRS), aritmii şi tahicardie. De asemenea, a fost raportată
prelungire a QTc, dar acest lucru a fost observat, în general, în asociere cu prelungirea QRS şi
creşterea frecvenţei cardiace. Deşi majoritatea pacienţilor şi-au revenit fără sechele, rareori au fost
raportate decese cauzate de bupropionă în cazul pacienţilor care au ingerat doze foarte mari de
medicament.
Tratament: în cazul unui supradozaj, se recomandă spitalizare. Se recomandă monitorizarea ECG şi a
semnelor vitale.
Trebuie asigurate permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Se recomandă
utilizarea de cărbune activat. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru bupropionă. Conduita
ulterioară va fi în concordanţă cu statusul clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06 AX12.
Mecanism de acţiune
Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalină şi
dopamină), cu efect minim asupra recaptării indolaminelor (serotonina) şi care nu inhibă niciuna
dintre monoaminooxidaze.
Mecanismul de acţiune al bupropionei ca antidepresiv nu este cunoscut. Cu toate acestea, se
presupune că această acţiune este mediată prin mecanisme noradrenergice şi/sau dopaminergice.
Eficacitate clinică
Efectul antidepresiv al bupropionei a fost evaluat într-un studiu clinic care a inclus un număr total de
1155 de pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată şi 1868 de
pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pacienţii fiind
diagnosticaţi cu tulburare depresivă majoră (TDM).
Şapte dintre aceste studii au evaluat eficacitatea administrării bupropionei sub formă de comprimate
cu eliberare modificată: 3 s-au desfăşurat în UE cu doze de până la 300 mg pe zi, iar 4 s-au desfăşurat
în SUA, cu un interval flexibil de doze de până la 450 mg pe zi. În plus, se consideră că 9 studii în
cadrul cărora s-a administat bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în TDM
susţin utilizarea bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată pe baza bioechivalenţei
comprimatelor de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (administrat o dată pe
11
zi) cu comprimateloe de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (administrat în
două prize zilnice).
Administrarea de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată a demonstrat
superioritate statistică faţă de placebo, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total pe scala de evaluare a
depresiei Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) în 1 din 2
studii identice, în cadrul cărora s-au utilizat doze cuprinse în intervalul 150 şi 300 mg. De asemenea,
ratele de răspuns şi remisiune au fost semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în cazul
administrării de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată comparativ cu placebo.
Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi vârstnici nu a fost demonstrată superioritatea statistică faţă
de placebo din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, variaţia medie faţă de valoarea
iniţială pe MADRS (criteriul final de evaluare fiind Last Observation Carried Forward), deşi au fost
observate efecte semnificative statistic într-o analiză secundară (caz observat).
Un beneficiu semnificativ a fost demonstrat pentru criteriul principal final de evaluare în 2 din 4 studii
efectuate în USA cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (300-450 mg). Din
cele 2 studii pozitive, unul a fost un studiu controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu TDM, iar unul
a fost un studiu controlat activ la pacienţi cu TDM.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii care au prezentat răspuns terapeutic la 8 săptămâni
după un tratament acut cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (300 mg pe
zi), în fază deschisă, au fost randomizaţi în grupul de tratament cu bupropionă sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită sau în grupul cu administrare de placebo, pentru încă 44 de
săptămâni. Bupropiona sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p < 0,05), în ceea ce priveşte criteriul principal de
evaluare a rezultatelor. Incidenţa menţinerii efectului în cursul celor 44 de săptămâni de urmărire
dublu-orb a fost de 64% pentru bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de
48% pentru placebo.
Siguranţă clinică
Procentul de malformaţii congenitale cardiace apărute la sarcinile cu expunere prenatală la
bupropionă în primul trimestru de sarcină, observată prospectiv din Registrul Internaţional de Naşteri
a fost de 9/675 (1,3%).
Într-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformaţii congenitale sau
malformaţii cardiovasculare în rândul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropionă în primul
trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.
Într-o analiză retrospectivă în care s-au utilizat date ce provin din Studiul Naţional de Prevenire a
Malformaţiilor Congenitale, a fost observată o asociere semnificativă statistic între apariţia unui
defect cardiac la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng la nou-născut şi utilizarea maternă
auto-raportată de bupropionă la începutul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere între utilizarea
maternă de bupropionă şi orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace
combinate.
O analiză suplimentară a datelor obţinute în Studiul desfăşurat la Centrul de Epidemiologie Slone
privind malformaţiile congenitale, nu a identificat nicio creştere semnificativă statistic a defectelor
cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng în contextul utilizării materne de
bupropionă. Cu toate acestea, o asociere semnificativă statistic a fost observată pentru defecte septale
ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropionă în timpul primului trimestru de sarcină.
În cadrul unui studiu desfăşurat la voluntari sănătoşi, nu a fost observat niciun efect semnificativ
clinic în contextul administrării comprimatelor de bupropionă cu eliberare modificată (450 mg/zi),
comparativ cu placebo, asupra intervalului QTcF după 14 zile de administrare la starea de echilibru.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală la voluntari sănătoşi a 300 mg clorhidrat de bupropionă, o dată pe zi, sub
formă de comprimate cu eliberare modificată, după aproximativ 5 ore au fost observate concentraţii
plasmatice maxime (C
max) de aproximativ 160 ng/ml. La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC
pentru hidroxibupropionă sunt de aproximativ 3, respectiv 14 ori mai mari decât cele ale bupropionei.
La starea de echilibru, C
max a treohidrobupropionei este similară cu cea a bupropionei, iar ASC este de
aproximativ 5 ori mai mare, în timp ce concentraţiile plasmatice de eritrohidrobupropionă sunt
comparabile cu cele ale bupropionei. Concentraţiile plasmatice maxime ale hidroxibupropionei sunt
atinse după 7 ore, în timp ce cele pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă sunt atinse
după 8 ore. Valorile ASC şi C
max pentru bupropionă şi metaboliţii activi ai acesteia –
hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona – cresc proporţional cu doza într-un interval de doze de 50-
200 mg, administrate sub formă doze unice, şi într-un interval de doze de 300-450 mg pe zi după
administrarea de doze repetate.
Biodisponibilitatea absolută a bupropionei nu este cunoscută; totuşi, datele privind excreţia urinară
indică faptul că cel puţin 87% din doza de bupropionă este absorbită.
Absorbţia bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată nu este influenţată în mod
semnificativ atunci când acestea se administrează concomitent cu alimentele.
Distribuţie
Bupropiona se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 2000 l.
Bupropiona, hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona se leagă moderat de proteinele plasmatice
(84%, 77%, respectiv, 42%).
Bupropiona şi metaboliţii săi activi sunt excretaţi în laptele uman. Studiile la animale indică faptul că
bupropiona şi metaboliţii săi activi trec bariera hemato-encefalică şi traversează placenta. Studiile la
voluntari sănătoşi, care au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni, demonstrează faptul că
bupropiona pătrunde la nivelul SNC şi se leagă de transportorul recaptării dopaminei la nivelul
corpului striat (aproximativ 25% în cazul administrării unei doze de 150 mg de 2 ori pe zi).
Metabolizare
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la om. În plasmă au fost identificaţi trei metaboliţi
farmacologic activi: hidroxibupropiona şi izomerii amino-alcool, treohidrobupropiona şi
eritrohidrobupropiona. Aceştia pot avea importanţă clinică, deoarece concentraţiile lor plasmatice sunt
la fel de mari sau mai mari decât cele ale bupropionei. Metaboliţii activi sunt metabolizaţi ulterior la
metaboliţi inactivi (dintre care unii nu au fost complet descrişi, dar pot include metaboliţi conjugaţi) şi
sunt excretaţi în urină.
Studiile in vitro indică faptul că bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ –
hidroxibupropiona – în principal de către CYP2B6, în timp ce CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1 sunt
mai puţin implicate. În schimb, formarea treohidrobupropionei implică reducerea carbonil, dar nu
implică izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Nu a fost studiat potenţialul inhibitor al treohidrobupropionei şi eritrohidrobupropionei asupra
citocromului P450.
Atât bupropiona, cât şi hidroxibupropiona, sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, cu valori K
i de 21,
respectiv, 13,3 μM (vezi pct. 4.5).
S-a demonstrat că bupropiona îşi induce propria metabolizare la animale după administrarea
subcronică. La om, nu există dovezi de inducţie enzimatică în cazul bupropionei sau
hidroxibupropionei la voluntarii sau pacienţii trataţi cu dozele recomandate de clorhidrat de
bupropionă timp de 10 până la 45 de zile.
13
Eliminare
După administrarea orală a 200 mg de 14C-bupropionă, 87% din doza radioactivă a fost recuperată în
urină şi 10% în materiile fecale. Procentul din doza de bupropionă excretată sub formă nemodificată a
fost de numai 0,5%, un rezultat concordant cu metabolizarea în proporţie mare a bupropionei. Mai
puţin de 10% din doza marcată cu
14C a fost regăsită în urină sub formă de metaboliţi activi.
Clearance-ul aparent mediu după administrarea orală de clorhidrat de bupropionă este de aproximativ
200 l/oră, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bupropionei este de
aproximativ 20 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxibupropionei este de aproximativ 20 ore.
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru treohidroxibupropionă şi
eritrohidrobupropionă sunt mai mari (37, respectiv 33 ore), iar valorile ASC la starea de echilibru sunt
de 8 respectiv 1,6 ori mai mari decât cele ale bupropionei. Starea de echilibru pentru bupropionă şi
metaboliţii săi este atinsă în 8 zile.
Învelişul insolubil al comprimatelor cu eliberare modificată poate rămâne intact în timpul tranzitului
gastrointestinal şi poate fi eliminat în fecale.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă renală
Eliminarea bupropionei şi a principalilor săi metaboliţi activi poate fi scăzută la pacienţii cu disfuncţie
renală. Datele limitate de la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu insuficienţă
renală moderată până la severă indică faptul că expunerea la bupropionă şi/sau metaboliţii săi a fost
crescută (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi activi nu a fost diferită semnificativ din punct de
vedere statistic la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu voluntari
sănătoşi, deşi a fost observată o mai mare variabilitate între pacienţi (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu
ciroză hepatică severă, C
max şi ASC ale bupropionei au crescut substanţial (diferenţă medie de
aproximativ 70%, respectiv, de 3 ori) şi au avut o variabilitate mai mare, comparativ cu valorile
înregistrate la voluntari sănătoşi; timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, mai
mare (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropionă, valoarea medie a C
max a fost mai mică (cu
aproximativ 70%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa să fie mai mare (cu aproximativ 30%),
valoarea medie a T
max a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpii medii de înjumătăţire
plasmatică au fost mai mari (de aproximativ 4 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi. Pentru
treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă, valoarea medie a C
max a avut tendinţa de a fi mai mică
(cu aproximativ 30%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa de a fi mai mare (cu aproximativ 50%),
valoarea medie a T
max a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică a fost mai mare (de aproximativ 2 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Pacienţi vârstnici
Studiile farmacocinetice la vârstnici au avut rezultate variabile. Un studiu cu doză unică a demonstrat
faptul că farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi la pacienţii vârstnici nu diferă de cea de la
adulţii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu administrare de doze unice şi doze repetate, a sugerat
faptul că acumularea bupropionei şi a metaboliţilor acesteia se poate produce într-o mai mare măsură
la pacienţii vârstnici. Experienţa clinică nu a identificat diferenţe de tolerabilitate între pacienţii
vârstnici şi cei tineri, totuşi nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a pacienţilor vârstnici (vezi
pct. 4.4).
Eliberarea in vitro a bupropionei în prezenţa alcoolului etilic
Testele in vitro au demonstrat că la concentraţii mari ale alcoolului etilic (până la 40%), bupropiona
este eliberată mai rapid din comprimatele cu eliberare modificată (până la 20%, dizolvată la 2 ore)
(vezi pct. 4.5).
14
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani la expuneri similare cu cele
obţinute la doza maximă recomandată la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au
relevat efecte adverse asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fetale. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere efectuate la iepuri trataţi cu doze de până la 7 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, pe o baza mg/m
2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au arătat
doar o uşoară creştere a malformaţiilor scheletice (incidenţă crescută a modificărilor anatomice
comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui şi întârzierea osificarii falangelor). În plus, la
doze toxice materne, a fost raportată o scădere a greutăţii fetale la iepuri.
În studiile la animale, administrarea de doze de bupropionă de câteva ori mai mari decât dozele
terapeutice recomandate la om a determinat, printre altele, următoarele simptome dependente de doză:
ataxie şi convulsii la şobolan, stare de slăbiciune generală, tremurături şi emeză la câine şi creştere a
letalităţii la ambele specii. Din cauza inducţiei enzimatice prezente la animale, dar nu şi la om,
expunerile sistemice la animale au fost similare expunerilor sistemice observate la om în cazul
administrării dozei maxime recomandate.
În studiile la animale au fost observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea unui inductor
enzimatic hepatic. La dozele recomandate la om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare.
Acest lucru sugerează faptul că modificările hepatice la animalele de laborator au numai o importanţă
limitată în evaluarea şi stabilirea riscului asociat bupropionei.
Datele de genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu şi un
mutagen pentru mamifere, motiv pentru care nu este considerată o substanţă cu potenţial genotoxic la
om. Studiile la şoarece şi şobolan confirmă absenţa carcinogenităţii la aceste specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Alcool polivinilic
Glicerildibehenat
Filmul comprimatului:
Primul film:
Etilceluloză
Povidonă K-90
Macrogol 1450
Al doilea film:
Macrogol 1450
Copolimer acid metacrilic şi acrilat de etil, dispersie
(Eudragit L30 D-55)
Dioxid de siliciu
Trietilcitrat
Cerneală de inscripţionare:
Cerneală de inscripţionare de culoare neagră (Opacode S-1-17823).
Opacode S-1-17823 conţine Shellac glaze aproximativ 45% (20% esterificat), oxid negru de fer
(E172) şi hidroxid de amoniu 28%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă, opac, conţinând un plic cu desicant
cărbune/silicagel, închis cu capac prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
: 7, 30 şi 90 (3x30) comprimate cu eliberare modificată
: 7, 30 şi 90 (3x30) comprimate cu eliberare modificată
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1-5, Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4430/2012/01-03
4431/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELONTRIL 150 mg comprimate cu eliberare modificată
ELONTRIL 300 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de bupropionă 150 mg.
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de bupropionă 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
Elontril 150 mg: comprimat rotund, de culoare alb-crem până la galben deschis, inscripţionat cu
“GS5FV” cu cerneală neagră pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.
Elontril 300 mg: comprimat rotund, de culoare alb-crem până la galben deschis, inscripţionat cu
“GS5YZ” cu cerneală neagră pe o faţă şi neted pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELONTRIL este indicat în tratamentul episoadelor depresive majore.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la adulţi
Doza iniţială recomandată este de 150 mg o dată pe zi. Doza optimă nu a fost stabilită în studii clinice.
Dacă după 4 săptămâni de tratament cu doza de 150 mg nu se obţine nici o ameliorare, doza se poate
creşte la 300 mg o dată pe zi. Dozele trebuie administrate la intervale de cel puţin 24 de ore.
Debutul acţiunii bupropionei a fost observat după 14 zile de la începerea tratamentului. Ca în cazul
tuturor antidepresivelor, este posibil ca efectul antidepresiv complet al ELONTRIL să nu fie evident
decât după câteva săptămâni de tratament.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru obţinerea
remisiunii complete a simptomelor.
2
Insomnia este un eveniment advers foarte frecvent, adesea tranzitoriu. Insomnia poate fi prevenită
prin evitarea administrării dozei înainte de culcare (cu condiţia să existe un interval de timp de minim
24 de ore între administrarea dozelor).
Trecerea de la tratamentul cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită:
Când pacienţii sunt trecuţi de la tratamentul cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, administrate în două prize zilnice, la tratamentul cu ELONTRIL comprimate cu eliberare
modificată, se recomandă menţinerea aceleiaşi doze zilnice, dacă acest lucru este posibil.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea ELONTRIL la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Siguranţa şi eficacitatea ELONTRIL la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnici
Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la pacienţii vârstnici. Într-un studiu clinic, pacienţilor
vârstnici li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul pacienţilor adulţi (Vezi „Utilizarea la adulţi”).
Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane vârstnice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
ELONTRIL trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Din cauza
variabilităţii crescute a farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată,
doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg o dată pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza recomandată la aceşti pacienţi este de 150 mg, o dată pe zi, deoarece, în cazul lor, bupropiona şi
metaboliţii săi activi se pot acumula într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele ELONTRIL trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie tăiate, zdrobite sau
mestecate deoarece acest lucru poate duce la creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv
al convulsiilor.
Comprimatele ELONTRIL se pot administra cu sau fără alimente.
Întreruperea tratamentului
Deşi în studiile clinice cu ELONTRIL nu au fost observate reacţii la întreruperea tratamentului
(evaluate mai degrabă ca evenimente raportate spontan decât pe scale de evaluare), se recomandă
scăderea progresivă a dozelor. Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a
catecolaminelor şi, din această cauză, nu poate fi exclusă apariţia unui efect de rebound sau a
simptomelor de întrerupere observate la oprirea tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la bupropionă sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu orice alt medicament care
conţine bupropionă, întrucât incidenţa convulsiilor este dependentă de doză şi supradozajul trebuie
evitat.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni convulsive prezente sau cu antecedente de
convulsii.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii diagnosticaţi cu tumori ale sistemului nervos central.
3
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii care, în orice moment al tratamentului, întrerup brusc
consumul de alcool sau orice medicament cunoscut ca fiind asociat cu risc de convulsii la întreruperea
administrării (mai ales benzodiazepine şi alte substanţe înrudite cu benzodiazepinele).
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu ciroză hepatică severă.
ELONTRIL este contraindicat la pacienţii cu diagnostic actual sau antecedente de bulimie sau
anorexie nervoasă.
Utilizarea concomitentă a ELONTRIL şi a inhibitorilor de monoaminooxidază (IMAO) este
contraindicată. Este necesar să treacă cel puţin 14 zile între întreruperea administrării IMAO
ireversibili şi iniţierea tratamentului cu ELONTRIL. Pentru IMAO reversibili, o perioadă de 24 de ore
este suficientă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Convulsii
Nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare
modificată, deoarece bupropiona este asociată cu un risc de convulsii care este dependent de doză. În
studiile clinice, incidenţa globală a convulsiilor asociată comprimatelor cu eliberare modificată de
bupropionă, la doze de până la 450 mg pe zi, a fost de aproximativ 0,1%.
Riscul de convulsii este crescut în cazul utilizării ELONTRIL în prezenţa factorilor de risc
predispozanţi, care scad pragul convulsivant. De aceea, ELONTRIL trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu unul sau mai mulţi factori predispozanţi care scad pragul convulsivant.
Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa factorilor de risc predispozanţi, care includ:
• Administrarea concomitentă cu alte medicamente cunoscute a scădea pragul convulsivant (de
exemplu antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi sistemici, chinolone şi
antihistaminice cu efect sedativ)
• Abuzul de alcool (vezi şi pct. 4.3)
• Antecedentele de traumatisme craniene
• Diabet zaharat tratat cu antidiabetice orale sau cu insulină
• Utilizarea de medicamente stimulante sau anorexigene
Administrarea de ELONTRIL trebuie întreruptă şi nu este recomandată la pacienţii care prezintă
convulsii în timpul tratamentului.
Interacţiuni (vezi pct. 4.5)
Din cauza interacţiunilor farmacocinetice, concentraţiile plasmatice de bupropionă sau ale
metaboliţilor acesteia pot fi modificate, ceea ce poate creşte potenţialul de apariţie a reacţiilor adverse
(de exemplu xerostomie, insomnie, convulsii).
De aceea, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a bupropionei cu medicamente
care pot induce sau inhiba metabolizarea acesteia.
Bupropiona inhibă metabolizarea prin citocromul P450 2D6. Se recomandă precauţie când se
administrează concomitent medicamente metabolizate de această enzimă.
În literatură, a fost demonstrat faptul că medicamentele care inhibă CYP2D6 pot determina
concentraţii plasmatice reduse de endoxifen, un metabolit activ al tamoxifenului. De aceea, se
recomandă ca utilizarea bupropionei, un inhibitor al CYP2D6, să fie evitată ori de câte ori este posibil
pe durata tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
4
Simptome neuropsihice
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare, auto-vătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală
demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau ideaţie suicidară sau cei care manifestă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie sau tentative de suicid, motiv pentru care trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului.
Rezultatul unei meta-analize a unor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc crescut de
comportament suicidar asociat cu utilizarea de antidepresive la pacienţii cu vârsta sub 25 ani,
comparativ cu placebo.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi mai ales a celor cu risc crescut la începutul
tratamentului şi după modificările de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii) trebuie avertizaţi în legătură cu
necesitatea de a monitoriza orice agravare clinică, comportament sau ideaţie suicidară şi modificare
neobişnuită a comportamentului şi de a se prezenta la medic imediat dacă apar aceste simptome.
Trebuie reţinut faptul că debutul anumitor simptome neuropsihice poate fi determinat fie de boala
subiacentă, fie de tratamentul medicamentos (vezi „Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi
tulburarea bipolară” mai jos; vezi pct. 4.8).
Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibilitatea întreruperii
medicaţiei la pacienţii care prezintă o agravare a comportamentului/ideaţiei suicidare, în special dacă
aceste simptome sunt severe, apar brusc sau nu au făcut parte din simptomele pe care le-a prezentat
iniţial pacientul.
Simptome neuropsihice, inclusiv mania şi tulburarea bipolară
A fost raportată apariţia simptomelor neuropsihice (vezi pct. 4.8). Au fost observate, în special,
simptome psihotice şi maniacale, în principal la pacienţii cu antecedente de afecţiuni psihice. În plus,
un episod depresiv major poate reprezenta prima manifestare a unei tulburări bipolare. În general, se
consideră (deşi nu a fost niciodată demonstrat în studii controlate) că tratarea unui astfel de episod
numai cu un antidepresiv poate creşte probabilitatea de precipitare a unui episod mixt/maniacal la
pacienţii cu risc de apariţie a tulburării bipolare. Date clinice limitate referitoare la utilizarea
bupropionei în asociere cu stabilizatori de dispoziţie la pacienţii cu antecedente de tulburări bipolare
sugerează o frecvenţă mică de trecere la episoadele maniacale. Înainte de iniţierea tratamentului cu un
antidepresiv, pacienţii trebuie evaluaţi în mod adecvat pentru a se stabili dacă au risc de apariţie a unei
tulburări bipolare; această evaluare trebuie să includă un istoric psihiatric detaliat, inclusiv
antecedente familiale de suicid, tulburare bipolară şi depresie.
Datele din experimentele la animale sugerează existenţa unui potenţial de dependenţă la bupropionă.
Cu toate acestea, studiile la om asupra potenţialului de apariţie a dependenţei şi experienţa clinică
extensivă indică faptul că bupropiona are un potenţial mic de inducere a dependenţei.
Experienţa clinică cu bupropionă la pacienţii care efectuează tratament electroconvulsivant (TEC) este
limitată. Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor care efectuează TEC concomitent cu tratamentul
cu bupropionă.
5
Hipersensibilitate
Tratamentul cu ELONTRIL trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.
Clinicienii trebuie să cunoască faptul că simptomele pot evolua sau recidiva după întreruperea
tratamentului cu ELONTRIL şi trebuie să se asigure că tratamentul simptomatic este administrat o
perioadă suficientă de timp (cel puţin o săptămână). Simptomele includ în mod obişnuit: erupţie
cutanată tranzitorie, prurit, urticarie sau dureri toracice, dar pot exista şi reacţii mai severe care includ
angioedem, dispnee/bronhospasm, şoc anafilactic, eritem polimorf sau sindrom Stevens-Johnson. De
asemenea, au fost raportate artralgii, mialgii şi febră în asociere cu erupţia cutanată tranzitorie sau cu
alte simptome sugestive pentru hipersensibilitate de tip tardiv (vezi pct. 4.8). La majoritatea
pacienţilor, simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului cu bupropionă şi iniţierea
tratamentului cu antihistaminice sau corticosteroizi şi s-au remis în timp.
Afecţiuni cardiovasculare
Experienţa clinică în utilizarea bupropionei pentru tratamentul depresiei la pacienţi cu boli
cardiovasculare este limitată. Se recomandă prudenţă în cazul administrării bupropionei la aceşti
pacienţi. Totuşi, bupropiona a fost în general bine tolerată în studiile pentru oprirea fumatului la
pacienţi cu boală cardiovasculară ischemică (vezi pct. 5.1).
Tensiune arterială
S-a demonstrat că bupropiona nu induce creşteri semnificative ale tensiunii arteriale la pacienţii fără
depresie cu hipertensiune arterială stadiul I. Totuşi, în practica clinică, la pacienţii trataţi cu
bupropionă a fost raportată apariţia hipertensiunii arteriale, care în unele cazuri poate fi severă (vezi
pct. 4.8) şi poate necesita tratament de urgenţă. Acest lucru a fost observat la pacienţi cu sau fără
hipertensiune arterială preexistentă.
La începutul tratamentului trebuie măsurată tensiunea arterială la momentul iniţial şi aceasta trebuie
monitorizată ulterior, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială preexistentă. În cazul unei creşteri
semnificative clinic a tensiunii arteriale trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu
ELONTRIL.
Utilizarea concomitentă a bupropionei cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri
ale tensiunii arteriale.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi – Tratamentul cu antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi
comportament suicidar la copiii şi adolescenţii cu tulburări depresive majore şi cu alte afecţiuni
psihice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică – Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic în
metaboliţi activi, care sunt metabolizaţi în continuare. La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la
moderată nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte farmacocinetica
bupropionei, comparativ cu voluntarii sănătoşi, dar concentraţiile plasmatice ale bupropionei au
prezentat o variabilitate crescută interindividuală. De aceea, ELONTRIL trebuie utilizat cu precauţie
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).
Toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii adverse
(de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii) care ar putea indica concentraţii plasmatice crescute ale
bupropionei sau metaboliţilor acesteia.
Pacienţi cu insuficienţă renală – Bupropiona este excretată în special în urină, sub formă de
metaboliţi. De aceea, bupropiona şi metaboliţii săi activi se pot acumula la pacienţii cu insuficienţă
renală într-o proporţie mai mare decât în mod obişnuit. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
apariţia posibilelor reacţii adverse (de exemplu insomnie, xerostomie, convulsii), care ar putea indica
concentraţii plasmatice mari ale bupropionei sau metaboliţilor acesteia (vezi pct. 4.2).
6
Pacienţi vârstnici - Eficacitatea a fost demonstrată în mod echivoc la persoanele vârstnice. Într-un
studiu clinic, persoanelor vârstnice li s-a administrat aceeaşi doză ca şi în cazul adulţilor (vezi pct. 4.2
„Utilizarea la adulţi” şi pct. 5.2). Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unele persoane
vârstnice.
Interferenţặ cu teste de urină
Având o structură chimică asemănătoare cu amfetamina, bupropiona interferează cu analizele utilizate
în unele screening-uri rapide ale urinei pentru medicamente, care poate duce la rezultate fals pozitive,
în special pentru amfetamine. De regulă, un rezultat pozitiv trebuie confirmat cu o metodă mai
specifică.
Căi de administrare necorespunzătoare
ELONTRIL se administrează doar pe cale orală. A fost raportată inhalarea comprimatelor zdrobite
sau injectarea bupropionei dizolvate, acestea putând duce la o eliberare rapidă, la o absorbţie mai
rapidă şi la o posibilă supradoză. Atunci când bupropiona a fost administrată intranazal sau prin
injectare parenterală, au fost raportate cazuri de convulsii şi/sau deces.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece inhibitorii de monoaminooxidază A şi B stimulează, de asemenea, căile de metabolizare
catecolaminergice, printr-un mecanism diferit de cel al bupropionei, este contraindicată administrarea
concomitentă a ELONTRIL cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3), deoarece
există o posibilitate crescută de apariţie a reacţiilor adverse în urma administrării asociate. Între
oprirea tratamentului cu inhibitori ireversibili ai MAO şi iniţierea tratamentului cu ELONTRIL
trebuie să treacă o perioadă de cel puţin 14 zile. Pentru inhibitorii reversibili ai MAO este suficientă o
perioadă de 24 de ore.
Efectul bupropionei asupra altor medicamente
Deşi nu sunt metabolizate de izoenzima CYP2D6, bupropiona şi metabolitul principal al acesteia,
hidroxibupropiona, inhibă calea de metabolizare la nivelul CYP2D6. Administrarea concomitentă de
bupropionă şi desipramină la voluntari sănătoşi cunoscuţi a fi metabolizatori rapizi prin intermediul
izoenzimei CYP2D6 a determinat creşteri importante (de 2 – 5 ori) ale C
max şi ASC ale desipraminei.
CYP2D6 a fost inhibată timp de cel puţin 7 zile după administrarea ultimei doze de bupropionă.
Tratamentul concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust, care sunt predominat
metabolizate de CYP2D6, trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze al
medicamentului administrat concomitent. Astfel de medicamente includ unele antidepresive (de
exemplu desipramină, imipramină), antipsihotice (de exemplu risperidonă, tioridazină), beta-blocante
(de exemplu metoprolol), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi antiaritmice de clasă I
C (propafenonă, flecainidă). Dacă se adaugă ELONTRIL la schema terapeutică a unui pacient tratat
deja cu un astfel de medicament, trebuie avută în vedere necesitatea scăderii dozei medicamentului
administrat iniţial. În aceste cazuri, beneficiul aşteptat al tratamentului cu ELONTRIL trebuie
comparat cu atenţie cu riscurile potenţiale.
Eficacitatea medicamentelor care necesită activare metabolică la nivel de CYP2D6 pentru a-şi
exercita activitatea (de exemplu tamoxifen), poate fi redusă, dacă acestea sunt administrate
concomitent cu inhibitori de CYP2D6, cum este bupropiona (vezi pct. 4.4).
Deşi citalopramul (un ISRS) nu este metabolizat în principal de CYP2D6, într-un studiu, bupropiona a
determinat creşterea C
max şi ASC ale citalopramului cu 30%, respectiv 40%.
Administrarea concomitentă a digoxinei cu bupropiona poate reduce valorile plasmatice ale digoxinei.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ASC 0-24 ore a digoxinei a scăzut, iar clearance-ul renal
7
a crescut, pe baza unui studiu comparativ încrucişat. Medicii trebuie să cunoască faptul că valorile
plasmatice ale digoxinei pot creşte după întreruperea administrării bupropionei şi pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru o posibilă toxicitate a digoxinei.
Efectele altor medicamente asupra bupropionei
Bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ, hidroxibupropiona, în principal de
către citocromul P450 CYP2B6 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care pot
influenţa metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi
ale CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină,
clopidogrel) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bupropionă şi concentraţii
plasmatice mai mici ale metabolitului activ, hidroxibupropiona. Consecinţele clinice ale inhibării
metabolizării bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 şi modificările consecutive ale
raportului concentraţiilor plasmatice de bupropionă – hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent.
Deoarece bupropiona este metabolizată în proporţie mare, se recomandă prudenţă în cazul
administrării concomitente a bupropionei cu medicamente cunoscute a fi inductoare metabolice (de
exemplu carbamazepină, fenitoină, ritonavir, efavirenz) sau inhibitoare metabolice (de exemplu
valproat), deoarece acestea pot influenţa eficacitatea şi siguranţa clinică a acesteia.
Într-o serie de studii la voluntari sănătoşi, administrarea de ritonavir (100 mg de două ori pe zi sau
600 mg de două ori pe zi) sau utilizarea de ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de două ori pe zi
au redus expunerea la bupropionă şi la principalii săi metaboliţi proporţional cu doza, cu aproximativ
20 - 80% (vezi pct. 5.2). În mod asemănător, efavirenz administrat în doză de 600 mg o dată pe zi,
timp de două săptămâni, a scăzut expunerea la bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi.
Consecinţele clinice ale scăderii expunerii nu sunt cunoscute în totalitate, dar pot include o scădere a
eficacităţii în cazul tratamentului episoadelor depresive majore. Acest efect se consideră a fi
determinat de inducerea metabolizării bupropionei. Pacienţii trataţi cu oricare dintre aceste
medicamente concomitent cu bupropiona pot necesita administrarea de doze crescute de bupropionă,
dar doza maximă de bupropionă nu trebuie depăşită.
Alte informaţii referitoare la interacţiuni
Administrarea ELONTRIL la pacienţii trataţi concomitent cu levodopa sau amantadină se va face cu
prudenţă. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu greaţă,
vărsături şi evenimente neuropsihice – vezi pct. 4.8) la pacienţii trataţi cu bupropionă la care se
administrează concomitent levodopa sau amantadină.
Deşi datele clinice nu au identificat o interacţiune farmacocinetică între bupropionă şi alcool, au fost
raportate cazuri rare de evenimente adverse neuropsihice sau de toleranţă scăzută la alcool la pacienţii
care au consumat alcool în timpul tratamentului cu bupropionă. Consumul de alcool în timpul
tratamentului cu ELONTRIL trebuie scăzut la minim sau evitat.
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică în cazul administrării concomitente a bupropionei şi a
benzodiazepinelor. Pe baza studiilor efectuate in vitro cu privire la căile metabolice, nu există
argumente pentru susţinerea unei astfel de interacţiuni. După administrarea concomitentă de
bupropionă cu diazepam la voluntari sănătoşi, s-a înregistrat o sedare mai scăzută decât atunci când
diazepamul a fost administrat în monoterapie.
Nu a fost efectuată o evaluare sistematică a asocierii bupropionei cu antidepresive (cu excepţia
desipraminei şi citalopramului), benzodiazepine (cu excepţia diazepamului) sau neuroleptice. De
asemenea, experienţa clinică în cazul asocierii cu sunătoarea este limitată.
Utilizarea concomitentă a ELONTRIL cu un plasture transdermic cu nicotină poate determina creşteri
ale tensiunii arteriale.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice privind rezultatele sarcinii în urma expunerii materne la bupropionă în
primul trimestru de sarcină au raportat o asociere cu un risc crescut de apariţie a anumitor malformaţii
congenitale cardiovasculare, în special defecte septale ventriculare şi defecte cardiace la nivelul
tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Aceste constatări nu sunt uniforme în toate studiile. Studiile
la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Elontril nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a
femeii necesită tratament cu bupropionă, iar tratamentele alternative nu sunt o opţiune.
Alăptarea
Bupropiona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Decizia cu privire la întreruperea
alăptării sau întreruperea tratamentului cu Elontril trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării
pentru nou-născut/copil şi de beneficiul tratamentului cu Elontril pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectul bupropionei asupra fertilităţii la om. Un studiu de reproducere la
şobolani nu a identificat dovezi de afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente cu acţiune asupra SNC, bupropiona poate influenţa capacitatea de a efectua
sarcini care necesită abilităţi de judecată sau abilităţi motorii şi cognitive. De aceea, pacienţii trebuie
să fie precauţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, până când nu sunt siguri că
ELONTRIL nu le influenţează negativ capacităţile.
4.8 Reacţii adverse
Lista de mai jos oferă informaţii referitoare la reacţiile adverse identificate din experienţa clinică,
clasificate în funcţie de incidenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate din punct de vedere al frecvenţei utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la
<1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări
hematologice şi
limfatice Cu frecvenţă
necunoscută Anemie, leucopenie şi trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar* Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, cum este urticaria
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate mai severe, inclusiv
angioedem, dispnee / bronhospasm şi şoc anafilactic.
De asemenea, au fost raportate artralgie, mialgie şi
febră asociate cu erupţii cutanate tranzitorii şi cu alte
simptome sugerând hipersensibilitate de tip tardiv.
Aceste simptome pot fi asemănătoare cu cele care
apar în boala serului.
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Scădere în greutate
Foarte rare Modificări ale glicemiei
Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie (vezi pct. 4.2)
9
Frecvente Agitaţie, anxietate
Mai puţin frecvente Depresie (vezi pct. 4.4), confuzie
Foarte rare Agresivitate, ostilitate, iritabilitate, nelinişte,
halucinaţii, vise bizare inclusiv coşmaruri,
depersonalizare, iluzii, ideaţie paranoidă
Cu frecvenţă
necunoscută Ideaţie suicidară şi comportament de tip suicidar*** ,
psihoză
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Tremor, ameţeli, tulburări ale gustului
Mai puţin frecvente Tulburări de concentrare
Rare Convulsii (vezi mai jos)**
Foarte rare Distonie, ataxie, parkinsonism, necoordonare,
tulburări de memorie, parestezii, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice
şi vestibulare Frecvente Tinitus
Tulburări
cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie
Foarte rare Palpitaţii
Tulburări
vasculare Frecvente Creşteri ale tensiunii arteriale (uneori severe), eritem
facial
Foarte rare Vasodilataţie, hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Xerostomie, tulburări gastro-intestinale inclusiv greaţă
şi vărsături
Frecvente Dureri abdominale, constipaţie
Tulburări
hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice,
icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat* Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, transpiraţii
Foarte rare Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, agravare a
psoriazisului
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Foarte rare Spasme (convulsii clonice)
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Foarte rare Polakiurie şi/sau retenţie urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Febră, dureri toracice, astenie
* Hipersensibilitatea se poate manifesta sub formă de reacţii cutanate. Vezi „Tulburări ale
sistemului imunitar” şi „Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat”.
** Incidenţa convulsiilor este de aproximativ 0,1% (1/1000). Convulsiile cele mai frecvente sunt
convulsiile generalizate tonico-clonice, un tip de convulsii care poate duce în unele cazuri la confuzie
post-criză sau la tulburări de memorie (vezi pct. 4.4).
10
*** În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu bupropionă, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi de comportament de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate ingestii acute ale unor doze de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă. În
plus faţă de evenimentele raportate ca reacţii adverse, supradozajul a determinat simptome care au
inclus somnolenţă, pierdere a conştienţei şi/sau modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt
tulburări de conducere (inclusiv prelungire a QRS), aritmii şi tahicardie. De asemenea, a fost raportată
prelungire a QTc, dar acest lucru a fost observat, în general, în asociere cu prelungirea QRS şi
creşterea frecvenţei cardiace. Deşi majoritatea pacienţilor şi-au revenit fără sechele, rareori au fost
raportate decese cauzate de bupropionă în cazul pacienţilor care au ingerat doze foarte mari de
medicament.
Tratament: în cazul unui supradozaj, se recomandă spitalizare. Se recomandă monitorizarea ECG şi a
semnelor vitale.
Trebuie asigurate permeabilitatea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Se recomandă
utilizarea de cărbune activat. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru bupropionă. Conduita
ulterioară va fi în concordanţă cu statusul clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06 AX12.
Mecanism de acţiune
Bupropiona este un inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalină şi
dopamină), cu efect minim asupra recaptării indolaminelor (serotonina) şi care nu inhibă niciuna
dintre monoaminooxidaze.
Mecanismul de acţiune al bupropionei ca antidepresiv nu este cunoscut. Cu toate acestea, se
presupune că această acţiune este mediată prin mecanisme noradrenergice şi/sau dopaminergice.
Eficacitate clinică
Efectul antidepresiv al bupropionei a fost evaluat într-un studiu clinic care a inclus un număr total de
1155 de pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată şi 1868 de
pacienţi trataţi cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pacienţii fiind
diagnosticaţi cu tulburare depresivă majoră (TDM).
Şapte dintre aceste studii au evaluat eficacitatea administrării bupropionei sub formă de comprimate
cu eliberare modificată: 3 s-au desfăşurat în UE cu doze de până la 300 mg pe zi, iar 4 s-au desfăşurat
în SUA, cu un interval flexibil de doze de până la 450 mg pe zi. În plus, se consideră că 9 studii în
cadrul cărora s-a administat bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în TDM
susţin utilizarea bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată pe baza bioechivalenţei
comprimatelor de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (administrat o dată pe
11
zi) cu comprimateloe de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (administrat în
două prize zilnice).
Administrarea de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată a demonstrat
superioritate statistică faţă de placebo, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total pe scala de evaluare a
depresiei Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) în 1 din 2
studii identice, în cadrul cărora s-au utilizat doze cuprinse în intervalul 150 şi 300 mg. De asemenea,
ratele de răspuns şi remisiune au fost semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în cazul
administrării de bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată comparativ cu placebo.
Într-un al treilea studiu efectuat la pacienţi vârstnici nu a fost demonstrată superioritatea statistică faţă
de placebo din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, variaţia medie faţă de valoarea
iniţială pe MADRS (criteriul final de evaluare fiind Last Observation Carried Forward), deşi au fost
observate efecte semnificative statistic într-o analiză secundară (caz observat).
Un beneficiu semnificativ a fost demonstrat pentru criteriul principal final de evaluare în 2 din 4 studii
efectuate în USA cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare modificată (300-450 mg). Din
cele 2 studii pozitive, unul a fost un studiu controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu TDM, iar unul
a fost un studiu controlat activ la pacienţi cu TDM.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii care au prezentat răspuns terapeutic la 8 săptămâni
după un tratament acut cu bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (300 mg pe
zi), în fază deschisă, au fost randomizaţi în grupul de tratament cu bupropionă sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită sau în grupul cu administrare de placebo, pentru încă 44 de
săptămâni. Bupropiona sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p < 0,05), în ceea ce priveşte criteriul principal de
evaluare a rezultatelor. Incidenţa menţinerii efectului în cursul celor 44 de săptămâni de urmărire
dublu-orb a fost de 64% pentru bupropionă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de
48% pentru placebo.
Siguranţă clinică
Procentul de malformaţii congenitale cardiace apărute la sarcinile cu expunere prenatală la
bupropionă în primul trimestru de sarcină, observată prospectiv din Registrul Internaţional de Naşteri
a fost de 9/675 (1,3%).
Într-un studiu retrospectiv nu a existat un procent mai mare de malformaţii congenitale sau
malformaţii cardiovasculare în rândul a peste o mie de sarcini cu expunere la bupropionă în primul
trimestru, comparativ cu utilizarea altor antidepresive.
Într-o analiză retrospectivă în care s-au utilizat date ce provin din Studiul Naţional de Prevenire a
Malformaţiilor Congenitale, a fost observată o asociere semnificativă statistic între apariţia unui
defect cardiac la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng la nou-născut şi utilizarea maternă
auto-raportată de bupropionă la începutul sarcinii. Nu s-a observat nicio asociere între utilizarea
maternă de bupropionă şi orice alt tip de defect cardiac sau cu toate categoriile de defecte cardiace
combinate.
O analiză suplimentară a datelor obţinute în Studiul desfăşurat la Centrul de Epidemiologie Slone
privind malformaţiile congenitale, nu a identificat nicio creştere semnificativă statistic a defectelor
cardiace la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng în contextul utilizării materne de
bupropionă. Cu toate acestea, o asociere semnificativă statistic a fost observată pentru defecte septale
ventriculare ca urmare a monoterapiei cu bupropionă în timpul primului trimestru de sarcină.
În cadrul unui studiu desfăşurat la voluntari sănătoşi, nu a fost observat niciun efect semnificativ
clinic în contextul administrării comprimatelor de bupropionă cu eliberare modificată (450 mg/zi),
comparativ cu placebo, asupra intervalului QTcF după 14 zile de administrare la starea de echilibru.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală la voluntari sănătoşi a 300 mg clorhidrat de bupropionă, o dată pe zi, sub
formă de comprimate cu eliberare modificată, după aproximativ 5 ore au fost observate concentraţii
plasmatice maxime (C
max) de aproximativ 160 ng/ml. La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC
pentru hidroxibupropionă sunt de aproximativ 3, respectiv 14 ori mai mari decât cele ale bupropionei.
La starea de echilibru, C
max a treohidrobupropionei este similară cu cea a bupropionei, iar ASC este de
aproximativ 5 ori mai mare, în timp ce concentraţiile plasmatice de eritrohidrobupropionă sunt
comparabile cu cele ale bupropionei. Concentraţiile plasmatice maxime ale hidroxibupropionei sunt
atinse după 7 ore, în timp ce cele pentru treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă sunt atinse
după 8 ore. Valorile ASC şi C
max pentru bupropionă şi metaboliţii activi ai acesteia –
hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona – cresc proporţional cu doza într-un interval de doze de 50-
200 mg, administrate sub formă doze unice, şi într-un interval de doze de 300-450 mg pe zi după
administrarea de doze repetate.
Biodisponibilitatea absolută a bupropionei nu este cunoscută; totuşi, datele privind excreţia urinară
indică faptul că cel puţin 87% din doza de bupropionă este absorbită.
Absorbţia bupropionei sub formă de comprimate cu eliberare modificată nu este influenţată în mod
semnificativ atunci când acestea se administrează concomitent cu alimentele.
Distribuţie
Bupropiona se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 2000 l.
Bupropiona, hidroxibupropiona şi treohidrobupropiona se leagă moderat de proteinele plasmatice
(84%, 77%, respectiv, 42%).
Bupropiona şi metaboliţii săi activi sunt excretaţi în laptele uman. Studiile la animale indică faptul că
bupropiona şi metaboliţii săi activi trec bariera hemato-encefalică şi traversează placenta. Studiile la
voluntari sănătoşi, care au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni, demonstrează faptul că
bupropiona pătrunde la nivelul SNC şi se leagă de transportorul recaptării dopaminei la nivelul
corpului striat (aproximativ 25% în cazul administrării unei doze de 150 mg de 2 ori pe zi).
Metabolizare
Bupropiona este metabolizată în proporţie mare la om. În plasmă au fost identificaţi trei metaboliţi
farmacologic activi: hidroxibupropiona şi izomerii amino-alcool, treohidrobupropiona şi
eritrohidrobupropiona. Aceştia pot avea importanţă clinică, deoarece concentraţiile lor plasmatice sunt
la fel de mari sau mai mari decât cele ale bupropionei. Metaboliţii activi sunt metabolizaţi ulterior la
metaboliţi inactivi (dintre care unii nu au fost complet descrişi, dar pot include metaboliţi conjugaţi) şi
sunt excretaţi în urină.
Studiile in vitro indică faptul că bupropiona este metabolizată la principalul său metabolit activ –
hidroxibupropiona – în principal de către CYP2B6, în timp ce CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1 sunt
mai puţin implicate. În schimb, formarea treohidrobupropionei implică reducerea carbonil, dar nu
implică izoenzimele citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Nu a fost studiat potenţialul inhibitor al treohidrobupropionei şi eritrohidrobupropionei asupra
citocromului P450.
Atât bupropiona, cât şi hidroxibupropiona, sunt inhibitori ai izoenzimei CYP2D6, cu valori K
i de 21,
respectiv, 13,3 μM (vezi pct. 4.5).
S-a demonstrat că bupropiona îşi induce propria metabolizare la animale după administrarea
subcronică. La om, nu există dovezi de inducţie enzimatică în cazul bupropionei sau
hidroxibupropionei la voluntarii sau pacienţii trataţi cu dozele recomandate de clorhidrat de
bupropionă timp de 10 până la 45 de zile.
13
Eliminare
După administrarea orală a 200 mg de 14C-bupropionă, 87% din doza radioactivă a fost recuperată în
urină şi 10% în materiile fecale. Procentul din doza de bupropionă excretată sub formă nemodificată a
fost de numai 0,5%, un rezultat concordant cu metabolizarea în proporţie mare a bupropionei. Mai
puţin de 10% din doza marcată cu
14C a fost regăsită în urină sub formă de metaboliţi activi.
Clearance-ul aparent mediu după administrarea orală de clorhidrat de bupropionă este de aproximativ
200 l/oră, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bupropionei este de
aproximativ 20 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxibupropionei este de aproximativ 20 ore.
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru treohidroxibupropionă şi
eritrohidrobupropionă sunt mai mari (37, respectiv 33 ore), iar valorile ASC la starea de echilibru sunt
de 8 respectiv 1,6 ori mai mari decât cele ale bupropionei. Starea de echilibru pentru bupropionă şi
metaboliţii săi este atinsă în 8 zile.
Învelişul insolubil al comprimatelor cu eliberare modificată poate rămâne intact în timpul tranzitului
gastrointestinal şi poate fi eliminat în fecale.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă renală
Eliminarea bupropionei şi a principalilor săi metaboliţi activi poate fi scăzută la pacienţii cu disfuncţie
renală. Datele limitate de la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu insuficienţă
renală moderată până la severă indică faptul că expunerea la bupropionă şi/sau metaboliţii săi a fost
crescută (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi activi nu a fost diferită semnificativ din punct de
vedere statistic la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu voluntari
sănătoşi, deşi a fost observată o mai mare variabilitate între pacienţi (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu
ciroză hepatică severă, C
max şi ASC ale bupropionei au crescut substanţial (diferenţă medie de
aproximativ 70%, respectiv, de 3 ori) şi au avut o variabilitate mai mare, comparativ cu valorile
înregistrate la voluntari sănătoşi; timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, mai
mare (cu aproximativ 40%). Pentru hidroxibupropionă, valoarea medie a C
max a fost mai mică (cu
aproximativ 70%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa să fie mai mare (cu aproximativ 30%),
valoarea medie a T
max a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpii medii de înjumătăţire
plasmatică au fost mai mari (de aproximativ 4 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi. Pentru
treohidrobupropionă şi eritrohidrobupropionă, valoarea medie a C
max a avut tendinţa de a fi mai mică
(cu aproximativ 30%), valoarea medie a ASC a avut tendinţa de a fi mai mare (cu aproximativ 50%),
valoarea medie a T
max a fost mai mare (cu aproximativ 20 de ore), iar timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică a fost mai mare (de aproximativ 2 ori), comparativ cu voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Pacienţi vârstnici
Studiile farmacocinetice la vârstnici au avut rezultate variabile. Un studiu cu doză unică a demonstrat
faptul că farmacocinetica bupropionei şi a metaboliţilor săi la pacienţii vârstnici nu diferă de cea de la
adulţii tineri. Un alt studiu farmacocinetic, cu administrare de doze unice şi doze repetate, a sugerat
faptul că acumularea bupropionei şi a metaboliţilor acesteia se poate produce într-o mai mare măsură
la pacienţii vârstnici. Experienţa clinică nu a identificat diferenţe de tolerabilitate între pacienţii
vârstnici şi cei tineri, totuşi nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a pacienţilor vârstnici (vezi
pct. 4.4).
Eliberarea in vitro a bupropionei în prezenţa alcoolului etilic
Testele in vitro au demonstrat că la concentraţii mari ale alcoolului etilic (până la 40%), bupropiona
este eliberată mai rapid din comprimatele cu eliberare modificată (până la 20%, dizolvată la 2 ore)
(vezi pct. 4.5).
14
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani la expuneri similare cu cele
obţinute la doza maximă recomandată la om (pe baza datelor sistemice privind expunerea) nu au
relevat efecte adverse asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fetale. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere efectuate la iepuri trataţi cu doze de până la 7 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, pe o baza mg/m
2 (nu sunt disponibile date privind expunerile sistemice) au arătat
doar o uşoară creştere a malformaţiilor scheletice (incidenţă crescută a modificărilor anatomice
comune cu coaste supranumerare la nivelul toracelui şi întârzierea osificarii falangelor). În plus, la
doze toxice materne, a fost raportată o scădere a greutăţii fetale la iepuri.
În studiile la animale, administrarea de doze de bupropionă de câteva ori mai mari decât dozele
terapeutice recomandate la om a determinat, printre altele, următoarele simptome dependente de doză:
ataxie şi convulsii la şobolan, stare de slăbiciune generală, tremurături şi emeză la câine şi creştere a
letalităţii la ambele specii. Din cauza inducţiei enzimatice prezente la animale, dar nu şi la om,
expunerile sistemice la animale au fost similare expunerilor sistemice observate la om în cazul
administrării dozei maxime recomandate.
În studiile la animale au fost observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea unui inductor
enzimatic hepatic. La dozele recomandate la om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare.
Acest lucru sugerează faptul că modificările hepatice la animalele de laborator au numai o importanţă
limitată în evaluarea şi stabilirea riscului asociat bupropionei.
Datele de genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen bacterian slab, dar nu şi un
mutagen pentru mamifere, motiv pentru care nu este considerată o substanţă cu potenţial genotoxic la
om. Studiile la şoarece şi şobolan confirmă absenţa carcinogenităţii la aceste specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Alcool polivinilic
Glicerildibehenat
Filmul comprimatului:
Primul film:
Etilceluloză
Povidonă K-90
Macrogol 1450
Al doilea film:
Macrogol 1450
Copolimer acid metacrilic şi acrilat de etil, dispersie
(Eudragit L30 D-55)
Dioxid de siliciu
Trietilcitrat
Cerneală de inscripţionare:
Cerneală de inscripţionare de culoare neagră (Opacode S-1-17823).
Opacode S-1-17823 conţine Shellac glaze aproximativ 45% (20% esterificat), oxid negru de fer
(E172) şi hidroxid de amoniu 28%.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă, opac, conţinând un plic cu desicant
cărbune/silicagel, închis cu capac prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
: 7, 30 şi 90 (3x30) comprimate cu eliberare modificată
: 7, 30 şi 90 (3x30) comprimate cu eliberare modificată
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1-5, Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4430/2012/01-03
4431/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
