TESSYRON 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TESSYRON 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat de clopidogrel).
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 141,423 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut
Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi cărora urmează să li se implanteze un stent prin
intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în doză unică.
• La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg pe zi.
Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice
susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.
5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat
în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani,
tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie
început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru
săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a
fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din cauza preocupărilor
legate de eficacitate
(vezi
pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragii patologice evolutive, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi tulburări hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare, cum este
pentoxifilina (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în
prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.
Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientului urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către medici specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
4
Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt:
clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece a fost raportată reactivitate încrucişată între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot determina reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţii
cutanate tranzitorii, angioedem, sau reacţii hematologice încrucişate, cum sunt trombocitopenie şi
neutropenie. Pacienţii cu istoric de reacţii alergice şi/sau reacţii hematologice la o tienopiridină pot
prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi sau altă reacţie la altă tienopiridină. Se recomandă
supravegherea pacienţilor care prezintă alergie cunoscută la tienopiridine.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Tessyron conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate
creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de
75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la
pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
Clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp
ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate
acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de două ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat
semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la
o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au
fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul hepari
nei asupra coagulării. Administrarea
5
concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere
a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau
non-fibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor
studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor
gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS
Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul hemoragiilor, administrarea
concomitentă a ISRS şi a clopidogrelului trebuie fǎcutǎ cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu,
omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul,
ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP)
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2
sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
6
Alte medicamente
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că
clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la
repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat
al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea
concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea
CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Tessyron.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
7
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus, faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai
mult de cinci zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor cinci zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri.
ACTIVE-A: rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor
majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A
existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveşte ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
8
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee, parestezii,
ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie oculară
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom
Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumonită interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro
intestinală,
diaree,
dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperito-
neală Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie cutanată
(purpură) Dermatită buloasă (eritem
polimorf, sindrom Stevens
Johnson, necroliză
epidermică toxică,
pustuloză exantematoasă
acută generalizată (PEAG),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
9
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Glomerulonefrită, creştere a
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital și
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Sângerare la
locul
injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere a timpului
de sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile, scădere
a numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
10
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turn-over-
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în cadrul a 5 studii dublu-orb, care au inclus
peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2-16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi
timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ:
0-20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza incidenței generale a mortalităţii, ca şi criteriu
final secundar de evaluare, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS
(6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după afecţiune
(infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic,
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul terapeutic observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii incluşi în studiu pentru arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct
miocardic), (RRR=23,7%; IÎ: 8,9-36,2), şi mai mic (fără diferenţe semnificative faţă de AAS) la
pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR=7,3% ; IÎ: -5,7-18,7 [p=0,258]). La pacienţii
11
incluşi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost
numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR= -
4,0%; IÎ: -22,5-11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta
≤75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale
enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere
AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un
an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral], a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10%-
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6-33,4), 32% (IÎ: 12,8-46,4), 4% (IÎ: -26,9-26,7), 6% (IÎ: -33,5-34,3) şi
14% (IÎ: -31,6-44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR=43,3%; IÎ: 24,3%-57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR=18,2%; IÎ: 6,5%-28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6-21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu
a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287
(4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect
asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală inst
abilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex, etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de
asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de
evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul
12
de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă
deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel a fost independente de alte tratamente cardiovasculare
administrate în faza acută şi pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică,
antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o
dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii în dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM
cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi
nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai
ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p<0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 pacienţi care s-au prezentat în primele 24
de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare
de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp
de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de orice cauză şi prima
apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
13
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, și a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embol sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng 19,1%] pentru grupul la care s-a administrat
clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo), (vezi pct. 4.2). Sângerarea a
fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi
în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri
14
privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi de lungă durată din punct de vedere al
siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu
clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri de lungă durată nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxoclopidogrel.
Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea
CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.
Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari,
inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de clopidogrel
300 mg faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei
doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar
2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare,
aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă
la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu
15
metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un
pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se
defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea
CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru
chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de
statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
16
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-
induse a fost mai mic (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, cu toate acestea, prelungirea
timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg
de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea
observată la subiecţii sănătoşi. De asemenea, valoarea medie a timpului de sângerare prelungit a fost
similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice.
Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea
observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului
asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit clopidogrel în doza
terapeutică, nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel timp de 78 de săptămâni la
şoareci şi de 104 săptămâni la şobolani, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25
de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolani, nici la iepuri. Administrat la şobolani în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Dibehenat de glicerol
17
Film:
Hipromeloză (tip 2910)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere albe, opace, din PVC-PCTFE-PVC/Aluminiu, conţinând 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 şi
100 de comprimate filmate, însoţite de prospect.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7396/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizǎri: Decembrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TESSYRON 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat de clopidogrel).
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 141,423 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut
Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi cărora urmează să li se implanteze un stent prin
intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în doză unică.
• La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg pe zi.
Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice
susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct.
5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat
în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani,
tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie
început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru
săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a
fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
• La pacienţii cu fibrilaţie atrială clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din cauza preocupărilor
legate de eficacitate
(vezi
pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Hemoragii patologice evolutive, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Sângerare şi tulburări hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare, cum este
pentoxifilina (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în
prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale.
Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece
această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientului urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către medici specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
4
Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt:
clopidogrel, ticlopidină, prasugrel), deoarece a fost raportată reactivitate încrucişată între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot determina reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţii
cutanate tranzitorii, angioedem, sau reacţii hematologice încrucişate, cum sunt trombocitopenie şi
neutropenie. Pacienţii cu istoric de reacţii alergice şi/sau reacţii hematologice la o tienopiridină pot
prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi sau altă reacţie la altă tienopiridină. Se recomandă
supravegherea pacienţilor care prezintă alergie cunoscută la tienopiridine.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Tessyron conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate
creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de
75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la
pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
Clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori ai
glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp
ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate
acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de două ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat
semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la
o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au
fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul hepari
nei asupra coagulării. Administrarea
5
concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere
a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau
non-fibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor
studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor
gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS
Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul hemoragiilor, administrarea
concomitentă a ISRS şi a clopidogrelului trebuie fǎcutǎ cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu,
omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul,
ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP)
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2
sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
6
Alte medicamente
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că
clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la
repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat
al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea
concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea
CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Tessyron.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
7
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus, faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
CURE: nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai
mult de cinci zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul acestor cinci zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru
grupul placebo plus AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici
iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri.
ACTIVE-A: rata sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor
majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A
existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, respectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveşte ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
8
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburări
psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee, parestezii,
ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie oculară
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom
Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumonită interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro
intestinală,
diaree,
dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperito-
neală Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie cutanată
(purpură) Dermatită buloasă (eritem
polimorf, sindrom Stevens
Johnson, necroliză
epidermică toxică,
pustuloză exantematoasă
acută generalizată (PEAG),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
9
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Glomerulonefrită, creştere a
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital și
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Sângerare la
locul
injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere a timpului
de sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile, scădere
a numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
10
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turn-over-
ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată
prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în cadrul a 5 studii dublu-orb, care au inclus
peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2-16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi
timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ:
0-20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza incidenței generale a mortalităţii, ca şi criteriu
final secundar de evaluare, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS
(6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după afecţiune
(infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic,
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul terapeutic observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii incluşi în studiu pentru arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct
miocardic), (RRR=23,7%; IÎ: 8,9-36,2), şi mai mic (fără diferenţe semnificative faţă de AAS) la
pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR=7,3% ; IÎ: -5,7-18,7 [p=0,258]). La pacienţii
11
incluşi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost
numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR= -
4,0%; IÎ: -22,5-11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta
≤75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
(angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale
enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de
300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere
AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un
an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral], a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10%-
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6-33,4), 32% (IÎ: 12,8-46,4), 4% (IÎ: -26,9-26,7), 6% (IÎ: -33,5-34,3) şi
14% (IÎ: -31,6-44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR=43,3%; IÎ: 24,3%-57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR=18,2%; IÎ: 6,5%-28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6-21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu
a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287
(4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect
asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală inst
abilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex, etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de
asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de
evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul
12
de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă
deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel a fost independente de alte tratamente cardiovasculare
administrate în faza acută şi pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică,
antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o
dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii în dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM
cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi
nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai
ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;
p<0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 pacienţi care s-au prezentat în primele 24
de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare
de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit
clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp
de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de orice cauză şi prima
apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
13
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, și a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embol sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng 19,1%] pentru grupul la care s-a administrat
clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo), (vezi pct. 4.2). Sângerarea a
fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi
în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri
14
privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi de lungă durată din punct de vedere al
siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu
clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri de lungă durată nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxoclopidogrel.
Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea
CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.
Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari,
inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de clopidogrel
300 mg faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei
doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar
2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare,
aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul
CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă
la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu
15
metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un
pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se
defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea
CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru
chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu
63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de
statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
16
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-
induse a fost mai mic (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, cu toate acestea, prelungirea
timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg
de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea
observată la subiecţii sănătoşi. De asemenea, valoarea medie a timpului de sângerare prelungit a fost
similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice.
Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea
observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului
asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit clopidogrel în doza
terapeutică, nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel timp de 78 de săptămâni la
şoareci şi de 104 săptămâni la şobolani, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25
de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolani, nici la iepuri. Administrat la şobolani în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidroxipropilceluloză de joasă substituție
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Dibehenat de glicerol
17
Film:
Hipromeloză (tip 2910)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere albe, opace, din PVC-PCTFE-PVC/Aluminiu, conţinând 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 şi
100 de comprimate filmate, însoţite de prospect.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7396/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizǎri: Decembrie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
