LEZRA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lezra 2,5 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine 58,4 mg lactoză, sub formă de lactoză
monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Lezra 2,5 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde , biconvexe, de culoare galbenă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii t erapeutice
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali , în stadiu incipient, la femei aflate
în post menopauză.
Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, la femeile aflate în
postmenopauză la care s- a administrat anterior terapi a adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei
aflate în postmenopauză.
Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat , la femeile aflate în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen , după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Tratamentul neo -adjuvant al cancerului cu receptori hormonali, negativ pentru HER -2, atunci c ând
chimi oterapia nu est e adecvată iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată, la femeile aflate
în postmenopauză.
Nu s -a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
Doze şi mod de administrare
Doze
P ac ien te a dul te şi vârstnic e
2
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacien tele vârstnic e.
La pacien tele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când este evidentă evoluţia favorabilă a tumorii.
În schema de tratament adjuvant sau tratament adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu Lezra
să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale.
În schema de tratament adjuvant poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letroconazol
timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1) .
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Lezra poate fi continuat pentru 4 până la 8 luni în
vederea atingerii u nei reduceri optime a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Lezra
trebuie întrerupt şi trebuie planificată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutate cu pacientul
opţ iunile ulterioare de tratament.
Copii şi adolescenţi
Lezra nu e ste recomandat pentru utilizare în cazul copiilor şi adolescenţilor. Nu au fost stabilite
siguranţa şi eficacitatea Lezra la copiii şi adolescenţii până la 17 ani. Sunt disponibile date limitate,
însă nu se pot face recomandări în privinţa dozei.
I nsufici enţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacien tele cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai
mare de 10 ml/min. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind insuficienţa renală cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min (vez i pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa A sau B Child -Pugh) nu este
necesară ajustarea dozei. Sunt disponibile date limitate privind pacienţii cu insuficienţă severă. În
cazul pacienţi lor cu insuficienţă severă (clasa C Child -Pugh) se impune supraveghere îndeaproape
(vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Mod de administrare
Lezra se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţ a activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză ;
S arcină ( vezi pct. 4.6) ;
A lăptare (vezi p ct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Status menopauzal
La pacientele cu status menopauzal incert , înainte de iniţier ea tratamentului trebuie determinate
concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant ( LH ), hormon foliculo- stimulent (FSH) şi/sau de
estradiol . Lezra trebuie adminsitrat doar femeilor cu status de postmenopauză.
Insuficienţ ă renală
Nu s-a i nvestigat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Înainte de administrarea Lezra la astfel de paciente, trebuie evaluat atent
raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire terminal au fost aproximativ de două ori mai mari decât la volutarii sănătoşi. Din acest
considerent, asemenea pacien ţi trebuie supravegheaţi îndeaproape (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
L etrozol ul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. L a femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fractu ri sau la cele care prezintă risc
crescut de apariţie a osteoporozei , densitatea minerală osoasă trebuie evaluată înainte de începerea
tratamentului adjuvant şi adjuvant extins iar pacientele trebuie monitorizate privind apariţia
osteoporoz ei în timpul şi după efectuarea tratamentului cu letrozol. T rebuie început tratamentul sau
profilaxia adecvat e pentru osteoporoză , cu monitoriza re atentă. În schemele de tratament adjuvant
poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letrozol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de
3 ani), în funcţie de profilul de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Trebuie evitată co -administrarea de Lezra şi tamoxifen, alte tratamente pe bază de anti -estrogeni sau
estrogeni, deoarece aceste substanţe pot diminua activitatea farmacologică a letrozolului (vezi pct.
4.5).
Deoarece compr imatele conţin lactoză, Lezra nu este recomandat la pacien ţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de mal absorbţie la glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediat ă de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţii le plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Lezra în combinaţie cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s -a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei cu status d e perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Lezra se va administra doar femeilor cu status cert de postmenopauză (vezi pct. 4.4). Deoarece s- au
raportat cazuri de reactivare a funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol, în ciuda unui status
pos tmenopauzal cert, medicul trebuie să recomande la nevoie contracepţia adecvată.
Sarcină
Pe baza experienţei la om , în cadrul căreia au fost semnalate cazuri izolate de defecte l a naştere
(fuziune labială, ambi guitate genitală), letrozol poate cauza malfor maţii congenitale atunci când este
administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Lezra este contraindicat în timpul sarcinii (vezi p ct. 4.3 and 5.3 ).
4
Alăptare
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia letrozolului şi a metaboliţilor lui în laptele uman.
Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născuţi/sugari.
Lezra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Acţiunea farmacologică a letroloz ului este aceea de reducere a producţiei de estrogen prin inhibiţia
aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibiţia sintezei estrogenului duce la un feedback de
creştere a nivelurilor de gonadotropină (LH, FSH). Nivelul crescut de FSH stimulează c reşterea
foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lezra are un efect minor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece în
cazul utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată
mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul prof ilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor ad verse ale letrozolului se bazează pe datele provenite din studiile clinice.
Până la a proximativ o treime din tre pacien tele trata te cu letrozol conform schemelor de tratament ale
cancerului metastazat şi aproximativ 80% dintre pacien tele tratate conform schemei de tratament
adjuvant au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse s -a manifestat în timpul primelor
săptămâni de tratament .
În studiile clinice, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile,hipercolesterolemia,
art ralgiile , oboseala , hiperhidroza şi greaţa .
Reacţiile adverse importante care pot apărea la utilizarea de letrozol sunt: evenimente legate de
sistemul osos, cum sunt osteoporoză şi/sau fracturi şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente
cerebrovasculare şi tromboembolice). Categor ia de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă
în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează în principal pe datele provenite din studiile
clinice .
Următoarel e reacţii adverse enumerate în Tabelul 1 au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi după
punerea pe piaţă a letrozolului:
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥ 10% frecvente ≥ 1 % şi <10 %, mai puţin frecvente ≥ 0,1% şi
< 1 %, rare ≥ 0,01% şi < 0,1% , foarte rare ≤ 0,01%, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Tabelul 1 .
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvent e: infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente: durere tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie
5
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai p uţin frecvente: reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente : hipercolesterolemie
Frecvente: anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: depresie
Mai puţin frecvente: anxietate (inclu zând ner vozitate ), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente: somnolenţă, insomnie, afectare a memoriei, disestezie incluzând
parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular
cerebral
Tulbur ări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: palpitaţii
1, tahicardie , evenimente cardiace ischemice ( inclusiv angină
de no vo sau agravată, angină care necesită intervenţie chirurgicală,
infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Frecvente: hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboflebită (inclu zând tromboflebită superficială şi profundă ),
Rare: embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, tuse
Tulburări gast ro-intestinale
Frecvente: greaţă, , dispepsie
1, constipaţie, dureri abdominale, diaree ,
vărsături
Mai puţin frecvente: xerostomie , stomatită
1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşterea v alorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţie în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii incluzând erupţii cutanate
tranzitorii eri tematoase, maculo -papulare, psoriaziforme şi veziculare ,
xerodermie
Mai puţin frecvente: prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte f recvente: artralgii
Frecvente: mialgii, durere osoasă
1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: artrită
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânu lui
Frecvente: sângerări vaginale
Mai puţin frecvente: scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală (inclu zând astenie , stare generală de rău)
Frecvent e: edeme periferice
Mai puţin frecvente: edem gen eralizat, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere în greutate
Mai puţin frecvente: scădere în greutate
1
Reacţii adverse raportate doar în contextul metastazei
Unele reacţii adverse au fost semnalate cu frecvenţe diferite în cadrul schemei de tratament adjuvant.
Următoarele tabele furnizează informaţii despre diferenţele dintre monoterapi a cu letrozol comparativ
cu tamoxifen şi respectiv tratamentul secvenţi al cu letrozol-tam oxifen.
Tabelul 2 . Monoterapia adjuvantă cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen -reacţii
adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4.5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie
endometrială/carcinom
endometric
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata medie a tratamentului a fost 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de
tratament plus 30 de zile după încetarea tratamentului .
Procentele dintre paranteze indică frecvenţa evenimentelor la orice moment după randomizare,
inclusiv după perioada de tratament. Durata medie de monitorizare a fost 73 de luni.
Tabelul 3 . Tratementul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol - recţii adverse cu
diferenţe semnificative
Monoterapia cu
letrazol
Letrazol-> tamoxifen Tamoxifen-> letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Afecţiuni endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6.3% 9,6%** 12.7%**
* Semnificativ mai puţin decât în cazul monoterapiei cu letrozol
**Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol
Notă: Perioada de raportare se încadrează în perioada de tratament sau în termenul de 30 de zile de la
oprirea tratamentului.
7
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În cadrul schemei de tratament adjuvant, în plus faţă de datele prezentate în Tabelul 2, au fost
raportate următoarele efecte adverse pentru letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană a
tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină necesitând i ntervenţie chirurgicală (1,0%
co mparativ cu 1 ,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune (5,6%
comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ishemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În cadrul shemei de tratament adjuv ant extins pentru letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani),
respectiv placebo (durata medie a tratamentului de 3 ani) , au fost raportate: angină necesitând
intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0.6%) ; angină de novo sau agravată (1,4% compar ativ cu
1.0%); infarct miocaric (1,0% comparativ cu 0,7%); evenimente tromboembolice* (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident cerebral/atac ischemic tranzitoriu* (1 ,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificative din punct de vedere st atistic în cele două braţe de
tratament.
Reacţii adverse legate de sist emul osos
Pentru date de siguranţă referitoare la sistemul osos, în cadrul schemei de tratament ad juvant, vezi
Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai mult e paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s -a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a f ost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentulu i şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S -au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină , antagonişti hormonali şi substanţe înrudite , inhibitori
enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea
răspunsului terapeutic la nivel tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă
de prezenţa estrogenilor. La femeile aflate în p ostmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal,
prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – în principal
androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile
periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută , în consecinţă, prin inhibarea specifică a aromatazei.
8
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocromului P450 a aromatazei, determinând reducerea
biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent .
Administrarea la femeile sănătoase aflate în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5
mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75- 78%
respectiv, 78% comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48- 78 ore.
L a pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, administrare a dozelor zilnice
de 0,1 mg până la 5 mg a determin at la toate pacientele tratate scăderea concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valor i ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi
sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în
cazul administrării acestor doze s- a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste pacien te,
supresia estrogenică s- a menţinut pe toată durata tratamentului.
Letrozol ul inhibă cu o specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s- a observat influenţarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s- au observat modificări semnificative clinic ale concen traţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii renin ei plasmatice la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat
nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea
supliment ară de corticosteroizi şi mineralcorticoizi.
Nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstenodionă
şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de
0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei , indicând
că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumulare a precursorilor androgenici. Administrarea
de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană,
conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1- 98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu
pentru următoarele tratamente :
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani ; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat
timp de 2 ani , urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat
de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Criteriul final principal de evaluare al studi ului a fost supravieţuirea fără boală (SFB ); criteriile finale
de eficacitate secundar e a u fost timpul până la metastaza la distanţă (TMD), supravieţuirea totală (ST),
s upravieţuirea fără boală la distanţă (SFBD), supravieţuirea fără boală sistemică (SFBS) , cancerul
mamar contralateral invaziv şi timpul până la recurenţa cancerului mamar .
Rezultatele de eficacitate la un timp median de monitorizare de 26 şi 60 de luni
Datele din Tabelul 4 descriu rezultatele analizei primare (AP), pe baza datelor din gru pele de
monoterapie (A şi B) şi din cele două grupe de terapie secvenţială (C şi D), la o durată medie a
tratamentului de 24 de luni şi o durată medie de monitorizare de 26 de luni, respectiv o durată medie
de tratament de 32 de luni şi o durată medie de m onitorizare de 60 de luni.
Ratele de SFB la 5 ani au fost 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
9
Tabelul 4. Analiza primară: Supravieţuire fără boală şi supravieţuire totală, la un timp median
de monitorzare de 26 de luni, respectiv 60 de luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiza primară
Timp mediu de monitorizare 26 de
luni
Timp mediu de monitorizare 60
de luni
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
IR1
(95% I Î)
P
Letrozol
N=4003
Tamoxife
n
N=4007
IR1
(95% IÎ)
P
Supravieţuirea fără
boală (primară)-
evenimente
(definiţia conform
protoculului2)
351 428 0,81
(0,70;0,93)
0,003
585 664 0,86
(0,77;0,96)
0,008
Supravieţuirea totală
(secundară)
Numărul de decese
166 192 0,86
(0,70;1,06)
330 374 0,87
(0,75;1,01)
IR = Indic e de risc; IÎ= Interval de încredere 1 Test de rang logaritmic , stratificat prin randomizare şi prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco- regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân,
a doua tumoră prim ară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros
anterior .
Re zultatele la un timp de monitorizare de 73 de luni (doar braţele de monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a analizei braţelor de monoterapie (ABM) privind eficacita tea
monoterapiei cu letrozol comparativ cu cea cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5
ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 . Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală la
un timp mediu de monitorizare de 73 de luni (populaţie în intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Indice de risc1
(IÎ 95%)
Valoarea
P
Evenimente de supravieţuire fără boală
(primare)2
509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03
Timpul până la metastaza la distanţă
(secundar)
257 298 0.85 (0.72, 1.00) 0.045
Supravieţuirea totală (secundară)-decese 303 343 0.87 (0.75, 1.02) 0.08
Analiza incompletă a SFB3 509 543 0.85 (0.75, 0.96)
Analiza incompletă a ST3 303 338 0.82 (0.70, 0.96) 1 T est de rang logaritmic , stratificat prin randomizare şi utilizare de chimioterapie (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco- regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân,
a doua tumoră primară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros
a nterior.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) răs punde la a doua întrebare primară a studiului BI G 1-98, şi
anume dacă secvenţa de tamoxifen şi letrozol ar fi superioară monoterapiei. Nu au fost diferenţe
semnificative în SFB, ST, SFBS sau SFBD între tratamentul secvenţial şi monoterapie (Tabel 6).
Tabelul 6 . Analiza tratamentului secvenţial a supravieţuirii fără boală , cu letrozol ca agent
endocrin iniţial (pacienţi trecuţi la tamoxifen )
10
N Număr de
evenimente1
Indice de
risc2
(Interval de
încredere
97,5%)
Model Cox
Valoarea P
Letrazol→Taxomifen 1460 160 0,92 0,72; 1,17 0,42
Letrozol 1463 178
1 Definiţie conform protocolului, inclusiv tumori secundare în afara sânului după trecerea la
tamoxifen/peste 2 ani
2 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei
Comparaţiile pereche aferente randomizării nu au evidenţiat diferenţe semnificative în SFB, S T, SFBS
sau SFBD (Tabel 7).
Tabelul 7 . Analiza terapiilor secvenţiale aferentă randomizării (STA -R), privind supravieţuirea
fără boală (pacienţi în intenţie de tratamant STA -R)
Letrozol→ Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţi
Număr de pacienţi cu S FB
(definiţia conform protocolului)
Indice de risc1 (IÎ 99%)
1540
236
1546
248
0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol→ Tamoxifen Tamoxifen
Număr de pacienţi
Număr de pacienţi cu SFB
(definiţia conform protocolului)
Indice de risc1 (IÎ 99%)
1540
236
1548
269
0,87 (0,69;1,09) 1 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 624 (40%) pacienţi trecuţi selectiv la letrozol după clarificarea braţului cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentr ic, post -aprobare , destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol t imp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
La 24 de luni a fost observată o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic privind criteriul
primar de evaluare; DMO a colonanei vertebrale lombare (L2 -L4) a suferit o diminuare cu 4,1%
pentru letrozol, comparativ cu o creştere de 0,3% pentru tamoxifen.
Niciunul dintre pacienţii cu DMO initială normală nu a fost afectat de osteoporoză în timpul a 2 ani de
tratament şi doar un pacient cu osteopenie iniţială (Scor T de - 1,9) a fost afectat de osteoporoză în
timpul perioadei de tratament (evaluare prin revizuire centrală).
Rezultatele pentru DMO totală a şoldului au fost similare celor pentru coloana vertebrală lombară, dar
mai puţin ev idente.
Nu au fost diferenţe seminificative între tratamente privind rata fracturilor - 15% în braţul de tratament
cu letrozol, 17% în braţul cu tamoxifen.
Colesterolemiile totale medii în braţul de tratament cu tamoxifen au fost diminuate cu 16% după 6
l uni, în comparaţie cu nivelul iniţial, iar această scădere s -a menţinut la vizitele ulterioare, până la 24
de luni. În braţul cu letrozol, colesterolemiile totale au fost relativ stabile în timp, oferind în orice
moment o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifenului.
Tratamentul adjuvant extins (MA -17)
În cadrul unui studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), mai mult de
5100 de femei cu status de postmenopauză şi cancer primar mamar cu recepori hormonali sau
11
necunoscut, care au finalizat un tratament adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) au fost
randomizate la letrozol sau la placebo timp de 5 ani.
Criteriul primar final de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca intervalul dintre
randomizar e şi prima apariţie a unei recurenţe loco- regionale, a metastazei la distanţă sau a cancerului
mamar contralateral.
Prima analiză interimară planificată la un timp mediu de monitorizate de aproximativ 28 de luni (25%
dintre pacienţi fiind monitorizaţi pen tru cel puţin 38 de luni) a demonstrat că letrozol a redus
semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar, cu 42% comparativ cu placebo ( IR 0,58; IÎ 95%
0,45; 0, 76; P=0.00003) . Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul nodal.
Nu au existat diferenţe semnificative în supravieţuirea totală (letrozol 51 decese; placebo 62; IR 0,82;
IÎ 95% 0,56; 1,19).
Ca urmare, după prima analiză interimară, studiul a fost clarificat şi continuat cu etichetă deschisă, iar
pacienţii din braţul de tratament cu placebo au fost trecuţi la letrozol timp de 5 ani. Mai mult de 60%
din pacienţii eligibili (fără boală la momentul clarificării) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la un timp mediu de 31 de luni
(între 12 şi 106 luni) de la finalizarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen. Durata medie de tratament
cu letrozol după tranziţie a fost 40 de luni.
Analiza finală realizată la un timp median de 62 de luni a confirmat reducerea semnificativă a riscului
de recurenţă a cancerului mamar în cazul letrozolului.
Tabelul 8. Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie ITT modificată)
Timp mediu de monitozare 28 de luni Timp mediu de monitozare 62 de luni
Letrozol
N= 2582
Placebo
N=2586
IR
(IÎ 95%)2
valoarea P
Letrozol
N= 2582
Placebo
N=2586
IR
(IÎ 95%)2
valoarea P
Supravieţuire
fără boală3
Evenimente
92 (3,6%) 155 (6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,0003
209 (8,1%) 286
(11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)
Rata de SFB la
4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuirea fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122 (4.7%) 193 (7.5%) 0.62 344 402 0.89
(0.49, 0.78) (13.3%) (15.5%) (0.77, 1.03)
Rata de SFB la
5 ani 90.5% 80.8% 88.8% 86.7%
Evenimente
legate de
metastaze la
distanţă
57 (2,2%)
93 (3.6%)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0.88
(0,70; 1,10)
Supravieţuirea
totală
Decese
Decese
4
51 (2.0%)
- -
62 (2.4%)
- -
0.82
(0.56, 1.19)
- -
236 (9.1%)
236
5
(9.1%)
232 (9.0 %)
170
6
(6.6%)
1.13
(0.95, 1.36)
0.78
(0.64, 0.96)
IR= Indice de risc; IÎ= Interval de încredere
1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60%
din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terap ie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
12
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3
Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco -
regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are
loc) în braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni. În cadrul
substudiului din MA -17 asupra oaselor, în care s- au administrat concomite nt calciu şi vitamina D, s-au
observat scăderi mai evidente ale DMO pentru letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenţă
semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost legată de DMO totală a şoldului
(letrozol - scădere mediană de 3,8%, placebo- scădere mediană de 2,0%).
În cadrul substudiului din MA -17 asupra lipidelor , nu s-au identificat diferenţe semnificative între
letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total şi oricare fracţie lipidică.
În substudiul privi nd calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF -36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s -a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de
tratament au fost dur erile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament ul neoadjuvant
A fost realizat un studiu clinic dublu- orb (P024) pe 337 de paciente cu stadiu de postmenopauză şi
cancer mamar, distribuite întamplător tratamentului cu letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau cu tamoxifen
timp de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au avut tumori în stadiu T2- T4c, N0-2, M0, ER şi/sau care au
exprimat PgR şi nici una dintre paciente nu a fost eligibilă pentru intervenţie chirurgicală
conservatoar e a sânului. Pe baza evaluării clinice, s- au semnalat 55% răspunsuri obiective în braţul de
tratament cu letrazol, comparativ cu 36% în braţul cu tamoxifen ( P<0,001) . Acastă informaţie a fost
confirmată prin ecografie ( letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0.04) şi mamografie
(letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P <0.001). În total, 45% dintre pacienţii din grupul tratat cu letrozol,
în comparaţie cu 35% dintre pacienţii din grupul tratat cu tamoxifen (P=0,02) au suferit intervenţie
chirurgicală conservat oare a sânului. În cursul perioadei pre- operatorii de 4 luni, 12% din pacienţii
trataţi cu letrozol şi 17% din pacienţii trataţi cu tamoxifen au avut boală progresivă la momentul
evaluării clinice.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg t amoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeil e aflate în postmenopauză cu
cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superi or tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii ( criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul
obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul
Tabel ul 9. Rezultatele la un timp mediu de monitorizare de 32 de luni
Variabilă Statistică Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresie
Media
(IÎ 95% pentru medie)
9,4 luni
(8,9; 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4; 6,3 luni)
13
Indicele de risc (IR)
(IÎ 95% pentru IR)
P
0,72
(0,62; 0,83)
<0,0001
Rata de răspuns
obiectiv (RRO)
CR+PR
(IÎ 95% pentru rată)
Raport de probabilitate
(IÎ 95% pentru raportul
de probabilitate)
145 (32%)
(28;36%)
95 (21%)
(17; 25%)
1,78
(1,32; 2,40)
0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung , iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare la pacientele cărora li s- a administrat letrozol indiferent dacă
s -a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost
semn ificativ mai lung în cazul administrării letrozolului , indiferent de localizarea principală a bolii. La
pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi , valoarea mediană a fost de 12,1 luni în cazul
administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului) ,iar la pacientele cu
metastaze viscerale valoarea mediană a fost de 8,3 luni în cazul administrării letrozol ului şi 4,6 luni în
cazul administrării tamoxifenului. Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de
tratament, până la apariţia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre
paciente tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt , iar perioada de efectuare a
tratamentului, după încrucişare, a fost de aproximativ 36 lun i. Valoarea mediană a perioadei de
tratament până în momentul schimb ării a fost de 17 luni ( schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni
( schimbarea tamoxifenului cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mama r în stadiu avansat a
determinat o v aloare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank , fără semnificaţie statistică). Lipsa unui avantaj
terapeutic în cazul administrării letrozolului în ceea ce priveşte supravieţuirea total ă poate fi explicată
pe baza protocolului studiului , care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S -a u efectuat două studii clinice bine controlate, pentru a compar a administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv de aminoglutetimid ă la
femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progres ia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între braţul la care s- a administrat
2,5 mg letrozol şi braţul la care s- a administrat acetat de megestrol ( p=0,07). Au fost observate
diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în favoarea administ rării a 2,5 mg letrozol
comparativ cu administrarea de acetat de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral
total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p =0,04) şi a timpului până la eşecul t ratamentului ( p=0,04).
Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2) .
În cel de- al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s- a administrat aminoglutetimidă (p=0,06) . Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii ( p=0,008), timpul până la eşecul t ratamentului (p=0,003) şi
supravieţuirea totală ( p=0,002).
Cancerul mamar la bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrazolului la bărbaţii cu cancer mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro -intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie : 99,9%). Consum ul de alimente scade uşor viteza de absorbţie a letrozol ului (valoarea mediană
a t
max: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul
14
administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de
repaus alimentar comparativ cu 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul de
absorbţie (ASC) nu este modificat. Efectul minor al alimentelor asupra vitezei de absorbţie este
considerat fără semnificaţie c linică ş i, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
L egarea de proteinele plasmatice a letrozolului este de aproximativ 60%, în principal de albumină
(55%). Concentraţia de letrozol în eritrocite reprezintă aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea
plasm atică corespunde letrozolului ne modific at. În consecinţă , expunerea sistemică la metaboliţi este
redusă. Letrozolul est e distribuit rapid şi în proporţie mare la nivelul ţesuturilor. Volumul aparent de
distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance- ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/ oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/ oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s -au dovedit a fi
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu
14C la volunta re sănătoase
aflate în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în
materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8%
din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat , aproximativ 9% unor metaboliţi
neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice l a starea de echilibru sunt atinse în decurs de
2- 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari
decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de 1,5
până la 2 o ri mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei plasmatice
realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica
letrozolului , după administrarea zilnic ă a 2,5 mg. Deoarece concen traţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Grup uri speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu influenţează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
pe 24 de ore cuprins între 9 şi 116 ml/min), nu s -au observat modificări ale farmacocienticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol .
In suficienţă hepatică
În cadrul unui studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile
medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37%
mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii
fără insuficienţă hepatică.
Într -un studiu care a compar at farmacocinetica letrozolului după administrare orală a unei doze unic e
la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) cu
farmacocinetica letrozolului la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t
½ au crescut cu 95%, respectiv 187%.
Ca urmare , la astfel de pacienţi se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului şi doar după
evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată , la doz a de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din s tudiile de toxicitate după administrarea de doze repetate efectuate la
şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei
studiate . Doza la care nu s- au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambe le specii.
Studiile efectuate atât in vitro cât şi in vivo privind potenţialul mutagen al letrozol ului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori
datorate tratamentului la şobolanii masculi. La femele le de şobolan, a fost observată o incidenţă
scăzută a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară c reştere a
incidenţei malformaţiilor fetale la animale tratate. Cu toate acestea, nu s -a putut explica dacă aceasta a
fost o consecinţă indirect ă a proprietăţilor farmacologice (inhibare a biosintezei estrogenului) sau un
efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 şi 4.6) .
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problem ă de siguranţ ă la om rezul tată din studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucl eul comprimatului
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Oxid gal ben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani .
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere din PVC /Al
Flaco n ( PEÎD ), cu capac din PEÎD -PP -PEJD sau PP cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat
pentru copii .
Mărim ea ambalajului
Blistere : 10, 20, 30, 50, 60, 100 şi 120 comp rimate filmate
Flacoane : 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglement ările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1968/2009/ 01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI / SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lezra 2,5 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine 58,4 mg lactoză, sub formă de lactoză
monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Lezra 2,5 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde , biconvexe, de culoare galbenă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii t erapeutice
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali , în stadiu incipient, la femei aflate
în post menopauză.
Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, la femeile aflate în
postmenopauză la care s- a administrat anterior terapi a adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei
aflate în postmenopauză.
Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat , la femeile aflate în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen , după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Tratamentul neo -adjuvant al cancerului cu receptori hormonali, negativ pentru HER -2, atunci c ând
chimi oterapia nu est e adecvată iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată, la femeile aflate
în postmenopauză.
Nu s -a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
Doze şi mod de administrare
Doze
P ac ien te a dul te şi vârstnic e
2
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacien tele vârstnic e.
La pacien tele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când este evidentă evoluţia favorabilă a tumorii.
În schema de tratament adjuvant sau tratament adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu Lezra
să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale.
În schema de tratament adjuvant poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letroconazol
timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1) .
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Lezra poate fi continuat pentru 4 până la 8 luni în
vederea atingerii u nei reduceri optime a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Lezra
trebuie întrerupt şi trebuie planificată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutate cu pacientul
opţ iunile ulterioare de tratament.
Copii şi adolescenţi
Lezra nu e ste recomandat pentru utilizare în cazul copiilor şi adolescenţilor. Nu au fost stabilite
siguranţa şi eficacitatea Lezra la copiii şi adolescenţii până la 17 ani. Sunt disponibile date limitate,
însă nu se pot face recomandări în privinţa dozei.
I nsufici enţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacien tele cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai
mare de 10 ml/min. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind insuficienţa renală cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min (vez i pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa A sau B Child -Pugh) nu este
necesară ajustarea dozei. Sunt disponibile date limitate privind pacienţii cu insuficienţă severă. În
cazul pacienţi lor cu insuficienţă severă (clasa C Child -Pugh) se impune supraveghere îndeaproape
(vezi pct. 4.4 şi 5.2) .
Mod de administrare
Lezra se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţ a activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză ;
S arcină ( vezi pct. 4.6) ;
A lăptare (vezi p ct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Status menopauzal
La pacientele cu status menopauzal incert , înainte de iniţier ea tratamentului trebuie determinate
concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant ( LH ), hormon foliculo- stimulent (FSH) şi/sau de
estradiol . Lezra trebuie adminsitrat doar femeilor cu status de postmenopauză.
Insuficienţ ă renală
Nu s-a i nvestigat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Înainte de administrarea Lezra la astfel de paciente, trebuie evaluat atent
raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire terminal au fost aproximativ de două ori mai mari decât la volutarii sănătoşi. Din acest
considerent, asemenea pacien ţi trebuie supravegheaţi îndeaproape (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
L etrozol ul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. L a femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fractu ri sau la cele care prezintă risc
crescut de apariţie a osteoporozei , densitatea minerală osoasă trebuie evaluată înainte de începerea
tratamentului adjuvant şi adjuvant extins iar pacientele trebuie monitorizate privind apariţia
osteoporoz ei în timpul şi după efectuarea tratamentului cu letrozol. T rebuie început tratamentul sau
profilaxia adecvat e pentru osteoporoză , cu monitoriza re atentă. În schemele de tratament adjuvant
poate fi luat în considerare un tratament secvenţial (letrozol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de
3 ani), în funcţie de profilul de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Trebuie evitată co -administrarea de Lezra şi tamoxifen, alte tratamente pe bază de anti -estrogeni sau
estrogeni, deoarece aceste substanţe pot diminua activitatea farmacologică a letrozolului (vezi pct.
4.5).
Deoarece compr imatele conţin lactoză, Lezra nu este recomandat la pacien ţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de mal absorbţie la glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediat ă de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţii le plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Lezra în combinaţie cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s -a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei cu status d e perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
Lezra se va administra doar femeilor cu status cert de postmenopauză (vezi pct. 4.4). Deoarece s- au
raportat cazuri de reactivare a funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol, în ciuda unui status
pos tmenopauzal cert, medicul trebuie să recomande la nevoie contracepţia adecvată.
Sarcină
Pe baza experienţei la om , în cadrul căreia au fost semnalate cazuri izolate de defecte l a naştere
(fuziune labială, ambi guitate genitală), letrozol poate cauza malfor maţii congenitale atunci când este
administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Lezra este contraindicat în timpul sarcinii (vezi p ct. 4.3 and 5.3 ).
4
Alăptare
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia letrozolului şi a metaboliţilor lui în laptele uman.
Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născuţi/sugari.
Lezra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Acţiunea farmacologică a letroloz ului este aceea de reducere a producţiei de estrogen prin inhibiţia
aromatazei. La femeile aflate la premenopauză, inhibiţia sintezei estrogenului duce la un feedback de
creştere a nivelurilor de gonadotropină (LH, FSH). Nivelul crescut de FSH stimulează c reşterea
foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lezra are un efect minor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece în
cazul utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată
mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul prof ilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor ad verse ale letrozolului se bazează pe datele provenite din studiile clinice.
Până la a proximativ o treime din tre pacien tele trata te cu letrozol conform schemelor de tratament ale
cancerului metastazat şi aproximativ 80% dintre pacien tele tratate conform schemei de tratament
adjuvant au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse s -a manifestat în timpul primelor
săptămâni de tratament .
În studiile clinice, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile,hipercolesterolemia,
art ralgiile , oboseala , hiperhidroza şi greaţa .
Reacţiile adverse importante care pot apărea la utilizarea de letrozol sunt: evenimente legate de
sistemul osos, cum sunt osteoporoză şi/sau fracturi şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente
cerebrovasculare şi tromboembolice). Categor ia de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă
în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează în principal pe datele provenite din studiile
clinice .
Următoarel e reacţii adverse enumerate în Tabelul 1 au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi după
punerea pe piaţă a letrozolului:
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥ 10% frecvente ≥ 1 % şi <10 %, mai puţin frecvente ≥ 0,1% şi
< 1 %, rare ≥ 0,01% şi < 0,1% , foarte rare ≤ 0,01%, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Tabelul 1 .
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvent e: infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente: durere tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie
5
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai p uţin frecvente: reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente : hipercolesterolemie
Frecvente: anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: depresie
Mai puţin frecvente: anxietate (inclu zând ner vozitate ), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente: somnolenţă, insomnie, afectare a memoriei, disestezie incluzând
parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular
cerebral
Tulbur ări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: palpitaţii
1, tahicardie , evenimente cardiace ischemice ( inclusiv angină
de no vo sau agravată, angină care necesită intervenţie chirurgicală,
infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Frecvente: hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboflebită (inclu zând tromboflebită superficială şi profundă ),
Rare: embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee, tuse
Tulburări gast ro-intestinale
Frecvente: greaţă, , dispepsie
1, constipaţie, dureri abdominale, diaree ,
vărsături
Mai puţin frecvente: xerostomie , stomatită
1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşterea v alorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiraţie în exces
Frecvente: alopecie, erupţii cutanate tranzitorii incluzând erupţii cutanate
tranzitorii eri tematoase, maculo -papulare, psoriaziforme şi veziculare ,
xerodermie
Mai puţin frecvente: prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte f recvente: artralgii
Frecvente: mialgii, durere osoasă
1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente: artrită
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânu lui
Frecvente: sângerări vaginale
Mai puţin frecvente: scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseală (inclu zând astenie , stare generală de rău)
Frecvent e: edeme periferice
Mai puţin frecvente: edem gen eralizat, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere în greutate
Mai puţin frecvente: scădere în greutate
1
Reacţii adverse raportate doar în contextul metastazei
Unele reacţii adverse au fost semnalate cu frecvenţe diferite în cadrul schemei de tratament adjuvant.
Următoarele tabele furnizează informaţii despre diferenţele dintre monoterapi a cu letrozol comparativ
cu tamoxifen şi respectiv tratamentul secvenţi al cu letrozol-tam oxifen.
Tabelul 2 . Monoterapia adjuvantă cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen -reacţii
adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4.5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie
endometrială/carcinom
endometric
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata medie a tratamentului a fost 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de
tratament plus 30 de zile după încetarea tratamentului .
Procentele dintre paranteze indică frecvenţa evenimentelor la orice moment după randomizare,
inclusiv după perioada de tratament. Durata medie de monitorizare a fost 73 de luni.
Tabelul 3 . Tratementul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol - recţii adverse cu
diferenţe semnificative
Monoterapia cu
letrazol
Letrazol-> tamoxifen Tamoxifen-> letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Afecţiuni endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6.3% 9,6%** 12.7%**
* Semnificativ mai puţin decât în cazul monoterapiei cu letrozol
**Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol
Notă: Perioada de raportare se încadrează în perioada de tratament sau în termenul de 30 de zile de la
oprirea tratamentului.
7
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În cadrul schemei de tratament adjuvant, în plus faţă de datele prezentate în Tabelul 2, au fost
raportate următoarele efecte adverse pentru letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană a
tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină necesitând i ntervenţie chirurgicală (1,0%
co mparativ cu 1 ,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune (5,6%
comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ishemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În cadrul shemei de tratament adjuv ant extins pentru letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani),
respectiv placebo (durata medie a tratamentului de 3 ani) , au fost raportate: angină necesitând
intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0.6%) ; angină de novo sau agravată (1,4% compar ativ cu
1.0%); infarct miocaric (1,0% comparativ cu 0,7%); evenimente tromboembolice* (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident cerebral/atac ischemic tranzitoriu* (1 ,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificative din punct de vedere st atistic în cele două braţe de
tratament.
Reacţii adverse legate de sist emul osos
Pentru date de siguranţă referitoare la sistemul osos, în cadrul schemei de tratament ad juvant, vezi
Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai mult e paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s -a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a f ost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului benefic iu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentulu i şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S -au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină , antagonişti hormonali şi substanţe înrudite , inhibitori
enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea
răspunsului terapeutic la nivel tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă
de prezenţa estrogenilor. La femeile aflate în p ostmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal,
prin acţiunea aromatazei, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni – în principal
androstendiona si testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile
periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută , în consecinţă, prin inhibarea specifică a aromatazei.
8
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocromului P450 a aromatazei, determinând reducerea
biosintezei estrogenului în toate ţesuturile în care este prezent .
Administrarea la femeile sănătoase aflate în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5
mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75- 78%
respectiv, 78% comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48- 78 ore.
L a pacientele aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, administrare a dozelor zilnice
de 0,1 mg până la 5 mg a determin at la toate pacientele tratate scăderea concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% comparativ cu valorile iniţiale. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valor i ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi
sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că în
cazul administrării acestor doze s- a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste pacien te,
supresia estrogenică s- a menţinut pe toată durata tratamentului.
Letrozol ul inhibă cu o specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s- a observat influenţarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s- au observat modificări semnificative clinic ale concen traţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii renin ei plasmatice la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat
nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea
supliment ară de corticosteroizi şi mineralcorticoizi.
Nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstenodionă
şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de
0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei , indicând
că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumulare a precursorilor androgenici. Administrarea
de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană,
conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1- 98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu
pentru următoarele tratamente :
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani ; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat
timp de 2 ani , urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat
de tamoxifen administrat timp de 3 ani
Criteriul final principal de evaluare al studi ului a fost supravieţuirea fără boală (SFB ); criteriile finale
de eficacitate secundar e a u fost timpul până la metastaza la distanţă (TMD), supravieţuirea totală (ST),
s upravieţuirea fără boală la distanţă (SFBD), supravieţuirea fără boală sistemică (SFBS) , cancerul
mamar contralateral invaziv şi timpul până la recurenţa cancerului mamar .
Rezultatele de eficacitate la un timp median de monitorizare de 26 şi 60 de luni
Datele din Tabelul 4 descriu rezultatele analizei primare (AP), pe baza datelor din gru pele de
monoterapie (A şi B) şi din cele două grupe de terapie secvenţială (C şi D), la o durată medie a
tratamentului de 24 de luni şi o durată medie de monitorizare de 26 de luni, respectiv o durată medie
de tratament de 32 de luni şi o durată medie de m onitorizare de 60 de luni.
Ratele de SFB la 5 ani au fost 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
9
Tabelul 4. Analiza primară: Supravieţuire fără boală şi supravieţuire totală, la un timp median
de monitorzare de 26 de luni, respectiv 60 de luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiza primară
Timp mediu de monitorizare 26 de
luni
Timp mediu de monitorizare 60
de luni
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
IR1
(95% I Î)
P
Letrozol
N=4003
Tamoxife
n
N=4007
IR1
(95% IÎ)
P
Supravieţuirea fără
boală (primară)-
evenimente
(definiţia conform
protoculului2)
351 428 0,81
(0,70;0,93)
0,003
585 664 0,86
(0,77;0,96)
0,008
Supravieţuirea totală
(secundară)
Numărul de decese
166 192 0,86
(0,70;1,06)
330 374 0,87
(0,75;1,01)
IR = Indic e de risc; IÎ= Interval de încredere 1 Test de rang logaritmic , stratificat prin randomizare şi prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco- regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân,
a doua tumoră prim ară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros
anterior .
Re zultatele la un timp de monitorizare de 73 de luni (doar braţele de monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a analizei braţelor de monoterapie (ABM) privind eficacita tea
monoterapiei cu letrozol comparativ cu cea cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5
ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 . Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală la
un timp mediu de monitorizare de 73 de luni (populaţie în intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Indice de risc1
(IÎ 95%)
Valoarea
P
Evenimente de supravieţuire fără boală
(primare)2
509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03
Timpul până la metastaza la distanţă
(secundar)
257 298 0.85 (0.72, 1.00) 0.045
Supravieţuirea totală (secundară)-decese 303 343 0.87 (0.75, 1.02) 0.08
Analiza incompletă a SFB3 509 543 0.85 (0.75, 0.96)
Analiza incompletă a ST3 303 338 0.82 (0.70, 0.96) 1 T est de rang logaritmic , stratificat prin randomizare şi utilizare de chimioterapie (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco- regională, metastază la distanţă, cancer contralateral invaziv de sân,
a doua tumoră primară (în afara sânului), deces din orice cauză fără vreun eveniment canceros
a nterior.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) răs punde la a doua întrebare primară a studiului BI G 1-98, şi
anume dacă secvenţa de tamoxifen şi letrozol ar fi superioară monoterapiei. Nu au fost diferenţe
semnificative în SFB, ST, SFBS sau SFBD între tratamentul secvenţial şi monoterapie (Tabel 6).
Tabelul 6 . Analiza tratamentului secvenţial a supravieţuirii fără boală , cu letrozol ca agent
endocrin iniţial (pacienţi trecuţi la tamoxifen )
10
N Număr de
evenimente1
Indice de
risc2
(Interval de
încredere
97,5%)
Model Cox
Valoarea P
Letrazol→Taxomifen 1460 160 0,92 0,72; 1,17 0,42
Letrozol 1463 178
1 Definiţie conform protocolului, inclusiv tumori secundare în afara sânului după trecerea la
tamoxifen/peste 2 ani
2 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei
Comparaţiile pereche aferente randomizării nu au evidenţiat diferenţe semnificative în SFB, S T, SFBS
sau SFBD (Tabel 7).
Tabelul 7 . Analiza terapiilor secvenţiale aferentă randomizării (STA -R), privind supravieţuirea
fără boală (pacienţi în intenţie de tratamant STA -R)
Letrozol→ Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţi
Număr de pacienţi cu S FB
(definiţia conform protocolului)
Indice de risc1 (IÎ 99%)
1540
236
1546
248
0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol→ Tamoxifen Tamoxifen
Număr de pacienţi
Număr de pacienţi cu SFB
(definiţia conform protocolului)
Indice de risc1 (IÎ 99%)
1540
236
1548
269
0,87 (0,69;1,09) 1 Ajustat prin utilizarea chemoterapiei (da/nu) 2 624 (40%) pacienţi trecuţi selectiv la letrozol după clarificarea braţului cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentr ic, post -aprobare , destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol t imp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
La 24 de luni a fost observată o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic privind criteriul
primar de evaluare; DMO a colonanei vertebrale lombare (L2 -L4) a suferit o diminuare cu 4,1%
pentru letrozol, comparativ cu o creştere de 0,3% pentru tamoxifen.
Niciunul dintre pacienţii cu DMO initială normală nu a fost afectat de osteoporoză în timpul a 2 ani de
tratament şi doar un pacient cu osteopenie iniţială (Scor T de - 1,9) a fost afectat de osteoporoză în
timpul perioadei de tratament (evaluare prin revizuire centrală).
Rezultatele pentru DMO totală a şoldului au fost similare celor pentru coloana vertebrală lombară, dar
mai puţin ev idente.
Nu au fost diferenţe seminificative între tratamente privind rata fracturilor - 15% în braţul de tratament
cu letrozol, 17% în braţul cu tamoxifen.
Colesterolemiile totale medii în braţul de tratament cu tamoxifen au fost diminuate cu 16% după 6
l uni, în comparaţie cu nivelul iniţial, iar această scădere s -a menţinut la vizitele ulterioare, până la 24
de luni. În braţul cu letrozol, colesterolemiile totale au fost relativ stabile în timp, oferind în orice
moment o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifenului.
Tratamentul adjuvant extins (MA -17)
În cadrul unui studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), mai mult de
5100 de femei cu status de postmenopauză şi cancer primar mamar cu recepori hormonali sau
11
necunoscut, care au finalizat un tratament adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) au fost
randomizate la letrozol sau la placebo timp de 5 ani.
Criteriul primar final de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca intervalul dintre
randomizar e şi prima apariţie a unei recurenţe loco- regionale, a metastazei la distanţă sau a cancerului
mamar contralateral.
Prima analiză interimară planificată la un timp mediu de monitorizate de aproximativ 28 de luni (25%
dintre pacienţi fiind monitorizaţi pen tru cel puţin 38 de luni) a demonstrat că letrozol a redus
semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar, cu 42% comparativ cu placebo ( IR 0,58; IÎ 95%
0,45; 0, 76; P=0.00003) . Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul nodal.
Nu au existat diferenţe semnificative în supravieţuirea totală (letrozol 51 decese; placebo 62; IR 0,82;
IÎ 95% 0,56; 1,19).
Ca urmare, după prima analiză interimară, studiul a fost clarificat şi continuat cu etichetă deschisă, iar
pacienţii din braţul de tratament cu placebo au fost trecuţi la letrozol timp de 5 ani. Mai mult de 60%
din pacienţii eligibili (fără boală la momentul clarificării) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la un timp mediu de 31 de luni
(între 12 şi 106 luni) de la finalizarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen. Durata medie de tratament
cu letrozol după tranziţie a fost 40 de luni.
Analiza finală realizată la un timp median de 62 de luni a confirmat reducerea semnificativă a riscului
de recurenţă a cancerului mamar în cazul letrozolului.
Tabelul 8. Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală (populaţie ITT modificată)
Timp mediu de monitozare 28 de luni Timp mediu de monitozare 62 de luni
Letrozol
N= 2582
Placebo
N=2586
IR
(IÎ 95%)2
valoarea P
Letrozol
N= 2582
Placebo
N=2586
IR
(IÎ 95%)2
valoarea P
Supravieţuire
fără boală3
Evenimente
92 (3,6%) 155 (6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,0003
209 (8,1%) 286
(11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)
Rata de SFB la
4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuirea fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122 (4.7%) 193 (7.5%) 0.62 344 402 0.89
(0.49, 0.78) (13.3%) (15.5%) (0.77, 1.03)
Rata de SFB la
5 ani 90.5% 80.8% 88.8% 86.7%
Evenimente
legate de
metastaze la
distanţă
57 (2,2%)
93 (3.6%)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0.88
(0,70; 1,10)
Supravieţuirea
totală
Decese
Decese
4
51 (2.0%)
- -
62 (2.4%)
- -
0.82
(0.56, 1.19)
- -
236 (9.1%)
236
5
(9.1%)
232 (9.0 %)
170
6
(6.6%)
1.13
(0.95, 1.36)
0.78
(0.64, 0.96)
IR= Indice de risc; IÎ= Interval de încredere
1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60%
din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terap ie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
12
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3
Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco -
regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are
loc) în braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni. În cadrul
substudiului din MA -17 asupra oaselor, în care s- au administrat concomite nt calciu şi vitamina D, s-au
observat scăderi mai evidente ale DMO pentru letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenţă
semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost legată de DMO totală a şoldului
(letrozol - scădere mediană de 3,8%, placebo- scădere mediană de 2,0%).
În cadrul substudiului din MA -17 asupra lipidelor , nu s-au identificat diferenţe semnificative între
letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total şi oricare fracţie lipidică.
În substudiul privi nd calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF -36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s -a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de
tratament au fost dur erile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament ul neoadjuvant
A fost realizat un studiu clinic dublu- orb (P024) pe 337 de paciente cu stadiu de postmenopauză şi
cancer mamar, distribuite întamplător tratamentului cu letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau cu tamoxifen
timp de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au avut tumori în stadiu T2- T4c, N0-2, M0, ER şi/sau care au
exprimat PgR şi nici una dintre paciente nu a fost eligibilă pentru intervenţie chirurgicală
conservatoar e a sânului. Pe baza evaluării clinice, s- au semnalat 55% răspunsuri obiective în braţul de
tratament cu letrazol, comparativ cu 36% în braţul cu tamoxifen ( P<0,001) . Acastă informaţie a fost
confirmată prin ecografie ( letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0.04) şi mamografie
(letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P <0.001). În total, 45% dintre pacienţii din grupul tratat cu letrozol,
în comparaţie cu 35% dintre pacienţii din grupul tratat cu tamoxifen (P=0,02) au suferit intervenţie
chirurgicală conservat oare a sânului. În cursul perioadei pre- operatorii de 4 luni, 12% din pacienţii
trataţi cu letrozol şi 17% din pacienţii trataţi cu tamoxifen au avut boală progresivă la momentul
evaluării clinice.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg t amoxifen, ca tratament de primă intenţie la femeil e aflate în postmenopauză cu
cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superi or tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii ( criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul
obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul
Tabel ul 9. Rezultatele la un timp mediu de monitorizare de 32 de luni
Variabilă Statistică Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresie
Media
(IÎ 95% pentru medie)
9,4 luni
(8,9; 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4; 6,3 luni)
13
Indicele de risc (IR)
(IÎ 95% pentru IR)
P
0,72
(0,62; 0,83)
<0,0001
Rata de răspuns
obiectiv (RRO)
CR+PR
(IÎ 95% pentru rată)
Raport de probabilitate
(IÎ 95% pentru raportul
de probabilitate)
145 (32%)
(28;36%)
95 (21%)
(17; 25%)
1,78
(1,32; 2,40)
0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung , iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare la pacientele cărora li s- a administrat letrozol indiferent dacă
s -a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost
semn ificativ mai lung în cazul administrării letrozolului , indiferent de localizarea principală a bolii. La
pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi , valoarea mediană a fost de 12,1 luni în cazul
administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului) ,iar la pacientele cu
metastaze viscerale valoarea mediană a fost de 8,3 luni în cazul administrării letrozol ului şi 4,6 luni în
cazul administrării tamoxifenului. Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de
tratament, până la apariţia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre
paciente tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt , iar perioada de efectuare a
tratamentului, după încrucişare, a fost de aproximativ 36 lun i. Valoarea mediană a perioadei de
tratament până în momentul schimb ării a fost de 17 luni ( schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni
( schimbarea tamoxifenului cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mama r în stadiu avansat a
determinat o v aloare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank , fără semnificaţie statistică). Lipsa unui avantaj
terapeutic în cazul administrării letrozolului în ceea ce priveşte supravieţuirea total ă poate fi explicată
pe baza protocolului studiului , care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S -a u efectuat două studii clinice bine controlate, pentru a compar a administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv de aminoglutetimid ă la
femei aflate în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progres ia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între braţul la care s- a administrat
2,5 mg letrozol şi braţul la care s- a administrat acetat de megestrol ( p=0,07). Au fost observate
diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în favoarea administ rării a 2,5 mg letrozol
comparativ cu administrarea de acetat de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral
total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p =0,04) şi a timpului până la eşecul t ratamentului ( p=0,04).
Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2) .
În cel de- al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s- a administrat aminoglutetimidă (p=0,06) . Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii ( p=0,008), timpul până la eşecul t ratamentului (p=0,003) şi
supravieţuirea totală ( p=0,002).
Cancerul mamar la bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrazolului la bărbaţii cu cancer mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro -intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie : 99,9%). Consum ul de alimente scade uşor viteza de absorbţie a letrozol ului (valoarea mediană
a t
max: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul
14
administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de
repaus alimentar comparativ cu 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul de
absorbţie (ASC) nu este modificat. Efectul minor al alimentelor asupra vitezei de absorbţie este
considerat fără semnificaţie c linică ş i, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul
meselor.
Distribuţie
L egarea de proteinele plasmatice a letrozolului este de aproximativ 60%, în principal de albumină
(55%). Concentraţia de letrozol în eritrocite reprezintă aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea
plasm atică corespunde letrozolului ne modific at. În consecinţă , expunerea sistemică la metaboliţi este
redusă. Letrozolul est e distribuit rapid şi în proporţie mare la nivelul ţesuturilor. Volumul aparent de
distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare
Clearance- ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/ oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin
hepatic (aproximativ 90 l/ oră). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s -au dovedit a fi
capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu
14C la volunta re sănătoase
aflate în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în
materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8%
din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat , aproximativ 9% unor metaboliţi
neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice l a starea de echilibru sunt atinse în decurs de
2- 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari
decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi sunt de 1,5
până la 2 o ri mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei plasmatice
realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica
letrozolului , după administrarea zilnic ă a 2,5 mg. Deoarece concen traţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Grup uri speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu influenţează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
pe 24 de ore cuprins între 9 şi 116 ml/min), nu s -au observat modificări ale farmacocienticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol .
In suficienţă hepatică
În cadrul unui studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile
medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37%
mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii
fără insuficienţă hepatică.
Într -un studiu care a compar at farmacocinetica letrozolului după administrare orală a unei doze unic e
la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) cu
farmacocinetica letrozolului la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t
½ au crescut cu 95%, respectiv 187%.
Ca urmare , la astfel de pacienţi se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului şi doar după
evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată , la doz a de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din s tudiile de toxicitate după administrarea de doze repetate efectuate la
şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei
studiate . Doza la care nu s- au observat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambe le specii.
Studiile efectuate atât in vitro cât şi in vivo privind potenţialul mutagen al letrozol ului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate efectuat la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori
datorate tratamentului la şobolanii masculi. La femele le de şobolan, a fost observată o incidenţă
scăzută a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară c reştere a
incidenţei malformaţiilor fetale la animale tratate. Cu toate acestea, nu s -a putut explica dacă aceasta a
fost o consecinţă indirect ă a proprietăţilor farmacologice (inhibare a biosintezei estrogenului) sau un
efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 şi 4.6) .
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problem ă de siguranţ ă la om rezul tată din studiile la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucl eul comprimatului
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic
Talc
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Oxid gal ben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani .
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere din PVC /Al
Flaco n ( PEÎD ), cu capac din PEÎD -PP -PEJD sau PP cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat
pentru copii .
Mărim ea ambalajului
Blistere : 10, 20, 30, 50, 60, 100 şi 120 comp rimate filmate
Flacoane : 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglement ările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1968/2009/ 01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI / SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
