KVENTIAX 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kventiax 25 mg comprimate filmate
Kventiax 100 mg comprimate filmate
Kventiax 150 mg comprimate filmate
Kventiax 200 mg comprimate filmate
Kventiax 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg sau 300 mg (sub formă
de hemifumarat de quetiapină).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
1 25 mg
100 mg 150 mg 200 mg
300 mg
Lactoză 4,28 mg 17,10 mg 25,65 mg 34,20 mg 51,30 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
25 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare roşu-pal, cu margini teşite.
100 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare galben-brun.
150 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu margini teşite.
200 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare albă.
300 mg: Comprimate filmate alungite, în formă de capsulă, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kventiax este indicat în:
- tratamentul schizofreniei.
- tratamentul tulburării bipolare:
- tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă bipolară.
- tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare afectivă
bipolară, care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Pentru tratamentul schizofreniei quetiapina trebuie administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală
pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300
mg (ziua 4). Începând cu ziua 4 doza trebuie ajustată până la doza uzuală eficace cuprinsă între 300 şi
450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului,
doza poate fi ajustată în intervalul cuprins între 150 şi 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară quetiapina trebuie
administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100
mg quetiapină (ziua 1), 200 mg quetiapină (ziua 2), 300 mg quetiapină (ziua 3) şi 400 mg quetiapină
(ziua 4).
Următoarele ajustări ale dozei de până la 800 mg quetiapină pe zi, până în ziua 6, trebuie efectuate
treptat, dar nu în trepte mai mari de 200 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de la 200 până la
800 mg quetiapină pe zi. Doza uzuală eficace este cuprinsă între 400 şi 800 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Pentru tratamentul episoadelor depresive în cadrul tulburării bipolare quetiapina trebuie administrată o
dată pe zi, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg
quetiapină (ziua 1), 100 mg quetiapină (ziua 2), 200 mg quetiapină (ziua 3) şi 300 mg quetiapină (ziua
4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg quetiapină.
În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare la grupul la care se administrează 600 mg
faţă de grupul la care se administrează 300 mg (vezi pct. 5.1).
Unii pacienţi pot beneficia de administrarea unei doze de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg
quetiapină trebuie iniţiate de medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. Studiile clinice au
indicat că la anumiți pacienţi, la care există o preocupare privind toleranţa, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei până la un minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, depresive sau mixte, la pacienţii cu tulburare
bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină în cadrul tratamentului episodului acut al tulburării
bipolare, trebuie să continue tratamentul cu aceiaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de 300 – 800 mg/zi, şi va fi
administrată de două ori pe zi. Pentru tratamentul de întreținere, este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul
perioadei iniţiale a tratamentului. Poate fi necesar ca ritmul de creştere treptată a dozelor de quetiapină
să fie încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri
în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei a fost mai mic cu 30-50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparație cu pacienţii mai
tineri.
Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, datorită lipsei
datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo
controlate sunt prezentate în secţiuniile 4.4, 4.8,5.1 și 5.2.
Disfuncţie renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Disfuncţie hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. De aceea, quetiapina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să înceapă tratamentul cu 25 mg
quetiapină pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 25-50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Kventiax poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament
enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Kventiax este folosit pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care
să susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice realizate cu quetiapină au
demonstrat în plus că, faţă de profilul de siguranţă cunoscut şi identificat la adult (vezi secţiunea
4.8), anumite reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulți
(creşterea apetitului alimentar, creşterea prolactinemiei, vomă, rinită şi sincopă) sau pot avea
implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi a fost
identificată o reacţie adversă care nu a fost observată anterior în studiile realizate la adult (creşterea
tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor
funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni.
Implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi
depresie bipolară comparativ cu placebo (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
În tulburarea bipolară, depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unei ameliorări clinice
semnificative.Datorită posibilităţii ca starea să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament,
pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală
demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale ameliorării clinice.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid, după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapină se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii
adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
antidepresivelor, comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârstă de sub 25 ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice placebo controlate efectuate pe termen scurt, la pacienţii cu tulburare afectivă
bipolară, aflaţi în episod depresiv major, s-a observat un risc crescut de evenimente legate de suicid,
mai ales la adulţii tineri, cu vârsta sub 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo (3,0%, respectiv 0%).
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,
parametrii
metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie evaluaţi la
iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul
tratamentului.
Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică (vezi
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar astfel de simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare, somnolenţa a apărut în general în primele 3 zile de tratament şi a fost în
special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de intensitate severă
pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul
somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în
considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi secţiunea 4.8) care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a
terapiei şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenței leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare
hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai
lentă a acestora, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei cărora li s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, inclusiv cu
tratamentul cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a statusului
mental, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină trebuie întreruptă şi
trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. După punerea pe
piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-
existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Totuşi, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Tratamentul
cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent
(până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie
sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie
tratată corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru
câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice
când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent
cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată
cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi și pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu medicamente care nu au
efect inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional
cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria,
polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată, în funcţie de starea clinică.
Prelungire a intervalului QT
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe
piaţă s-a raportat prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice
(vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca
prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente
familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când
quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul
QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct.
4.5).
Cardiomiopatie şi miocardită
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost
stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau
miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere a tratamentului
La întreruperea bruscă a quetiapinei au fost descrise simptome ca insomnie, greaţă,
cefalee, diaree, vărsături, ameţeală şi iritabilitate. Se recomandă întreruperea gradată pe o perioadă de
cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului
nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienti. Din acest motiv quetiapina va
fi utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo.În două
studii placebo-controlate cu quetiapină, cu o durată de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n =
710; vârsta medie: 83 ani; vârste cuprinse între 56 şi 99 ani) incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii din
aceste studii au avut cauze variate de deces, care au corespuns aşteptărilor pentru această categorie de
populaţie.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţie şi obstrucţie intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de
cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei
care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau
simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi
urgent.
Tromboembolism venos
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism
venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie
luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale
trigliceridemiei (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Utilizare improprie și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central şi cu alcoolul
etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea
quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu de interacţiuni efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un
inhibitor al CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp) a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea
concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea
quetiapinei împreună cu sucul de grepfrut.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor
farmacocinetice ale quetiapinei administrate înainte şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un
inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o
creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în
timpul administrării, de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un
efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor
plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Administrarea concomitentă de
quetiapină şi fenitoină (un inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului
cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non-
inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2
D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină cu eliberare prelungită versus placebo
şi quetiapină cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, o incidenţă crescută a
evenimentelor legate de sistemul extrapiramidal (în particular tremor), somnolenţă şi creştere
ponderală a fost observată în grupul în care s-a adăugat quetiapină.
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate
într-o măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au
fost administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu
valproat, quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în
grupul la care s-a administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat
monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare
utilizate în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini
duse la termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu
sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile,
nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Kventiax,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru
femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de
siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea
acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (≥10%)
sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale
nivelului trigliceridelor serice, creşteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL),
scăderea colesterolului HDL, creştere în greutate, scăderea hemoglobinei şi simptome
extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente: scăderea hemoglobinemiei22
Frecvente: leucopenie 1,28, neutropenie, eozinofilie27
Mai puţin frecvente: trombocitopenie, anemie, scăderea numărului trombocitelor13, neutropenie1
Rare: agranulocitoză 26
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice cutanate)
Foarte rare: reacţie anafilactică 5
Tulburări endocrine
Frecvente: hiperprolactinaemie15, scăderea T4 total24, scăderea T4 liber25, scăderea T3 total24, creşteri ale TSH24
Mai puţin frecvente: scăderea T3 liber24, hipotiroidism21
Foarte rare: sindrom de secreţie inadecvată a hormonului diuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creşteri ale trigliceridemiei10, 30, creşteri ale concentraţiei colesterolului total (predominant ale LDL
colesterolului)11,30, scăderi ale HDL colesterolului17,30, creşterea ponderală8,30
Frecvente: creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până la valori de hiperglicemice6,30
Mai puţin frecvente: hiponatremie19, diabet zaharat1,5, exacerbare a unui diabet zaharat preexistent
Rare: sindrom metabolic 29
Tulburări psihice
Frecvente: vise anormale şi coşmaruri, ideaţie suicidară şi comportament suicidar20
Rare: somnambulism şi reacţii similare, cum sunt reacţii legate de vorbit în timpul somnului şi tulburări de
alimentaţie legate de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli4,16, cefalee, somnolenţă2,16, simptome extrapiramidale1,21
Frecvente: disartrie
Mai puţin frecvente: convulsii1, sindromul picioarelor neliniştite, dischinezie tardivă1,5, sincopă4,16,
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie4, palpitaţii23
Mai puţin frecvente: prelungirea intervalului QT1, bradicardie32
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică4,16
Rare: tromboembolism venos1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee23
Mai puţin frecvente: rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: xerostomie
Frecvente: dispepsie, constipaţie, vărsături26
Mai puţin frecvente: disfagie7
Rare: pancreatită1, obstrucție intestinală /ileus
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor alanin-amino-transferazelor (ALT, )3,
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gama-GT3.
Mai puţin frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor aspartat-amino-transferazelor (AST)3
Rare: icter5, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: angioedem5, sindrom Stevens-Johnson5
Cu frecvenţă
necunoscută: necroliză epidermică toxică, eritem multiform
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: retenție urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă
necunoscută: sindrom de întrerupere la nou născut31
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală
Rare: priapism, galactoree, congestie mamară, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: simptome de sevraj (întrerupere)1,9
Frecvente: astenie ușoară, edem periferic, iritabilitate, febră
Rare: sindrom neuroleptic malign1, hipotermie.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate apărea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3) Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor
plasmatice ale gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină.
Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine din datele obţinute după
punerea pe piaţă.
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(9) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a
scăzut semnificativ după o săptămână de la întrerupere.
(10) Valori ale trigliceridemiei ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), la cel puţin o determinare.
(11) Valori ale colesterolemiei ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), la cel puţin o determinare. O creştere a
valorilor LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată.
Variaţia medie la pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Vezi textul de mai jos.
(13) Obținerea unor valori ale trombocitelor ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, la orice determinare.
(16) Poate determina căderi accidentale.
(17) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, la orice determinare.
(18) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor
care au prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi
placebo.
(19) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, la cel puţin o determinare.
(20) Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi secţiunea 5.1
(22) Valoarea hemoglobinei scăzută la < 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7,45 mmol/l) la
femei, cel puţin într-o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile
clinice, incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii
hemoglobinei a fost în orice moment –1,50 g/dl.
(23) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii.
(24) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările
T
4 total, ale fracţiunii libere a T4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0,8 x valorile limită
normale ( pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/l, în orice moment.
(25) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(26) Pe baza creşterii numărului neutrofilelor de la valorile bazale de ≥1,5 x 10
9/l, până la 1 x 10
9celule/l, la orice determinare.
(28) În funcţie de creşteri de la valorile de bază la valori clinic importante la orice determinare din
timpul tratamentului, în toate studiile. Creşterile numărului de leucocite sunt definite ca valori
≤3x10
9 celule/l la orice determinare din timpul tratamentului.
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic
cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la iniţierea sau imediat după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa de apariţie este în funcţie de rapoartele
asupra bradicardiei şi ale evenimentelor conexe din toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop
cardiac şi torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere
şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la
băieţi; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au
prezentat o creştere a valorii de prolactină >100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale
sistolice sau >10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii
pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice
diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
(1) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi asociată
cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu somnolenţăşi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte
anticolinergice. Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte.
Pacienţii cu boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului (vezi şi pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratament
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de
susţinere a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea
unei oxigenări şi ventilaţii adecvate, monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fisostigmina în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului
.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:
N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2 ) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi
D2 ), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2 , stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa1 -adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici. Quetiapina are
afinitate
mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată
spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2 -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina
determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2 .
Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după
administrarea pe termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la
maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul,
după administrare pe termen scurt şi lung (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu au existat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu quetiapină şi
grupul la care s-a administrat placebo, referitor la incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale sau
utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. Un studiu placebo controlat care a evaluat administrarea
de doze fixe de quetiapină în intervalul 75 mg şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la
frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea
pe termen lung a quetiapinei în prevenirea recurenţelor de schizofrenie nu a fost verificată în studii
clinice de tip orb. În studii clinice deschise, la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în
menţinerea îmbunătăţirii clinice în timpul terapiei de continuare la pacienţii care au arătat un răspuns
inițial la tratament, sugerând eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În 4 studii controlate care au evaluat administrarea de quetiapină în doze de până la 800 mg pe zi
pentru tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe, 2 cu monoterapie iar celelalte în
cadrul cărora quetiapina a fost utilizată ca terapie adjuvantă a tratamentului cu litiu sau divalproex, nu
s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu quetiapină şi grupul la care s-a administrat placebo
cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de
manie moderat – severe, prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 şi 12 săptămâni, în
două studii cu monoterapie. Nu există date provenind din studiile pe termen lung care să
demonstreze eficacitatea quetiapinei în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie.
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de
manie acute, moderat – severe la 3-6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a
fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a
evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină din ultima săptămână la pacienţii care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi şi aproximativ 85% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au
utilizat doze cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi.
În 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe
în cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo privind rezultatele relevante:
îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim
50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a
efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapină faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori
pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină cu eliberare
prelungităcomparativ cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungităla pacienţi adulţi cu manie acută,
diferenţa în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi quetiapină cu eliberare
prelungită şi grupul tratat cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata
de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea
iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu
terapie asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie şi manie când este
administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest
aspect este confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
care a descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine timp de 12
ore. Siguranţa şi eficacitatea dozelor ce depăşesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea obţinută în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8%
pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi
cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în
cazul quetiapină cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de
scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă
majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapină cu
eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM
incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor,
diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi
rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 mg pe zi până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii
trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice
de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate
a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică
de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ
cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu
determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină cu
eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu
şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată
quetiapină cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi
în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul
tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36
de săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă
randomizată pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau
grupul cu administrare de placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la
săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu
valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul cu administrare de
placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna
48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile
iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei,
incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi nu a fost mai mare decât la pacienţii
trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate cu monoterapie, efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost
aceeaşi (de 0,2%) şi la pacienţii trataţi cu quetiapină cât şi la pacienţii la care s-a administrat
placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un
număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21%
la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, faţă de
2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T
3 sau T 4 şi
TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale concentraţiilor
plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni
ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3 din
toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra concentraţiilor plasmatice aleT
4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienţi ce au prezentat creştere a gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat de 3 săptămâni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat
un studiu placebo- controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea
că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi,
iar în ziua a doua, doza a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză
dorită (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu câte 100 mg
pe zi, în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –
5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi de –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns
terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru quetiapină 400 mg pe zi, de
58% pentru 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină 800 mg pe zi.
Nici schema terapeutică cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg pe zi), nici cea în doză mare
(800 mg pe zi) nu au fost superiore faţă de administrarea de placebo în ceea ce priveşte procentul de
pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a
scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai mari au determinat rate de
răspuns mai reduse.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară,
eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP
în braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a
fost de 12,9% comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6%
comparativ cu 1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de 1,1% comparativ cu
0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de
valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul
efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul
de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
1,4% comparativ cu 1,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu
0% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament
a studiului efectuat la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate
suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratamentul cu quetiapină la producerea
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură cu creşterea în
greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a
considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC
(indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii
trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de administrarea de alimente.
Concentraţiile plasmatice molare maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ norquetiapină
sunt de 35% din cele ale quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei este liniară în intervalul de doze recomandate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, substanţa activă nemodificată
reprezentând mai puţin de 5% din cantitatea totală eliminată în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4
este enzima principală responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul
citocromului P450. Norquetiapina se formează în principal şi se elimină prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv este excretată în urină şi 21% în materiile
fecale.
S-a descoperit că in vitro, quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii acesteia (inclusiv norquetiapina)
sunt inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului uman P450. La om,
se observă inhibarea in vitro a CYP numai la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze cuprinse între 300 până la 800 mg pe zi.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu
alte medicamente să aibă ca rezultat inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării
prin intermediul citocromului P450 a celuilalt medicament. Din studiile efectuate la animale se pare că
quetiapina poate determina inducția enzimelor citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu
specific de interacţiune, ce a inclus pacienţi cu psihoză, nu s-a demonstrat nicio creştere a activităţii
citocromului P450 după administrarea quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv, 12 ore. Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a metabolitului activ din
plasma umană, norquetiapină este excretată în proporţie de <5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Cinetica quetiapinei nu diferă între femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30-50% mai mic decât cel observat
la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a scăzut cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează între limitele valorilor normale.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă
hepatică cunoscută (ciroză alcoolică compensată). Deoarece quetiapina este metabolizată în proporţie
mare la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt de aşteptat concentraţii plasmatice
crescute. La aceşti pacienţi poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi,
care primeau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării
de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în
general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a intervalului
observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai ridicate,
aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17
ani) în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost
crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a
greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau puţin mai mari decât
cele obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei
constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducerea limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E1 72)
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
, , ,
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Flacon din PEÎD:
Valabilitate: 3 luni după deschiderea flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al: cutie cu 6 (numai la comprimatele de 25 mg), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98,
100, 100 x 1, 120 (numai la comprimatele de 150 mg şi 300 mg), 180 (numai la comprimatele de 150
mg şi 300 mg) sau 240 comprimate (numai la comprimatele de 150 mg şi 300 mg).
Flacon din polietilenă (PEÎD): cutie cu 250 comprimate (numai la comprimatele de 100 mg şi 200
mg).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5522/2013/01-11
5523/2013/01-11
5524/2013/01-13
5525/2013/01-11
5526/2010/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kventiax 25 mg comprimate filmate
Kventiax 100 mg comprimate filmate
Kventiax 150 mg comprimate filmate
Kventiax 200 mg comprimate filmate
Kventiax 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg sau 300 mg (sub formă
de hemifumarat de quetiapină).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
1 25 mg
100 mg 150 mg 200 mg
300 mg
Lactoză 4,28 mg 17,10 mg 25,65 mg 34,20 mg 51,30 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
25 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare roşu-pal, cu margini teşite.
100 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare galben-brun.
150 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu margini teşite.
200 mg: Comprimate filmate rotunde, de culoare albă.
300 mg: Comprimate filmate alungite, în formă de capsulă, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kventiax este indicat în:
- tratamentul schizofreniei.
- tratamentul tulburării bipolare:
- tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă bipolară.
- tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare afectivă
bipolară, care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Pentru tratamentul schizofreniei quetiapina trebuie administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală
pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300
mg (ziua 4). Începând cu ziua 4 doza trebuie ajustată până la doza uzuală eficace cuprinsă între 300 şi
450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului,
doza poate fi ajustată în intervalul cuprins între 150 şi 750 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară quetiapina trebuie
administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100
mg quetiapină (ziua 1), 200 mg quetiapină (ziua 2), 300 mg quetiapină (ziua 3) şi 400 mg quetiapină
(ziua 4).
Următoarele ajustări ale dozei de până la 800 mg quetiapină pe zi, până în ziua 6, trebuie efectuate
treptat, dar nu în trepte mai mari de 200 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de la 200 până la
800 mg quetiapină pe zi. Doza uzuală eficace este cuprinsă între 400 şi 800 mg quetiapină pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Pentru tratamentul episoadelor depresive în cadrul tulburării bipolare quetiapina trebuie administrată o
dată pe zi, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg
quetiapină (ziua 1), 100 mg quetiapină (ziua 2), 200 mg quetiapină (ziua 3) şi 300 mg quetiapină (ziua
4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg quetiapină.
În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare la grupul la care se administrează 600 mg
faţă de grupul la care se administrează 300 mg (vezi pct. 5.1).
Unii pacienţi pot beneficia de administrarea unei doze de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg
quetiapină trebuie iniţiate de medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. Studiile clinice au
indicat că la anumiți pacienţi, la care există o preocupare privind toleranţa, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei până la un minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, depresive sau mixte, la pacienţii cu tulburare
bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină în cadrul tratamentului episodului acut al tulburării
bipolare, trebuie să continue tratamentul cu aceiaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de 300 – 800 mg/zi, şi va fi
administrată de două ori pe zi. Pentru tratamentul de întreținere, este important să fie utilizată cea mai
mică doză eficace.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul
perioadei iniţiale a tratamentului. Poate fi necesar ca ritmul de creştere treptată a dozelor de quetiapină
să fie încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri
în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al
quetiapinei a fost mai mic cu 30-50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparație cu pacienţii mai
tineri.
Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive
din cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, datorită lipsei
datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo
controlate sunt prezentate în secţiuniile 4.4, 4.8,5.1 și 5.2.
Disfuncţie renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Disfuncţie hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. De aceea, quetiapina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să înceapă tratamentul cu 25 mg
quetiapină pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 25-50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Kventiax poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament
enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Kventiax este folosit pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care
să susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice realizate cu quetiapină au
demonstrat în plus că, faţă de profilul de siguranţă cunoscut şi identificat la adult (vezi secţiunea
4.8), anumite reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulți
(creşterea apetitului alimentar, creşterea prolactinemiei, vomă, rinită şi sincopă) sau pot avea
implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi a fost
identificată o reacţie adversă care nu a fost observată anterior în studiile realizate la adult (creşterea
tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor
funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni.
Implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi
depresie bipolară comparativ cu placebo (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
În tulburarea bipolară, depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unei ameliorări clinice
semnificative.Datorită posibilităţii ca starea să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament,
pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală
demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale ameliorării clinice.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid, după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapină se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii
adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
antidepresivelor, comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârstă de sub 25 ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice placebo controlate efectuate pe termen scurt, la pacienţii cu tulburare afectivă
bipolară, aflaţi în episod depresiv major, s-a observat un risc crescut de evenimente legate de suicid,
mai ales la adulţii tineri, cu vârsta sub 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo (3,0%, respectiv 0%).
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,
parametrii
metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie evaluaţi la
iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul
tratamentului.
Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică (vezi
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar astfel de simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare, somnolenţa a apărut în general în primele 3 zile de tratament şi a fost în
special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de intensitate severă
pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul
somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în
considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi secţiunea 4.8) care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a
terapiei şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenței leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare
hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai
lentă a acestora, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei cărora li s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, inclusiv cu
tratamentul cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a statusului
mental, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină trebuie întreruptă şi
trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. După punerea pe
piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-
existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Totuşi, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Tratamentul
cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent
(până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie
sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie
tratată corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru
câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice
când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent
cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată
cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi și pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu medicamente care nu au
efect inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional
cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria,
polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată, în funcţie de starea clinică.
Prelungire a intervalului QT
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe
piaţă s-a raportat prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice
(vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca
prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente
familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când
quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul
QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct.
4.5).
Cardiomiopatie şi miocardită
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost
stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau
miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere a tratamentului
La întreruperea bruscă a quetiapinei au fost descrise simptome ca insomnie, greaţă,
cefalee, diaree, vărsături, ameţeală şi iritabilitate. Se recomandă întreruperea gradată pe o perioadă de
cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului
nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienti. Din acest motiv quetiapina va
fi utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo.În două
studii placebo-controlate cu quetiapină, cu o durată de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n =
710; vârsta medie: 83 ani; vârste cuprinse între 56 şi 99 ani) incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii din
aceste studii au avut cauze variate de deces, care au corespuns aşteptărilor pentru această categorie de
populaţie.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţie şi obstrucţie intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de
cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei
care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau
simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi
urgent.
Tromboembolism venos
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism
venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie
luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale
trigliceridemiei (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Utilizare improprie și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central şi cu alcoolul
etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea
quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu de interacţiuni efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un
inhibitor al CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp) a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea
concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea
quetiapinei împreună cu sucul de grepfrut.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor
farmacocinetice ale quetiapinei administrate înainte şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un
inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o
creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în
timpul administrării, de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un
efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor
plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Administrarea concomitentă de
quetiapină şi fenitoină (un inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului
cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non-
inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2
D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină cu eliberare prelungită versus placebo
şi quetiapină cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, o incidenţă crescută a
evenimentelor legate de sistemul extrapiramidal (în particular tremor), somnolenţă şi creştere
ponderală a fost observată în grupul în care s-a adăugat quetiapină.
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate
într-o măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au
fost administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu
valproat, quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în
grupul la care s-a administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat
monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare
utilizate în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini
duse la termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu
sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile,
nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Kventiax,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru
femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de
siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea
acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (≥10%)
sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale
nivelului trigliceridelor serice, creşteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL),
scăderea colesterolului HDL, creştere în greutate, scăderea hemoglobinei şi simptome
extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi organe Reacții adverse
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente: scăderea hemoglobinemiei22
Frecvente: leucopenie 1,28, neutropenie, eozinofilie27
Mai puţin frecvente: trombocitopenie, anemie, scăderea numărului trombocitelor13, neutropenie1
Rare: agranulocitoză 26
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice cutanate)
Foarte rare: reacţie anafilactică 5
Tulburări endocrine
Frecvente: hiperprolactinaemie15, scăderea T4 total24, scăderea T4 liber25, scăderea T3 total24, creşteri ale TSH24
Mai puţin frecvente: scăderea T3 liber24, hipotiroidism21
Foarte rare: sindrom de secreţie inadecvată a hormonului diuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creşteri ale trigliceridemiei10, 30, creşteri ale concentraţiei colesterolului total (predominant ale LDL
colesterolului)11,30, scăderi ale HDL colesterolului17,30, creşterea ponderală8,30
Frecvente: creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până la valori de hiperglicemice6,30
Mai puţin frecvente: hiponatremie19, diabet zaharat1,5, exacerbare a unui diabet zaharat preexistent
Rare: sindrom metabolic 29
Tulburări psihice
Frecvente: vise anormale şi coşmaruri, ideaţie suicidară şi comportament suicidar20
Rare: somnambulism şi reacţii similare, cum sunt reacţii legate de vorbit în timpul somnului şi tulburări de
alimentaţie legate de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli4,16, cefalee, somnolenţă2,16, simptome extrapiramidale1,21
Frecvente: disartrie
Mai puţin frecvente: convulsii1, sindromul picioarelor neliniştite, dischinezie tardivă1,5, sincopă4,16,
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie4, palpitaţii23
Mai puţin frecvente: prelungirea intervalului QT1, bradicardie32
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică4,16
Rare: tromboembolism venos1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee23
Mai puţin frecvente: rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: xerostomie
Frecvente: dispepsie, constipaţie, vărsături26
Mai puţin frecvente: disfagie7
Rare: pancreatită1, obstrucție intestinală /ileus
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor alanin-amino-transferazelor (ALT, )3,
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gama-GT3.
Mai puţin frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor aspartat-amino-transferazelor (AST)3
Rare: icter5, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: angioedem5, sindrom Stevens-Johnson5
Cu frecvenţă
necunoscută: necroliză epidermică toxică, eritem multiform
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: retenție urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă
necunoscută: sindrom de întrerupere la nou născut31
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală
Rare: priapism, galactoree, congestie mamară, tulburări menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: simptome de sevraj (întrerupere)1,9
Frecvente: astenie ușoară, edem periferic, iritabilitate, febră
Rare: sindrom neuroleptic malign1, hipotermie.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate apărea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3) Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor
plasmatice ale gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină.
Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine din datele obţinute după
punerea pe piaţă.
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(9) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a
scăzut semnificativ după o săptămână de la întrerupere.
(10) Valori ale trigliceridemiei ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), la cel puţin o determinare.
(11) Valori ale colesterolemiei ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), la cel puţin o determinare. O creştere a
valorilor LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată.
Variaţia medie la pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Vezi textul de mai jos.
(13) Obținerea unor valori ale trombocitelor ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, la orice determinare.
(16) Poate determina căderi accidentale.
(17) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, la orice determinare.
(18) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor
care au prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi
placebo.
(19) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, la cel puţin o determinare.
(20) Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi secţiunea 5.1
(22) Valoarea hemoglobinei scăzută la < 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7,45 mmol/l) la
femei, cel puţin într-o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile
clinice, incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii
hemoglobinei a fost în orice moment –1,50 g/dl.
(23) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii.
(24) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările
T
4 total, ale fracţiunii libere a T4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0,8 x valorile limită
normale ( pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/l, în orice moment.
(25) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(26) Pe baza creşterii numărului neutrofilelor de la valorile bazale de ≥1,5 x 10
9/l, până la 1 x 10
9celule/l, la orice determinare.
(28) În funcţie de creşteri de la valorile de bază la valori clinic importante la orice determinare din
timpul tratamentului, în toate studiile. Creşterile numărului de leucocite sunt definite ca valori
≤3x10
9 celule/l la orice determinare din timpul tratamentului.
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic
cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la iniţierea sau imediat după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa de apariţie este în funcţie de rapoartele
asupra bradicardiei şi ale evenimentelor conexe din toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop
cardiac şi torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere
şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la
băieţi; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au
prezentat o creştere a valorii de prolactină >100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile
Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale
sistolice sau >10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii
pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice
diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
(1) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi asociată
cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu somnolenţăşi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte
anticolinergice. Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte.
Pacienţii cu boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului (vezi şi pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratament
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de
susţinere a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea
unei oxigenări şi ventilaţii adecvate, monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fisostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fisostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fisostigmina în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului
.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:
N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2 ) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi
D2 ), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2 , stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa1 -adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici. Quetiapina are
afinitate
mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată
spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2 -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina
determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2 .
Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după
administrarea pe termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la
maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul,
după administrare pe termen scurt şi lung (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
În trei studii clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze
variabile de quetiapină, nu au existat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu quetiapină şi
grupul la care s-a administrat placebo, referitor la incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale sau
utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. Un studiu placebo controlat care a evaluat administrarea
de doze fixe de quetiapină în intervalul 75 mg şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la
frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea
pe termen lung a quetiapinei în prevenirea recurenţelor de schizofrenie nu a fost verificată în studii
clinice de tip orb. În studii clinice deschise, la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în
menţinerea îmbunătăţirii clinice în timpul terapiei de continuare la pacienţii care au arătat un răspuns
inițial la tratament, sugerând eficacitate pe termen lung.
Tulburarea afectivă bipolară
În 4 studii controlate care au evaluat administrarea de quetiapină în doze de până la 800 mg pe zi
pentru tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe, 2 cu monoterapie iar celelalte în
cadrul cărora quetiapina a fost utilizată ca terapie adjuvantă a tratamentului cu litiu sau divalproex, nu
s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu quetiapină şi grupul la care s-a administrat placebo
cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de
manie moderat – severe, prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 şi 12 săptămâni, în
două studii cu monoterapie. Nu există date provenind din studiile pe termen lung care să
demonstreze eficacitatea quetiapinei în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie.
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de
manie acute, moderat – severe la 3-6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a
fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a
evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină din ultima săptămână la pacienţii care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi şi aproximativ 85% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au
utilizat doze cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi.
În 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe
în cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo privind rezultatele relevante:
îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim
50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a
efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapină faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori
pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapină cu eliberare
prelungităcomparativ cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungităla pacienţi adulţi cu manie acută,
diferenţa în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi quetiapină cu eliberare
prelungită şi grupul tratat cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata
de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea
iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu
terapie asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie şi manie când este
administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest
aspect este confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
care a descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine timp de 12
ore. Siguranţa şi eficacitatea dozelor ce depăşesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea obţinută în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8%
pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi
cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în
cazul quetiapină cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de
scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă
majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapină cu
eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM
incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor,
diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi
rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 mg pe zi până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii
trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice
de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate
a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică
de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ
cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu
determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină cu
eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu
şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată
quetiapină cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi
în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul
tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36
de săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă
randomizată pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau
grupul cu administrare de placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la
săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu
valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul cu administrare de
placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna
48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile
iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei,
incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi nu a fost mai mare decât la pacienţii
trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate cu monoterapie, efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost
aceeaşi (de 0,2%) şi la pacienţii trataţi cu quetiapină cât şi la pacienţii la care s-a administrat
placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un
număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21%
la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, faţă de
2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T
3 sau T 4 şi
TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale concentraţiilor
plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni
ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3 din
toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra concentraţiilor plasmatice aleT
4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienţi ce au prezentat creştere a gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat de 3 săptămâni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat
un studiu placebo- controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea
că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi,
iar în ziua a doua, doza a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză
dorită (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu câte 100 mg
pe zi, în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –
5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi de –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns
terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru quetiapină 400 mg pe zi, de
58% pentru 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină 800 mg pe zi.
Nici schema terapeutică cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg pe zi), nici cea în doză mare
(800 mg pe zi) nu au fost superiore faţă de administrarea de placebo în ceea ce priveşte procentul de
pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a
scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai mari au determinat rate de
răspuns mai reduse.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară,
eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP
în braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a
fost de 12,9% comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6%
comparativ cu 1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de 1,1% comparativ cu
0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de
valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul
efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul
de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
1,4% comparativ cu 1,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu
0% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament
a studiului efectuat la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate
suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratamentul cu quetiapină la producerea
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură cu creşterea în
greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a
considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC
(indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii
trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de administrarea de alimente.
Concentraţiile plasmatice molare maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ norquetiapină
sunt de 35% din cele ale quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei este liniară în intervalul de doze recomandate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, substanţa activă nemodificată
reprezentând mai puţin de 5% din cantitatea totală eliminată în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4
este enzima principală responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul
citocromului P450. Norquetiapina se formează în principal şi se elimină prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv este excretată în urină şi 21% în materiile
fecale.
S-a descoperit că in vitro, quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii acesteia (inclusiv norquetiapina)
sunt inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului uman P450. La om,
se observă inhibarea in vitro a CYP numai la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de
ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze cuprinse între 300 până la 800 mg pe zi.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu
alte medicamente să aibă ca rezultat inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării
prin intermediul citocromului P450 a celuilalt medicament. Din studiile efectuate la animale se pare că
quetiapina poate determina inducția enzimelor citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu
specific de interacţiune, ce a inclus pacienţi cu psihoză, nu s-a demonstrat nicio creştere a activităţii
citocromului P450 după administrarea quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv, 12 ore. Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a metabolitului activ din
plasma umană, norquetiapină este excretată în proporţie de <5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Cinetica quetiapinei nu diferă între femei şi bărbaţi.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30-50% mai mic decât cel observat
la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a scăzut cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile individuale ale
clearance-ului se situează între limitele valorilor normale.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă
hepatică cunoscută (ciroză alcoolică compensată). Deoarece quetiapina este metabolizată în proporţie
mare la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt de aşteptat concentraţii plasmatice
crescute. La aceşti pacienţi poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi,
care primeau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării
de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în
general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a intervalului
observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai ridicate,
aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17
ani) în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost
crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a
greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau puţin mai mari decât
cele obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei
constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducerea limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hidrogenfosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E1 72)
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
, , ,
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Flacon din PEÎD:
Valabilitate: 3 luni după deschiderea flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al: cutie cu 6 (numai la comprimatele de 25 mg), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98,
100, 100 x 1, 120 (numai la comprimatele de 150 mg şi 300 mg), 180 (numai la comprimatele de 150
mg şi 300 mg) sau 240 comprimate (numai la comprimatele de 150 mg şi 300 mg).
Flacon din polietilenă (PEÎD): cutie cu 250 comprimate (numai la comprimatele de 100 mg şi 200
mg).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5522/2013/01-11
5523/2013/01-11
5524/2013/01-13
5525/2013/01-11
5526/2010/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
