REPAGLINIDA HF 0,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A ME DICAMENTULUI
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglini dă 0,5 mg .
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 1 mg.
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 2 mg.
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 4 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
C omprimate rotunde , biconvexe, cu grosime de 3 ,4 mm, de culoare alb ă.
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
C omprimate rotunde , biconvexe, cu grosime de 3,4 mm, de culoare albă, marcate cu « 1 ».
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
C omprimate rotunde, biconvexe, cu grosime de 4 ,2 mm, de culoare albă, marcate cu « 2 ».
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
C omprimate rotunde , cu grosime de 4,2 mm, de culoare alb ă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Repaglinida este indicată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat non -insul ino- dependent
(DZNID)) a căror hi perglicemie nu mai poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi
exerci ţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în asociere cu metformina la pacienţii cu diabet
2
zaharat de tip 2, în cazul în care metformina administrată în monoterapie nu realizează un control
satisfăcător al glicemiei.
Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic , pentru a scădea valorile post-
prandial e ale glicemi ei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Repaglinid a se administrează prepr andial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul
glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glicemiei şi/sau glicozuriei , monitorizarea
glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă ef icace. De
asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului
pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate
ale glicemiei în cazul utilizării dozei maxime recomandate (eşecul terapeutic primar) şi pentru a
determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a
tratamentului (eşecul terapeutic secundar).
Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în per ioadele de pierdere temporară a
controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este realizat , de
obicei , prin dietă.
Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (preprandial).
De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate
varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2,
3 sau 4 mese pe zi). Pacienţii care omit o masă (sau care sevesc o mas ă în plus) trebuie instruiţi să
renunţe (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.
În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea
dozei.
Doza iniţială
Doza trebuie stabilit ă de că tre medic în funcţie de necesarul pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 0, 5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul
glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.
Dacă pacienţii sunt tr ecuţi de la un alt antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg.
Doza de întreţinere
Doza maximă recomandată pe r priză este 4 mg, administrată la mesele principale.
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă.
Grupe speciale de pacienţi
Repaglinida este eliminată, în principal, prin bilă şi, de aceea, eliminarea nu este influenţată de
tulburările renale.
Numai 8% dintr -o doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance -ul total plasmatic al
medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea
dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, deoarece sensibilitatea lor la insulină este
crescută.
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sau la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4)
Nu este recomandată administrarea repaglinidei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi/sau eficacitatea.
La pacienţii malnutriţi sau debil itaţi, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie menţinute constante şi
este necesară stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice.
3
Pacienţi care utilizează alte antidiabetice orale (ADO)
Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte antidiabetice orale la repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie
exactă între schemele terapeutice cu repaglinidă şi cele cu alte antidiabetice orale. Doza iniţială
maximă recomandată la pacienţii la care se face trecerea la utilizarea de repaglinidă este de 1 mg,
administrată înainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi
controlată numai cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se
administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0, 5 mg, administrată
înainte de mesele principale ; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul
monoterapiei.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibil itate la repaglinid ă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1
• Diabet zaharat de tip 1 (diabet zaharat insulino- dependent : DZID), peptid C -negativ
• Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă
• Tulburare funcţională hepatică gravă
• Utilizare concomi tentă cu gemfibroz il (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficita r şi simptomele
caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor
fizice şi a scăderii în greutate.
Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate induce hipoglicemie.
La mulţi pacienţi, efectul de scădere a l glicemiei al antidiabetic elor orale scade în timp. Acest lucru
poate fi determinat de progresi a gravităţii diabetului zaharat sau de diminu area răspunsului la
medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de eşecul
terapeutic primar, c az în care medicamentul este ineficace la un pacient la care a fost administrat
pentru prima data. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar trebuie evaluate
ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic.
Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor ß, având acţiune de
scurtă durată. În studiile clinice nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic
secundar la secretagogi ai insulinei. Nu au f ost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu
al ţi secretagogi ai insulinei şi acarboză.
Au fost efectuate studii clinice privind terapia asociată cu insulină suplimentată cu protamină neutră
Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione. Totuşi, ra portul beneficiu-risc rămâne a fi stabilit în urma
comparaţiei cu alte terapii asociate.
Tratamentul concomitent cu metformina este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
C ând un pacient stabilizat cu orice antidiabetic oral este expus unei stări de stres , cum sunt stările
febrile, traumatismele, infecţiile sau in tervenţiile chirurgicale, se poate pierde controlul glicemiei. În
aceste situaţii poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea temporară de
insulină.
Utilizar ea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de
exemplu, infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Utilizarea concomitentă
Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau va fi evitată administrarea concomitentă la pacienţii
trataţi cu medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea
concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei.
Grupe speciale de pacienţi
Nu au fos t efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu au fost efectuate studii
clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sau la pacienţi cu vârsta peste 75 ani. De aceea,
tratamentul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi.
Se recomandă ajustarea cu prudenţă a dozelor în cazul pacienţilor debilitaţi sau malnutriţi. Doza
iniţială şi dozele de întreţinere trebuie menţinute constante (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se cunos c o serie de medicamente care influenţează metabolismul glucozei. De aceea, trebuie luate în
considerare de către medic eventualele interacţiuni :
Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de CYP3A4.
D atele cl inice obţinute la voluntari sănătoşi s usţin concluzia că CYP2C8 este cea mai importantă
enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă contribuţia
relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare,
clearance- ul repaglinidei, pot fi modificate de medicamente care influenţează activitatea enzimelor
citocromului P -450 prin mecanisme de inhib are sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când
ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomit ent cu repaglinida.
Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă
(prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Medicamentele inhibitoare
ale OA TP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa
cum s -a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei:
gemfibr ozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină , alte antidiabetice,
inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), blocante beta -adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, AINS (antii nflamatoare nesteroidiene), octreotid,
alcool etilic şi corticosteroizi anabolizanţi.
Într -un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a
gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repagl inidei (o singura doză de
0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi C
max de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de
înjumătăţire plasmatică al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi
prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori concentraţia
plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de două ori pe zi, zilnic), un inhibitor moderat
al CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, C
max şi t½ a repaglinidei (de
1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest
deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze sub- terapeutice de
repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de
0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizare a concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida
trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a
glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca
inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pre -tratament cu rifampicină (600 mg), urmat de
administrarea concomitentă a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea
5
o scădere cu 50 % a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibare). În cazul
administrării repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s -a observat o scădere cu 80 %
a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, util izarea concomitentă a rifampicinei şi
repaglinidei poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea
glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină ( inhibare acută), pe durata
tratamentului (inhib are şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se
mai manifesta. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, f enitoina, carbamazepina, fenobarbitalul,
sună toarea, să aibă un efect similar.
La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un tip de inhibitor potent şi competitiv al
CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitent ă a 200 mg ketoconazol a
crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemi ce modificate cu mai puţin de 8 % în
cazul administrării concomitente (o singură doză de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntar i
sănătoşi s -a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al
CYP3A4, şi s -a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra
glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într -un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor
ASC a repaglinidei de 1,4 ori, C
max de 1,7 ori şi a crescut media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5
ori ş i concentraţia plasmatică maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar.
Într -un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într -o singură
doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetat ă de 100 mg) a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de
2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de 0,25 mg
repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată. Dacă
ad ministrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi
monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Blocantele beta- adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipi nei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă,
toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clini ce
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea
nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu
repaglinida.
Următoarele medicamente pot scădea efectul r epaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale,
rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi
simpatomimetice.
În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste medicamente la un pacient care
utilizează repaglinidă, acesta trebuie observat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic.
Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate î n principal pe
cale biliară, trebuie luată în consid erare orice interacţiune potenţială.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide sau femei care alăptează. De aceea,
siguranţa administrării repaglinidei la gravide nu poate fi evaluată. Până în prezent, în studiile
efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nou- născuţi de
şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie
şi în timpul alăptării, a f ost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor.
Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor studiate. Din acest motiv, administrarea repaglinidei
trebuie evitată în timpul sarcinii şi repaglinida nu trebuie utilizată la femeile c are alăptează.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
P acienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care
simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau lipsesc sau la pacienţii care au episoade
frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje trebuie reconsiderată.
4.8 Reacţii adverse
P e baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente care scad glicemia au fost evidenţiate
următoarele evenimente adverse, f recvenţele fiind definite conform următoarei convenţii : frecvente
( ≥ 1/100 şi <1/10) ; mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare
(≤1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : alergie
Reacţii de hipersensibilitate generalizată (de exemplu, reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice,
cum este vasculita.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hipoglicemie
Frecvenţă necunoscută: comă hipoglicemică şi pierdere a conştienţei determinată de hipoglicemie.
Simi lar altor medicamente care scad glicemia, după administrarea de repaglinidă au fost observate
reacţii hipoglicemice. Aceste reacţii sunt în general moderate şi pot fi uşor tratate prin administrarea
de carbohidraţi. Dacă sunt grave, necesitând asistenţă di n partea unei terţe persoane, poate fi necesară
administrarea glucozei în perfuzie. A pariţia acestor reacţii depinde, ca în cazul oricărui tratament
antidiabetic, de factori individuali cum sunt: obiceiurile alimentare, doza, exerci ţiul fizic şi starea de
stress (vezi pct. 4.4). Interacţiunile cu alte medicamente pot creşte riscul de hipoglicemie (vezi pct.
4.5). În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de hipoglicemie la pacienţi
trataţi cu repaglinidă în asociere cu metformină sau tiazolidindione.
Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere
Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei induc tulburări tranzitorii ale vederii, în special la
începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţ ine cazuri după
iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la
întreruperea tratamentului cu repaglinidă.
Tulburări cardiace
Rare: boli cardiovasculare
Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un r isc crescut de boli cardiovasculare. Într-un studiu
epidemiologic a fost raportată o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut la subiecţii trataţi cu
repaglinidă. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
Tulburări gastr o-intestinale
Frecvente: dureri abdominale şi diaree.
Foarte rare : vărsături şi constipaţie
Frecvenţă necunoscută : greaţă
În studii clin ice au fost raportate tulburări gastro- intestinale cum sunt dureri abdominale, diaree,
greaţă, vărsături şi constipaţi e. Gravitatea şi frecvenţa acestor simptome nu au fost diferite de cele
observate la alte secretagoge orale de insulină.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare : disfuncţii hepatice
În cazuri foarte rare au fost raportate disfuncţii hepatice grave . Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie
cauzală între acestea şi repaglinidă.
7
Foarte rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu repaglinidă au fost raportate cazuri izolate de creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepati ce. În majoritatea cazurilor aceste creşteri au fost moderate şi tranzitorii şi numai la
câţiva pacienţi a fost întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii valorilor serice ale
acestor enzime.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută : hipersensibilitate
Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie. Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încr ucişate cu sulfonilureicele, datorită
structuri i chimice diferite.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web+site+ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei cuprinsă între 4 mg şi 20 mg, de
4 ori pe zi, timp de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece, în
cazurile studiate hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ
poate să determine un efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de
hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii, tremor, cefalee etc.). Când apar aceste simptome,
trebui e luate măsuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (administrare pe cale
orală de carbohidraţi). Cazurile mai grave de hipoglicemie, cu convulsii, pierderea
conştienţei sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivat al acidului carbamoilmetilbenzoic , codul ATC: A10BX02
Repaglinida este un secretagog oral nou , cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida scade rapid glicemi a
prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea celulelor ß din
insulele pancreatice. Repaglinida închide canalele de potasiu ATP -dependente din membrane le
celulelor ß prin intermediul unei proteine ţintă, într -un mod diferit de alte secretagoge. Aceasta
depolarizează celula ß , ducând la deschiderea canalelor de calciu. Fluxul crescut de calciu rezultat
induce secreţia insulinei din celula ß.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă apar e în decurs de 30 minute
după administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Acest lucru determină scăderea glicemiei pe
durata mesei. Valorile crescute de insulină nu persistă dincolo de timpul afectat mesei. Concentraţiile
plasmatice de repaglinidă scad rapid la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, observându- se concentraţii
plasmatice mici ale medicamentului după 4 ore de la administrare. La pacienţii cu diabet zaharat de tip
2 cărora li s -au administrat doze de 0,5 – 4 mg repaglinidă a fost demonstrat ă scăderea glicemiei în
funcţie de doză. Studiile clinice au evidenţiat că administrarea optimă a repaglinidei este relaţionată cu
mesele principale (administrare preprandială ). De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte
de masă, dar intervalu l poate varia de la administrarea imediat înainte de masă la administrarea cu 30
minute înainte de masă.
Un studiu epidemiologic a indicat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii cărora li s -a
administrat repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfonilure ice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, fapt care duce la o creştere rapidă a
concentraţiei plasmatice a medicamentului. Concentraţia plasmatică max imă este atinsă în decurs de o
oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid şi
repaglinida este eliminată în decurs de 4 -6 ore. Timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ o oră.
Farma cocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC
11%), un volum de distribuţie mic, de 30 l (concordant cu distribuţia în lichidul intracelular) şi o
eliminare rapidă în sânge.
În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60 %) a concentraţiilor
plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35 %) şi,
deoarece doza de repaglinidă trebuie stabilită in funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este
influenţ ată de variabilitatea individuală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la
repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică) ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră
(228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu
diabet zaharat de tip 2. La pacienţii cu insuficienţă r enală severă (clearance- ul creatininei: 20-39
ml/min) după 5 zile de tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o
creştere semnificativă, de 2 ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t
1/2),
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
La om, repaglinida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98 %).
Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când a fost
administrată imediat înainte de masă , cu 15 minute sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de
reapaus alimentar .
Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu a fost identificat niciun metabolit cu efect de
scădere semnificativ ă clinic a glicemiei. Repaglinida şi metaboliţii săi se elimină în principal prin bilă.
Numai o proporţie mică din doza administrată (mai puţin de 8%) apare în urină, în principal sub formă
de metaboliţi. Mai puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele no n-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
c arcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Poloxamer 188
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de pă astrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti e cu blister e din OPA- Al-PVC /Al a câte 90 de comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S .C . STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6, Timi şoara , Rom ânia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6862/20 14/01
6863/20 14/01
6864/20 14/01
6865/20 14/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eîn noir ea autorizaţiei: Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A ME DICAMENTULUI
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglini dă 0,5 mg .
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 1 mg.
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 2 mg.
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine repaglinidă 4 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate
C omprimate rotunde , biconvexe, cu grosime de 3 ,4 mm, de culoare alb ă.
Repaglinidă HF 1 mg comprimate
C omprimate rotunde , biconvexe, cu grosime de 3,4 mm, de culoare albă, marcate cu « 1 ».
Repaglinidă HF 2 mg comprimate
C omprimate rotunde, biconvexe, cu grosime de 4 ,2 mm, de culoare albă, marcate cu « 2 ».
Repaglinidă HF 4 mg comprimate
C omprimate rotunde , cu grosime de 4,2 mm, de culoare alb ă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Repaglinida este indicată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat non -insul ino- dependent
(DZNID)) a căror hi perglicemie nu mai poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi
exerci ţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în asociere cu metformina la pacienţii cu diabet
2
zaharat de tip 2, în cazul în care metformina administrată în monoterapie nu realizează un control
satisfăcător al glicemiei.
Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic , pentru a scădea valorile post-
prandial e ale glicemi ei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Repaglinid a se administrează prepr andial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul
glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glicemiei şi/sau glicozuriei , monitorizarea
glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă ef icace. De
asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului
pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate
ale glicemiei în cazul utilizării dozei maxime recomandate (eşecul terapeutic primar) şi pentru a
determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a
tratamentului (eşecul terapeutic secundar).
Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în per ioadele de pierdere temporară a
controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este realizat , de
obicei , prin dietă.
Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (preprandial).
De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate
varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2,
3 sau 4 mese pe zi). Pacienţii care omit o masă (sau care sevesc o mas ă în plus) trebuie instruiţi să
renunţe (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.
În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea
dozei.
Doza iniţială
Doza trebuie stabilit ă de că tre medic în funcţie de necesarul pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 0, 5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul
glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.
Dacă pacienţii sunt tr ecuţi de la un alt antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg.
Doza de întreţinere
Doza maximă recomandată pe r priză este 4 mg, administrată la mesele principale.
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă.
Grupe speciale de pacienţi
Repaglinida este eliminată, în principal, prin bilă şi, de aceea, eliminarea nu este influenţată de
tulburările renale.
Numai 8% dintr -o doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance -ul total plasmatic al
medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea
dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, deoarece sensibilitatea lor la insulină este
crescută.
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani sau la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4)
Nu este recomandată administrarea repaglinidei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi/sau eficacitatea.
La pacienţii malnutriţi sau debil itaţi, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie menţinute constante şi
este necesară stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice.
3
Pacienţi care utilizează alte antidiabetice orale (ADO)
Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte antidiabetice orale la repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie
exactă între schemele terapeutice cu repaglinidă şi cele cu alte antidiabetice orale. Doza iniţială
maximă recomandată la pacienţii la care se face trecerea la utilizarea de repaglinidă este de 1 mg,
administrată înainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi
controlată numai cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se
administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0, 5 mg, administrată
înainte de mesele principale ; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul
monoterapiei.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibil itate la repaglinid ă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1
• Diabet zaharat de tip 1 (diabet zaharat insulino- dependent : DZID), peptid C -negativ
• Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă
• Tulburare funcţională hepatică gravă
• Utilizare concomi tentă cu gemfibroz il (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficita r şi simptomele
caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor
fizice şi a scăderii în greutate.
Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate induce hipoglicemie.
La mulţi pacienţi, efectul de scădere a l glicemiei al antidiabetic elor orale scade în timp. Acest lucru
poate fi determinat de progresi a gravităţii diabetului zaharat sau de diminu area răspunsului la
medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de eşecul
terapeutic primar, c az în care medicamentul este ineficace la un pacient la care a fost administrat
pentru prima data. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar trebuie evaluate
ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic.
Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor ß, având acţiune de
scurtă durată. În studiile clinice nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic
secundar la secretagogi ai insulinei. Nu au f ost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu
al ţi secretagogi ai insulinei şi acarboză.
Au fost efectuate studii clinice privind terapia asociată cu insulină suplimentată cu protamină neutră
Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione. Totuşi, ra portul beneficiu-risc rămâne a fi stabilit în urma
comparaţiei cu alte terapii asociate.
Tratamentul concomitent cu metformina este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
C ând un pacient stabilizat cu orice antidiabetic oral este expus unei stări de stres , cum sunt stările
febrile, traumatismele, infecţiile sau in tervenţiile chirurgicale, se poate pierde controlul glicemiei. În
aceste situaţii poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea temporară de
insulină.
Utilizar ea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de
exemplu, infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Utilizarea concomitentă
Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau va fi evitată administrarea concomitentă la pacienţii
trataţi cu medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea
concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei.
Grupe speciale de pacienţi
Nu au fos t efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu au fost efectuate studii
clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sau la pacienţi cu vârsta peste 75 ani. De aceea,
tratamentul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi.
Se recomandă ajustarea cu prudenţă a dozelor în cazul pacienţilor debilitaţi sau malnutriţi. Doza
iniţială şi dozele de întreţinere trebuie menţinute constante (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se cunos c o serie de medicamente care influenţează metabolismul glucozei. De aceea, trebuie luate în
considerare de către medic eventualele interacţiuni :
Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de CYP3A4.
D atele cl inice obţinute la voluntari sănătoşi s usţin concluzia că CYP2C8 este cea mai importantă
enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă contribuţia
relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare,
clearance- ul repaglinidei, pot fi modificate de medicamente care influenţează activitatea enzimelor
citocromului P -450 prin mecanisme de inhib are sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când
ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomit ent cu repaglinida.
Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă
(prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Medicamentele inhibitoare
ale OA TP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa
cum s -a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei:
gemfibr ozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină , alte antidiabetice,
inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), blocante beta -adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, AINS (antii nflamatoare nesteroidiene), octreotid,
alcool etilic şi corticosteroizi anabolizanţi.
Într -un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a
gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repagl inidei (o singura doză de
0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi C
max de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de
înjumătăţire plasmatică al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi
prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori concentraţia
plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de două ori pe zi, zilnic), un inhibitor moderat
al CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, C
max şi t½ a repaglinidei (de
1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest
deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze sub- terapeutice de
repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de
0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizare a concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida
trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a
glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca
inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pre -tratament cu rifampicină (600 mg), urmat de
administrarea concomitentă a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea
5
o scădere cu 50 % a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibare). În cazul
administrării repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s -a observat o scădere cu 80 %
a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, util izarea concomitentă a rifampicinei şi
repaglinidei poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea
glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină ( inhibare acută), pe durata
tratamentului (inhib are şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se
mai manifesta. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, f enitoina, carbamazepina, fenobarbitalul,
sună toarea, să aibă un efect similar.
La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un tip de inhibitor potent şi competitiv al
CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitent ă a 200 mg ketoconazol a
crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemi ce modificate cu mai puţin de 8 % în
cazul administrării concomitente (o singură doză de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntar i
sănătoşi s -a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al
CYP3A4, şi s -a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra
glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într -un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor
ASC a repaglinidei de 1,4 ori, C
max de 1,7 ori şi a crescut media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5
ori ş i concentraţia plasmatică maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar.
Într -un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într -o singură
doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetat ă de 100 mg) a crescut ASC şi C
max ale repaglinidei de
2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de 0,25 mg
repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată. Dacă
ad ministrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi
monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).
Blocantele beta- adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipi nei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă,
toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clini ce
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea
nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu
repaglinida.
Următoarele medicamente pot scădea efectul r epaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale,
rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi
simpatomimetice.
În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste medicamente la un pacient care
utilizează repaglinidă, acesta trebuie observat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic.
Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate î n principal pe
cale biliară, trebuie luată în consid erare orice interacţiune potenţială.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide sau femei care alăptează. De aceea,
siguranţa administrării repaglinidei la gravide nu poate fi evaluată. Până în prezent, în studiile
efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nou- născuţi de
şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie
şi în timpul alăptării, a f ost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor.
Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor studiate. Din acest motiv, administrarea repaglinidei
trebuie evitată în timpul sarcinii şi repaglinida nu trebuie utilizată la femeile c are alăptează.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
P acienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care
simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau lipsesc sau la pacienţii care au episoade
frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje trebuie reconsiderată.
4.8 Reacţii adverse
P e baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente care scad glicemia au fost evidenţiate
următoarele evenimente adverse, f recvenţele fiind definite conform următoarei convenţii : frecvente
( ≥ 1/100 şi <1/10) ; mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare
(≤1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : alergie
Reacţii de hipersensibilitate generalizată (de exemplu, reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice,
cum este vasculita.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hipoglicemie
Frecvenţă necunoscută: comă hipoglicemică şi pierdere a conştienţei determinată de hipoglicemie.
Simi lar altor medicamente care scad glicemia, după administrarea de repaglinidă au fost observate
reacţii hipoglicemice. Aceste reacţii sunt în general moderate şi pot fi uşor tratate prin administrarea
de carbohidraţi. Dacă sunt grave, necesitând asistenţă di n partea unei terţe persoane, poate fi necesară
administrarea glucozei în perfuzie. A pariţia acestor reacţii depinde, ca în cazul oricărui tratament
antidiabetic, de factori individuali cum sunt: obiceiurile alimentare, doza, exerci ţiul fizic şi starea de
stress (vezi pct. 4.4). Interacţiunile cu alte medicamente pot creşte riscul de hipoglicemie (vezi pct.
4.5). În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de hipoglicemie la pacienţi
trataţi cu repaglinidă în asociere cu metformină sau tiazolidindione.
Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere
Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei induc tulburări tranzitorii ale vederii, în special la
începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţ ine cazuri după
iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la
întreruperea tratamentului cu repaglinidă.
Tulburări cardiace
Rare: boli cardiovasculare
Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un r isc crescut de boli cardiovasculare. Într-un studiu
epidemiologic a fost raportată o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut la subiecţii trataţi cu
repaglinidă. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
Tulburări gastr o-intestinale
Frecvente: dureri abdominale şi diaree.
Foarte rare : vărsături şi constipaţie
Frecvenţă necunoscută : greaţă
În studii clin ice au fost raportate tulburări gastro- intestinale cum sunt dureri abdominale, diaree,
greaţă, vărsături şi constipaţi e. Gravitatea şi frecvenţa acestor simptome nu au fost diferite de cele
observate la alte secretagoge orale de insulină.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare : disfuncţii hepatice
În cazuri foarte rare au fost raportate disfuncţii hepatice grave . Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie
cauzală între acestea şi repaglinidă.
7
Foarte rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu repaglinidă au fost raportate cazuri izolate de creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepati ce. În majoritatea cazurilor aceste creşteri au fost moderate şi tranzitorii şi numai la
câţiva pacienţi a fost întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii valorilor serice ale
acestor enzime.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută : hipersensibilitate
Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie. Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încr ucişate cu sulfonilureicele, datorită
structuri i chimice diferite.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionişti i din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web+site+ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http ://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei cuprinsă între 4 mg şi 20 mg, de
4 ori pe zi, timp de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece, în
cazurile studiate hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ
poate să determine un efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de
hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii, tremor, cefalee etc.). Când apar aceste simptome,
trebui e luate măsuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (administrare pe cale
orală de carbohidraţi). Cazurile mai grave de hipoglicemie, cu convulsii, pierderea
conştienţei sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: derivat al acidului carbamoilmetilbenzoic , codul ATC: A10BX02
Repaglinida este un secretagog oral nou , cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida scade rapid glicemi a
prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea celulelor ß din
insulele pancreatice. Repaglinida închide canalele de potasiu ATP -dependente din membrane le
celulelor ß prin intermediul unei proteine ţintă, într -un mod diferit de alte secretagoge. Aceasta
depolarizează celula ß , ducând la deschiderea canalelor de calciu. Fluxul crescut de calciu rezultat
induce secreţia insulinei din celula ß.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă apar e în decurs de 30 minute
după administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Acest lucru determină scăderea glicemiei pe
durata mesei. Valorile crescute de insulină nu persistă dincolo de timpul afectat mesei. Concentraţiile
plasmatice de repaglinidă scad rapid la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, observându- se concentraţii
plasmatice mici ale medicamentului după 4 ore de la administrare. La pacienţii cu diabet zaharat de tip
2 cărora li s -au administrat doze de 0,5 – 4 mg repaglinidă a fost demonstrat ă scăderea glicemiei în
funcţie de doză. Studiile clinice au evidenţiat că administrarea optimă a repaglinidei este relaţionată cu
mesele principale (administrare preprandială ). De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte
de masă, dar intervalu l poate varia de la administrarea imediat înainte de masă la administrarea cu 30
minute înainte de masă.
Un studiu epidemiologic a indicat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii cărora li s -a
administrat repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfonilure ice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, fapt care duce la o creştere rapidă a
concentraţiei plasmatice a medicamentului. Concentraţia plasmatică max imă este atinsă în decurs de o
oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid şi
repaglinida este eliminată în decurs de 4 -6 ore. Timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ o oră.
Farma cocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC
11%), un volum de distribuţie mic, de 30 l (concordant cu distribuţia în lichidul intracelular) şi o
eliminare rapidă în sânge.
În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60 %) a concentraţiilor
plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35 %) şi,
deoarece doza de repaglinidă trebuie stabilită in funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este
influenţ ată de variabilitatea individuală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la
repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică) ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră
(228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu
diabet zaharat de tip 2. La pacienţii cu insuficienţă r enală severă (clearance- ul creatininei: 20-39
ml/min) după 5 zile de tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o
creştere semnificativă, de 2 ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t
1/2),
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
La om, repaglinida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98 %).
Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când a fost
administrată imediat înainte de masă , cu 15 minute sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de
reapaus alimentar .
Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu a fost identificat niciun metabolit cu efect de
scădere semnificativ ă clinic a glicemiei. Repaglinida şi metaboliţii săi se elimină în principal prin bilă.
Numai o proporţie mică din doza administrată (mai puţin de 8%) apare în urină, în principal sub formă
de metaboliţi. Mai puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele no n-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
c arcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Poloxamer 188
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de pă astrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cuti e cu blister e din OPA- Al-PVC /Al a câte 90 de comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S .C . STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6, Timi şoara , Rom ânia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6862/20 14/01
6863/20 14/01
6864/20 14/01
6865/20 14/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eîn noir ea autorizaţiei: Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
