FLUCONAZOL KABI 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare 1 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 2 mg.
50 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.
200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.
Excipienţi:
1 ml de soluţie perfuzabilă conţine 0,15 mmol (3,5 mg) sodiu (sub formă de clorură).
50 ml de soluţie perfuzabilă conţin 7,7 mmol (177 mg) sodiu (sub formă de clorură).
100 ml de soluţie perfuzabilă conţin 15,4 mmol (354 mg) sodiu (sub formă de clorură).
200 ml de soluţie perfuzabilă conţin 30,8 mmol (709 mg) sodiu (sub formă de clorură).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
Soluţia este izo-osmotică şi are pH între 4,0 şi 8,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Tratamentul micozelor determinate de Candida, Cryptococcus şi alte levuri sensibile, în particular:
 Candidoză sistemică (incluzând infecţii profunde diseminate şi peritonită)
 Candidoză severă a mucoaselor (inclusiv candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană şi
candidoză bronhopulmonară non-invazivă), în cazurile în care nu este posibilă administrarea orală
 Meningită cu Cryptococcus
 Profilaxia infecţiilor profunde cu Candida (în special Candida albicans) la pacienţii cu
neutropenie determinată de transplantul de măduvă osoasă.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie prelevate probe pentru
investigaţii microbiologice şi trebuie confirmat ulterior faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi
pct. 5.1).
La unii pacienţi cu meningită severă cu Cryptococcus, răspunsul micologic în timpul tratamentului cu
fluconazol poate să fie mai lent, comparativ cu cel din cursul altor tratamente (vezi pct. 4.4).
2
Copii şi adolescenţi
Tratamentul micozelor determinate de Candida şi alte levuri sensibile, în particular:
 Candidoză sistemică (inclusiv infecţii profunde diseminate şi peritonită)
 Candidoză severă a mucoaselor (inclusiv candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană şi
candidoză bronho-pulmonară neinvazivă), în cazurile în care administrarea orală nu este
posibilă.
Fluconazol nu trebuie utilizat pentru tinea capitis.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie prelevate probe pentru
investigaţii microbiologice şi ulterior trebuie confirmat faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi
pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Numai pentru administrarea intravenoasă, sub formă de perfuzie.
Tratamentul cu fluconazol trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a
infecţiilor fungice invazive. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei. Tratamentul infecţiilor care
necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici
sau rezultatele investigaţiilor de laborator arată că infecţia activă a fost oprită. O perioadă de tratament
insuficientă poate duce la recurenţa infecţiei active.
Fluconazolul este disponibil, de asemenea, şi pentru administrare orală. Pacientul trebuie trecut cât
mai curând posibil de la tratamentul intravenos la tratamentul oral. Nu este necesară modificarea dozei
zilnice de fluconazol la schimbarea căii de administrare, de la administrarea intravenoasă la cea orală.
ADULÅ¢I
Vezi Tabelul 1 pentru recomandările specifice de dozaj.
VÂRSTNICI
Se va administra doza uzuală pentru adult, dacă nu există dovada unei insuficienţe renale.
Vezi Tabelul 1
Tabelul 1- Recomandări de dozaj la adulţii trataţi cu fluconazol administrat intravenous
Tratamentul cu fluconazol va fi iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive
Indicaţia
terapeutică
Doza
zilnică
iniţială
(mg)
Doza
zilnică
ulterioară
(mg)
Durata de
tratament
recomandată
Recomandări suplimentare
Candidoză sistemică
ï‚· candidemie,
candidoză
diseminată şi alte
forme de infecţie
candidozică invazivă
40MJ800 20MJ400 în funcţie de
răspunsul
clinic
Doza aleasă trebuie să ia în considerare
tipurile locale de rezistenţă la
fluconazol (vezi pct. 5.1). Dacă
sensibilitatea agentului patogen nu a
fost încă stabilită, la iniţierea
tratamentului trebuie să se ia în
considerare doza mai mare.
În majoritatea cazurilor, în prima zi de
tratament se recomandă administrarea
unei doze de încărcare de 800 mg,
ulterior putând fi de preferat
administrarea zilnică a unei doze de
400 mg.
3
Candidoză severă a
mucoaselor:
A se utiliza numai dacă administrarea
orală nu este posibilă
 candidoză
orofaringiană
100 100 7 până la 14
zile
În unele cazuri, poate fi necesară o
doză zilnică mai mare de 100 mg iar
tratamentul poate fi prelungit
 alte infecţii
candidozice ale
mucoaselor
(exceptând
candidoza genitală)
100 100 14 până la 30
zile
Durata tratamentului de întreţinere la
pacienţii cu SIDA trebuie evaluată
luând în considerare riscul crescut de
dezvoltare a rezistenţei la fluconazol.
Tratamentul
meningitei
criptococice:
 tratament iniţial
400 200-400 ÃŽn mod
obiÅŸnuit,
6 până la 8
săptămâni
Durata tratamentului depinde de
răspunsul clinic şi micologic
Profilaxia infecţiilor
profunde cu Candida
 la pacienţii cu
neutropenie
determinată de
transplantul de
măduvă osoasă
400 400 Vezi
recomandăril
e
suplimentare
Administrarea de fluconazol trebuie
începută cu câteva zile înainte de
debutul aÅŸteptat al neutropeniei ÅŸi
continuată timp de şapte zile după ce
numărul neutrofilelor creşte peste 1000
celule pe mm3.
ADMINISTRARE LA COPII ÅžI ADOLESCENÅ¢I
Fluconazol Kabi 2 mg/ml nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de
16 ani, ţinând cont de datele insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
Medicamentul poate fi utilizat numai dacă nu este disponibilă nicio alternativă terapeutică.
Vezi Tabelul 2 pentru recomandări de dozaj specifice.
Ca şi în cazul altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. De notat că, din cauza eliminării mai lente în cazul nou-născuţilor, intervalele dintre administrări
sunt mai lungi.
La nou-născuţi există doar puţine date de farmacocinetică în sprijinul administrării (vezi pct. 5.2.).
Tabelul 2 – Ghid pentru dozaj la copii şi adolescenţi trataţi cu fluconazol administrat
intravenous
Grupă de
vârstă
Indicaţie(iF Doze
recomandate
Recomandări suplimentare
Nou-născuţi Notă: există puţine date de farmacocinetică care susţin această schemă terapeutică la
nou născuţi (vezi pct. 5.2).
 2 săptămâni
sau mai puţin
Toate indicaţiile terapeutice
enumerate mai jos
6 – 12 mg/kg
la intervale
de 72 de ore
La copii, în primele 2 săptămâni de
viaţă, nu trebuie depăşită o doză
maximă de 12 mg/kg, la intervale de
72 de ore.
3 până la 4
săptămâni
Toate indicaţiile enumerate
mai jos
6 – 12 mg/kg
la intervale
de 48 ore
La copiii cu vârsta între 3 şi 4
săptămâni, nu trebuie depăşită doza de
12 mg/kg la intervale de 48 de ore.
4
Copii cu vârsta
de 4 săptămâni
sau peste
Notă:
La copii nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg pe zi.
 candidoză sistemică şi
infecţii cu Cryptococcus
6 – 12 mg/kg
ÅŸi zi
în funcţie de severitatea bolii
 candidoză a mucoaselor
3 mg/kg şi zi în prima zi, se poate administra o doză
de încărcare de 6 mg/kg pentru a
atinge mai repede starea de echilibru
 Prevenirea infecţiilor
fungice la pacienţii cu
imunitate compromisă
despre care se consideră că
prezintă risc, ca o
consecinţă a neutropeniei
consecutive chimioterapiei
citotoxice sau radioterapiei
3 – 12 mg/kg
ÅŸi zi
în funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (vezi dozajul la
adult)
PACIENŢI (ADULŢI, COPII ŞI ADOLESCENŢI) CU INSUFICIENŢĂ RENALĂ
Fluconazolul este eliminat, în principal, prin excreţie renală, sub formă nemodificată.
La pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează tratament cu doze repetate, poate fi
administrată doza de încărcare iniţială recomandată (vezi Tabelul 1). După doza de încărcare, doza
zilnică (conform indicaţiilor terapeutice) este ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei, după cum
urmează:
Tabelul 3 – Ajustări ale dozelor necesare după administrarea dozei iniţiale, la pacienţii cu
insuficienţă renală
(În funcţie de starea clinică, pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei.)
Clearance-ul creatininei (ml/minut)
Procent din doza recomandată
> 50 schema terapeutică uzuală (100%)
11 – 50 jumătate din doza zilnică uzuală (50%)
pacienţi care efectuează dializă o doză după fiecare şedinţă de dializă
Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copiii cu insuficienţă renală.
PACIENŢI CU INSUFICIENŢĂ HEPATICĂ
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, fluconazolul trebuie administrat numai cu precauţie specială şi
sub monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
INTERACÅ¢IUNI CARE NECESITÄ‚ AJUSTÄ‚RI ALE DOZEI
În cazul în care se recomandă administrarea concomitentă a rifampicinei sau hidroclorotiazidei, pot fi
necesare modificări ale schemelor terapeutice prezentate în Tabelele 1 - 3.
Detalii suplimentare sunt prezentate la pct. 4.5.
VITEZA DE PERFUZARE ÅžI INDICAÅ¢II DE UTILIZARE
Viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 10 ml/min (20 mg/min) la adulţi.
La copii, viteza de perfuzare intravenoasă nu trebuie să depăşească 5 ml/min (10 mg/min).
5
La nou-născuţii prematuri, durata perfuziei nu trebuie să fie mai scurtă de 15 minute.
La pacienţii care necesită o restricţie de sodiu sau de lichide, trebuie avută în vedere viteza de
administrare, deoarece Fluconazol Kabi 2 mg/ml este o soluţie salină. În astfel de cazuri, perfuzia
trebuie administrată pe o durată mai lungă.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml este preparat într-o soluţie de clorură de sodiu 0,9%; fiecare 100 ml soluţie
perfuzabilă conţin 15 mmol Na+ şi 15 mmol Cl-. La pacienţii care necesită o restricţie de sodiu sau de
lichide, trebuie avută în vedere viteza de administrare a lichidelor.
Fluconazolul poate fi administrat atât oral cât şi în perfuzie intravenoasă. Alegerea căii de administrare
adecvate depinde de starea clinică a pacientului.
Pentru instrucţiuni cu privire la manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
 Hipersensibilitate la fluconazol, la alţi derivaţi azolici sau la oricare dintre excipienţi.
 Fluconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente despre care se ştie că
determină prelungirea intervalului QT şi sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, cum
sunt cisapridă, astemizol, terfenadină, pimozidă şi chinidină. Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există unele dovezi asupra faptului că, la unii pacienţi cu meningită criptococică, răspunsul micologic
în timpul tratamentului cu fluconazol poate fi mai lent comparativ cu cel obţinut în cursul
tratamentului cu amfotericină B în asociere cu flucitozină. Acest lucru trebuie luat în considerare la
alegerea tratamentului la pacienţii cu meningită criptococică severă.
La unii pacienţi, în special la cei cu boli de fond grave, cum sunt SIDA şi neoplasme, în cursul
tratamentului cu Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă au fost observate valori anormale ale
testelor funcţionale hepatice, renale, hematologice şi alte altor teste biochimice, dar semnificaţia
clinică şi legătura cu tratamentul sunt incerte.
Datorită faptului că relaţia cauzală cu fluconazolul nu poate fi exclusă, pacienţii care prezintă valori
anormale ale testelor funcţionale hepatice în timpul terapiei cu fluconazol trebuie monitorizaţi pentru
semne ale dezvoltării unei afecţiuni hepatice mai grave. Administrarea de fluconazol trebuie oprită
dacă în timpul tratamentului apar semne sau simptome clinice sugestive pentru boli hepatice.
În cazuri rare, a fost raportată toxicitate hepatică severă, inclusiv decese, cel mai frecvent la pacienţii
cu boli de fond grave. Nu a fost observată nicio relaţie evidentă între hepatotoxicitate şi doza zilnică
totală de fluconazol, durata terapiei, sexul sau vârsta pacientului.
Toxicitatea hepatică a fost cel mai adesea reversibilă după întreruperea tratamentului. În cazul
continuării terapiei la pacienţii ale căror enzime hepatice cresc în timpul tratamentului cu fluconazol,
beneficiile tratamentului trebuie evaluate în raport cu riscul de a dezvolta leziuni hepatice grave.
Doza de fluconazol trebuie redusă în cazul în care clearance-ul creatininei este mai mic de 50 ml/min
(vezi pct 4.2).
Administrarea anumitor azoli, incluzând fluconazol, a fost asociată cu prelungirea intervalului QT. În
timpul tratamentului cu fluconazol, au fost raportate cazuri rare de torsadă a vârfurilor. Cu toate că nu
a fost confirmată cert o legătură între fluconazol şi prelungirea intervalului QT, fluconazolul trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial pro-aritmic, cum sunt:
 prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită, documentată
 cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
 bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic (inclusiv bradicardie sinusală)
6
ï‚· aritmii simptomatice
 tulburări electrolitice
 administrare concomitentă de medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.5)
Tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia, trebuie corectate
înainte de începerea tratamentului cu fluconazol.
În cazuri rare, în timpul tratamentului cu fluconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative,
inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA au o tendinţă
mai mare de a dezvolta reacţii cutanate grave determinate de diferite medicamente. În cazul în care
pacienţii cu infecţii fungice minore, trataţi cu fluconazol, dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie,
considerată a fi în legătură cu tratamentul cu fluconazol, tratamentul trebuie oprit.
Pacienţii trataţi pentru infecţii fungice invazive sau infecţii sistemice care dezvoltă erupţie cutanată
tranzitorie, trebuie monitorizaţi strict iar tratamentul trebuie întrerupt dacă apar reacţii cutanate
buloase sau eritem polimorf.
Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) ÅŸi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu fluconazol şi medicamente care au o fereastră
terapeutică îngustă (de exemplu warfarină şi fenitoină) şi care sunt metabolizate prin intermediul
CYP2C9 şi/sau CYP3A4 trebuie monitorizaţi strict (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Fluconazolul poate prelungi timpul de protrombină, consecutiv administrării de warfarină. Este
recomandată monitorizarea strictă a timpului de protrombină.
Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice (vezi pct. 4.8).
La pacienţi cu insuficienţă renală trebuie luate măsuri de precauţie. Vezi pct. 4.2.
La femeile cu potenţial fertil, trebuie luate în considerare măsuri contraceptive adecvate în cazul în
care este indicat tratament de lungă durată (vezi pct. 4.6).
Datele privind eficacitatea şi siguranţa fluconazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 16
ani sunt încă limitate. Ca urmare, beneficiile tratamentului cu fluconazol trebuie evaluate atent, în
raport cu riscurile.
Pacienţii la care se administrează concomitent fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi
terfenadină necesită monitorizare strictă (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine clorură de sodiu 15,4 mmol (354 mg) la 100 ml soluţie. Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu şi în cazurile în care este necesară
restricţia de lichide. Vezi pct. 2 pentru conţinutul de sodiu al fiecărei mărimi de ambalaj.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai jos, există un risc de creştere a concentraţiilor plasmatice
ale altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C9 ÅŸi CYP3A4 administrate concomitent cu
fluconazol. Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) ÅŸi un
inhibitor moderat al CYP3A4. Ca urmare, trebuie luate întotdeauna măsuri de precauţie în cazul
terapiei asociate cu medicamente cum sunt acestea, iar pacientul trebuie monitorizat strict. Efectele pot
persista timp de 4 – 5 zile, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al fluconazolui.
După administrarea fluconazolului, au fost raportate următoarele interacţiuni.
7
Următoarele asocieri sunt contraindicate (vezi pct. 4.3)
ï‚· Astemizol (substrat pentru CYP3A4)
Supradozarea astemizolului a dus la prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare severe,
torsada vârfurilor şi stop cardiac. Administrarea concomitentă de astemizol şi fluconazol este
contraindicată din cauza potenţialului de efecte cardiace grave, posibil letale.
 Cisapridă (substrat pentru CYP3A4)
La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate reacţii
cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Administrarea a 200 mg fluconazol o dată pe zi,
concomitent cu 20 mg cisapridă de patru ori pe zi, a dus la o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice a cisapridei ÅŸi la prelungirea intervalului QTc. Tratamentul asociat cu fluconazol ÅŸi
cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
 Terfenadină (cu fluconazol în doză de 400 mg sau mai mare; substrat pentru CYP3A4)
La unii pacienţi trataţi cu medicamente antimicotice, cum sunt derivaţii triazolici şi terfenadina, au
apărut aritmii cardiace grave, consecutive prelungirii intervalului QTc. Administrarea concomitentă
cu o doză zilnică de 200 mg fluconazol nu a arătat nicio prelungire a intervalului QTc. În cazul
administrării concomitente cu doze zilnice de 400 mg şi 800 mg fluconazol, concentraţiile de
plasmatice de terfenadină au crescut semnificativ. Administrarea concomitentă cu fluconazol în
doze de 400 mg pe zi sau mai mari este contraindicată. În timpul administrării concomitente cu
doze mai mici de 400 mg pe zi, tratamentul trebuie monitorizat strict.
Efectele altor medicamente asupra fluconazolului
 Hidroclorotiazidă
Într-un studiu al interacţiunilor farmacocinetice, efectuat la voluntari sănătoşi, la care s-au
administrat concomitent fluconazol şi doze repetate de hidroclorotiazidă, concentraţia plasmatică a
fluconazolului a crescut cu 40%. Chiar dacă o astfel de creştere nu justifică necesitatea de a ajusta
doza de fluconazol la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice, medicul curant trebuie să ţină cont
de acest lucru.
 Rifampicină (inductor CYP450)
La voluntarii sănătoşi, tratamentul concomitent cu fluconazol (200 mg) şi rifampicină (600 mg
zilnic) a redus ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a fluconazolului
cu 23%. În cazul tratamentului asociat trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.
Efecte posibile ale fluconazolului asupra metabolizării altor medicamente
ï‚· Alfentanil (substrat pentru CYP3A4)
La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării intravenoase simultane a 400 mg fluconazol şi 20
micrograme/kg alfentanil, ASC10 a alfentanilului s-a dublat iar clearance-ul a scăzut cu 55%,
probabil datorită inhibării CYP3A4. Această asociere poate face necesară ajustarea dozei.
 Amitriptilină
În cazul utilizării amitriptilinei în asociere cu fluconazol, câteva raportări de cazuri au descris
apariţia concentraţiilor plasmatice crescute de amitriptilină şi semne de toxicitate a antidepresivelor
triciclice. S-a raportat că perfuzarea concomitentă de fluconazol şi nortriptilină, metabolitul activ al
amitriptilinei, duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale nortriptilinei. Din cauza riscului de
toxicitate a amitriptilinei, trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice de
amitriptilină, cu ajustarea dozei, în cazul în care este necesar.
ï‚· Anticoagulante (substrat pentru CYP2C9)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut
până la dublu. Acest lucru se datorează, probabil, inhibării metabolizării warfarinei prin
intermediul CYP2C9. Timpul de protrombină trebuie monitorizat strict la pacienţii trataţi
concomitent cu fluconazol ÅŸi anticoagulante de tip cumarinic.
8
ï‚· Medicamente antiretrovirale (substrat pentru CYP3A4)
După administrarea concomitentă de fluconazol cu medicamente antiretrovirale, cum este
nevirapina, există raportări privind creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente
antiretrovirale.
ï‚· Benzodiazepine (substrat CYP3A4)
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea benzodiazepinelor transformate prin intermediul
CYP3A4, de exemplu midazolam şi triazolam. În cazul tratamentului oral concomitent în doză
unică cu fluconazol (400 mg) şi midazolam (7,5 mg), ASC a crescut de 3,7 ori, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 2,2 ori. Această asociere trebuie evitată. În cazul în
care tratamentul concomitent este considerat necesar, trebuie luată în considerare scăderea dozei de
midazolam, iar pacientul trebuie monitorizat strict. ÃŽn cazul tratamentului concomitent cu
fluconazol (100 mg zilnic, timp de 4 zile) şi triazolam (0,25 mg), ASC şi timpul de înjumătăţire
plasmatică al triazolamului au crescut de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Au fost observate efecte
prelungite şi crescute ale triazolamului. Această asociere poate face necesară reducerea dozei de
triazolam.
ï‚· Blocante ale canalelor calciu (substrat pentru CYP3A4)
Unele blocante dihidropiridinice ale canalelor de calciu, inclusiv nifedipină, isradipină, nicardipină,
amlodipină şi felodipină, sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4. Au fost raportate: edem
periferic extins, vertij, hipotensiune arterială, cefalee, eritem facial tranzitoriu şi/sau concentraţii
plasmatice crescute ale blocantului canalelor de calciu, care apar consecutiv administrării
concomitente ale azolului itraconazol, cu felodipină, isradipină sau nifedipină. Este posibil să
apară, de asemenea, o interacţiune cu fluconazol.
 Carbamazepină (substrat pentru CYP3A4)
Există raportări privind concentraţii plasmatice crescute de carbamazepină, consecutiv administrării
concomitente de fluconazol şi carbamazepină.
ï‚· Celecoxib (substrat pentru CYP2C9)
ÃŽn cazul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg zilnic) ÅŸi celecoxib (200 mg), Cmax ÅŸi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68%, respectiv 134%. ÃŽn cazul terapiei asociate cu fluconazol,
se recomandă reducerea la jumătate a dozei de celecoxib.
 Ciclosporină (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol 200 mg zilnic şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi),
ASC a ciclosporinei a crescut de aproximativ 1,8 ori iar clearance-ul a fost redus cu aproximativ
55%.
Totuşi, într-un alt studiu cu doze repetate, de 100 mg zilnic, efectuat la pacienţii cu transplant de
măduvă osoasă, fluconazolul nu a influenţat concentraţia plasmatică a ciclosporinei. În cazul
tratamentului concomitent cu fluconazol, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a
ciclosporinei.
 Didanozină
Administrarea concomitentă de didanozină cu fluconazol pare a fi sigură şi are efect slab asupra
farmacocineticii sau eficacităţii didanozinei. Totuşi, este important să se monitorizeze răspunsul la
tratamentul cu fluconazol. Poate fi benefică ajustarea dozei de fluconazol, înainte de administrarea
de didanozină.
 Halofantrină (substrat pentru CYP3A4)
Medicamentele care inhibă CYP3A4 duc la inhibarea metabolizării halofantrinei şi pot determina o
prelungire a intervalului QT. Utilizarea concomitentă de fluconazol cu halofantrină nu este
recomandată.
 Inhibitori de HMG-CoA reductază (substrat pentru CYP2C9 sau CYP3A4)
Riscul de miopatie creşte în cazul în care fluconazolul este administrat concomitent cu inhibitori de
HMG-CoA reductază, metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, de exemplu atorvastatină sau
9
simvastatină, sau prin intermediul CYP2C9, cum este fluvastatina. Ca rezultat al interacţiunii dintre
fluvastatină şi fluconazol, poate să apară o creştere individuală de până la 200% a ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fluvastatinei. Un pacient care utilizează
fluvastatină 80 mg zilnic poate fi expus la concentraţii mari de fluvastatină dacă este tratat cu doze
mari de fluconazol. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se consideră necesar
tratamentul concomitent cu fluconazol şi inhibitori de HMG-CoA reductază.
Această asociere poate necesita reducerea dozei de inhibitor de HMG-CoA reductază. Pacienţii
trebuie observaţi cu atenţie, în privinţa semnelor de miopatie sau rabdomioliză şi a concentraţiei
plasmatice a creatinkinazei (CK). Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie
întrerupt în cazul în care concentraţia plasmatică de CK creşte mult sau în cazul în care se
diagnostichează sau se suspectează miopatie sau rabdomioliză.
ï‚· Losartan (substrat pentru CYP2C9)
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului către metabolitul său activ (E-3174), care este
responsabil pentru cea mai mare parte a acţiunii de antagonism la nivelul receptorilor angiotensinei
II, care apare în cursul terapiei cu losartan. Tratamentul concomitent cu fluconazol poate duce la
concentraţii crescute de losartan şi concentraţii scăzute ale metabolitului său activ. Este recomandat
ca pacienţii trataţi cu această asociere să fie monitorizaţi, prin controlul continuu al hipertensiunii
arteriale.
 Metadonă (substrat pentru CYP3A4)
Au existat raportări cu privire la intensificarea efectului metadonei după administrarea
concomitentă de fluconazol şi metadonă. Un studiu farmacocinetic a arătat o creştere medie a ASC
a metadonei cu 35%.
ï‚· Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii farmacocinetice cu o asociere dintre o combinaţie de contraceptive
orale şi fluconazol administrat în doze repetate. În cazul administrării unei doze de 50 mg
fluconazol, nu au existat efecte relevante asupra concentraţiei plasmatice a celor doi hormoni .
Fluconazolul administrat într-o doză de 200 mg zilnic a crescut ASC a etinilestradiolului şi
levonorgestrelului cu 40%, respectiv 24%. Ca urmare, este improbabil ca administrarea de doze
repetate de fluconazol să influenţeze efectul combinaţiilor de contraceptive orale.
 Fenitoină (substrat pentru CYP2C9)
În cazul administrării intravenoase a 200 mg fluconazol împreună cu 250 mg fenitoină, ASC24 şi
Cmin ale fenitoinei au crescut cu 75%, respectiv 128%. În cazul tratamentului asociat, concentraţiile
plasmatice de fenitoină trebuie monitorizate şi doza trebuie ajustată.
ï‚· Prednison (substrat pentru CYP3A4, prin care este metabolizat la prednisolon)
Un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a prezentat o criză addisoniană la întreruperea
unei cure de trei luni, de terapie cu fluconazol. Oprirea administrării fluconazolului a determinat,
probabil, o creştere a activităţii CYP3A4, astfel încât a crescut metabolizarea prednisonului.
Pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison (sau altă terapie cu
glucocorticoizi) trebuie monitorizaţi strict pentru semne de insuficienţă corticosuprarenală, în
momentul în care este întreruptă administrarea de fluconazol.
 Rifabutină (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi rifabutină, concentraţia plasmatică a rifabutinei
a crescut. A fost raportată uveită. Pacienţii care urmează tratament concomitent trebuie monitorizaţi
strict.
 Derivaţi de sulfoniluree (substrat pentru CYP2C9)
La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării concomitente cu derivaţi de sulfoniluree
(glibenclamidă, glipizidă, clorpropamidă şi tolbutamidă), fluconazolul a avut un timp de
înjumătăţire plasmatică prelungit. La pacienţii cu diabet zaharat, fluconazolul poate fi administrat
10
concomitent cu derivaţi de sulfoniluree, dar trebuie luat în considerare riscul de hipoglicemie.
Glicemia trebuie monitorizată strict.
ï‚· Tacrolimus ÅŸi sirolimus (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului oral concomitent cu fluconazol şi tacrolimus (0,15 mg/kg de două ori pe
zi), concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus a crescut de 1,4 şi respectiv 3,1 ori, la o
doză zilnică de fluconazol de 100 mg, respectiv 200 mg. A fost raportată nefrotoxicitate. Cu
toate că nu au fost realizate studii de interacţiune cu fluconazol şi sirolimus, poate fi anticipată
o interacţiune similară. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi tacrolimus sau
sirolimus, pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi trebuie luată în considerare ajustarea dozelor.
 Teofilină
Administrarea a 200 mg fluconazol, timp de 14 zile, a dus la o scădere cu 18% a clearance-ului
plasmatic mediu al teofilinei. În timpul tratamentului cu fluconazol, pacienţii trataţi cu doze mari
de teofilină sau care prezintă din alte motive un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie
observaţi pentru semnele acestui tip de toxicitate, iar tratamentul trebuie modificat în mod
corespunzător dacă apar semnele de toxicitate.
ï‚· Trimetrexat
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea trimetrexatului, ducând la creşterea concentraţiei
plasmatice de trimetrexat. Dacă asocierea nu poate fi evitată, trebuie monitorizate strict
concentraţia plasmatică de trimetrexat şi semnele de toxicitate (deprimare a măduvei osoase,
insuficienţă renală şi hepatică şi ulceraţii gastro-intestinale).
 Baze xantinice, alte medicamente anti-epileptice şi izoniazidă
Trebuie efectuate teste repetate în cazul în care fluconazolul este administrat concomitent cu baze
xantinice, alte medicamente antiepileptice şi isoniazidă.
 Zidovudină
Studiile de interacţiune au demonstrat faptul că, în cazul în care zidovudina este administrată
împreună cu fluconazol 200 mg sau 400 mg zilnic, valorile ASC ale zidovudinei pot creşte cu 20%
până la 70%, probabil ca rezultat al inhibării conversiei la glucuronoconjugat. Pacienţii trataţi cu
această asociere trebuie monitorizaţi pentru observarea reacţiilor adverse legate de zidovudină.
Alte interacţiuni medicamentoase
 Amfotericină B
Studiile in vitro şi in vivo efectuate la animale, au arătat un antagonism între amfotericina B şi
derivaţii azolici. Mecanismul de acţiune al imidazolilor constă din inhibarea sintezei ergosterolului
în membranele celulare ale fungilor. Amfotericina B acţionează prin legarea de sterolii din
membrana celulară şi prin modificarea permeabilităţii membranei. Efectul clinic al acestui
antagonism nu este încă cunoscut, iar un efect similar poate să apară cu complexul amfotericină B
sulfat colesterol.
 Medicamente care determină prelungirea intervalului QT
Unele cazuri raportate indică faptul că fluconazolul ar putea avea potenţialul de a induce
prelungirea intervalului QT, ducând la aritmii cardiace grave. Pacienţii trataţi concomitent cu
fluconazol şi cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie monitorizaţi cu atenţie,
deoarece nu poate fi exclus un efect aditiv.
Studiile de interacţiune arată că administrarea de fluconazol concomitent cu ingestia de alimente,
cimetidină, antiacide, sau consecutiv iradierii totale a corpului efectuate în cadrul transplantului de
măduvă osoasă, nu influenţează în mod semnificativ absorbţia fluconazolului.
Medicii trebuie să fie informaţi despre faptul că nu au fost realizate studii de interacţiune cu alte
medicamente, dar că pot să apară astfel de interacţiuni.
11
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele înregistrate de la câteva sute de gravide tratate cu doze standard de fluconazol (sub 200 mg pe
zi) administrate în doză unică sau doze repetate, în timpul primului trimestru de sarcină, nu au indicat
reacţii adverse asupra fătului.
Există raportări despre anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechii,
fontanelă anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la copiii ale căror mame
au fost tratate pentru coccidioidomicoză cu doze mari de fluconazol (400 – 800 mg pe zi), timp de 3
luni sau mai mult. Relaţia între utilizarea fluconazolului şi aceste reacţii nu este clară.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), dar riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Tratamentul cu fluconazol în doze standard şi pe durată scurtă nu trebuie administrat în timpul sarcinii,
cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar. Administrarea fluconazolului în doze mari sau pe o
durată lungă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia infecţiilor care pun viaţa în pericol.
Din cauza potenţialului teratogen, în timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să
utilizeze măsuri de contracepţie eficace.
Alăptarea
Fluconazolul este secretat în laptele matern în concentraţii mai mici decât cele din plasmă. Alăptarea
poate fi continuată după administrarea unei doze unice de fluconazol de 200 mg sau mai mică.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea de doze repetate sau după utilizarea unor doze mari
de fluconazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că pot să apară ameţeli,
convulsii sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse asociate cu fluconazolul, observate în studiile clinice şi studiile după punerea pe
piaţă sunt prezentate mai jos.
Frecvenţa este definită după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare <1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10) nu au fost observate până în prezent.
12
Aparate,
sisteme ÅŸi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări
Infecţii
determinate de
microorganisme
rezistente
Tulburări
hematologice
ÅŸi limfatice
anemie
agranulocitoză,
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
reacţii anafilactice
angioedem
edem
facial
Tulburări
metabolice ÅŸi
de nutriţie
hipercolesteromie
hipertrigliceridemie
hipokalemie
Tulburări
psihice
insomnie,
somnolenţă
Tulburări
ale
sistemului
nervos
cefalee
convulsii,
ameţeli,
parestezii,
disgeuzie,
tremor, vertij
Tulburări
cardiace
aritmie ventriculară
(prelungirea
intervalului QT,
torsadă a
vârfurilor) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
vărsături,
greaţă, dureri
abdominale,
diaree
dispepsie,
flatulenţă,
anorexie,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
creÅŸterea
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice cum
sunt PAL,
ALT ÅŸi
AST
colestază,
creÅŸtere clinic
relevantă a
valorilor
bilirubinemiei
totale, icter,
hepato-
toxicitate
hepatită, necroză
hepatocitară,
insuficienţă
hepatică cu cazuri
izolate de deces.
Valorile
investigaţiilor de
laborator
corespunzătoare
trebuie
monitorizate strict
(vezi pct. 4.4)
13
Afecţiuni
cutanate ÅŸi
ale ţesutului
subcutanat
eritem
maculopapular,
erupţii
cutanate
tranzitorii
urticarie,
prurit,
transpiraţie
crescută
afecţiuni cutanate
exfoliative
(sindromul
Stevens-Johnson),
alopecie
afecţiuni
cutanate
exfoliative
(necroliză
epidermică
toxică sau
sindrom
Lyell)
Exantem
pustulos acut
generalizat,
erupţie
(localizată),
determinată de
medicamente
Tulburări
musculo-
scheletice,
ale ţesutului
conjunctiv ÅŸi
ale oaselor
mialgii
Tulburări
renale ÅŸi ale
căilor
urinare
modificări ale
valorilor
testelor
funcţionale
renale
Tulburări
generale ÅŸi la
locul de
administrare
fatigabilitate,
agitaţie,
astenie, febră
Au fost raportate reacţii adverse mai frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV (21%), comparativ cu
pacienţii care nu sunt infectaţi cu HIV (13%). Cu toate acestea, tipurile de reacţii adverse au fost
similare la pacienţii infectaţi cu HIV şi la cei care nu erau infectaţi.
Copii
Reacţiile adverse au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii, comparativ cu toţi ceilalţi pacienţi.
ÃŽn plus, iritabilitatea ÅŸi anemia au fost raportate drept specifice la copii.
4.7 Supradozaj
La majoritatea pacienţilor, supradozajul produce simptome gastro-intestinale şi reacţii cutanate (prurit,
erupţii cutanate tranzitorii etc.). S-a raportat un caz de supradozaj cu fluconazol în care un pacient cu
vârsta de 42 de ani, infectat cu HIV, a dezvoltat halucinaţii şi a prezentat comportament paranoid,
după ingerarea (raportată) a 8200 mg fluconazol, fără supraveghere medicală. Pacientul a fost internat
în spital, iar simptomele sale s-au remis în decurs de 48 de ore.
Tratament
În caz de supradozaj, pot fi instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament simptomatic,
precum şi lavaj gastric, dacă este necesar.
Fluconazolul este eliminat în principal prin urină. O şedinţă de hemodializă cu durata de 3 ore reduce
concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%. Nu sunt disponibile date cu privire la efectul diurezei
forţate.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
14
Mecanism de acţiune
Fluconazolul aparţine clasei triazolilor, medicamente antimicotice cu acţiune, în principal,
fungistatică. Este un inhibitor potent şi selectiv al sintezei ergosterolului la nivelul fungilor, ceea ce
duce la defecte ale membranei celulare a acestora. Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele
citocromului P450 din fungi.
Mecanism de rezistenţă
În funcţie de speciile de fungi implicate, principalele mecanisme de rezistenţă la fluconazol, comune
cu cele observate faţă de alte medicamente antimicotice azolice, implică acumularea insuficientă a
medicamentului la nivel celular prin:
(i) schimbarea compoziţiei în amino-acizi a lanosterol 14α-demetilazei,
(ii) creÅŸterea efluxului medicamentului ÅŸi
(iii) modificarea căilor de biosinteză a ergosterolului.
Pentru Candida albicans, se crede că blocarea căilor de sinteză a ergosterolului se produce, în
principal, ca urmare a inhibării sterol C 5,6-desaturazei, care este codificată de ERG3. La speciile mai
rezistente, Candida glabrata, calea predominantă nu a fost elucidată complet, dar se crede că este
determinată de stimularea genelor CDR (CDR1, CDR2 ŞI MMDR1) responsabile de efluxul din celule
al substanţei active. Ca urmare, rezistenţa la fluconazol conferă, în mod obişnuit, şi rezistenţă la alte
medicamente antimicotice azolice. Pentru Cryptococcus neoformans, studiile au demonstrat existenţa
aceloraşi mecanisme de principiu ale rezistenţei şi faptul că acestea pot fi influenţate de expunerea
anterioară la medicamente antimicotice azolice.
Ca şi în cazul altor chimioterapii antimicrobiene, şi în cazul administrării fluconazolului trebuie făcută
aceeaşi evaluare atentă a beneficiilor dozei propuse în raport cu riscul dezvoltării rezistenţei.
Puncte critice
În concordanţă cu EUCAST, pentru fluconazol sunt valabile următoarele puncte critice:
Spectrul antimicotic al fluconazolului cuprinde un număr de specii patogene, incluzând Candida
albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus şi dermatofiţi.
La anumite specii, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp
şi, mai ales în cazul în care se tratează infecţii severe, este de dorit să existe informaţii locale cu privire
la rezistenţă. După caz, trebuie obţinute recomandări din partea experţilor, în special în cazul în care
prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât eficacitatea medicamentului este incertă, cel
puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii frecvent susceptibile
C. albicans
C. kefyr
C. lusitaniae
C. parapsilosis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o
problemă
C. dubliniensis
C. famata
C. guillermondii
C. pelliculosa
C. tropicalis
Organismul Puncte critice EUCAST (μg/ml)
S≤ R ≥
Candida albicans, Candida
parapsilosis, Candida tropicalis 2 4
Puncte critice independente de specie 2 4
15
Organisme cu rezistenţă dobândită
C. glabrata
C. krusei
Au fost identificate tulpini rezistente de Candida albicans la pacienţii cu SIDA care au urmat o terapie
de lungă durată cu fluconazol.
Infecţiile determinate de speciile Aspergillus, Zygomycetes incluzând Mucor şi Rhizopus, Microsporum şi
speciile de Trichophyton nu trebuie tratate cu fluconazol, deoarece fluconazolul are acţiune redusă sau nu
are acţiune asupra acestor fungi.
Eficacitatea fluconazolului în tinea capitis a fost cercetată în 2 studii controlate randomizate la un număr
total de 878 pacienţi, în care s-a comparat fluconazolul cu griseofulvina. Fluconazolul, în doză de 6 mg/kg
şi zi administrat timp de 6 săptămâni, nu a fost superior griseofulvinei, administrată în doză de 11 mg/kg şi
zi timp de 6 săptămâni. Eficacitatea globală la 6 săptămâni a fost redusă (fluconazol la 6 săptămâni: 18,3%;
fluconazol la 3 săptămâni: 14,7%; griseofulvină: 17,7%) la toate grupurile de pacienţi trataţi. Aceste
constatări sunt concordante cu istoria naturală a tinea capitis netratate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare după administrare intravenoasă sau
administrare orală.
Fluconazolul este bine absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este de peste
90%. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţia plasmatică
maximă, în condiţii de post alimentar, este atinsă la 0,5 – 1,5 ore după administrarea dozei. O
proporţie de 90% din concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 4-5 zile de
administrare de doze unice zilnice.
Concentraţia plasmatică este proporţională cu doza. După administrarea unei doze de 200 mg
fluconazol, Cmax este de aproximativ 4,6 mg/l şi concentraţia plasmatică la starea de echilibru după 15
zile este de aproximativ 10 mg/l. După administrarea unei doze de 400 mg fluconazol, Cmax este
aproximativ 9 mg/l, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru după 15 zile sunt de
aproximativ 18 mg/l. Administrarea unei doze duble în prima zi de tratament duce la atingerea unor
concentraţii plasmatice de aproximativ 90% din concentraţia plasmatică la starea de echilibru în ziua
2.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al fluconazolului corespunde volumului total al apei din organism.
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mică (11% -12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele studiate ale organismului. Concentraţiile de
fluconazol în salivă şi spută sunt comparabile cu concentraţiile plasmatice. La pacienţii cu meningită
fungică, concentraţiile de fluconazol în lichidul cefalorahidian (LCR) reprezintă aproximativ 80% din
concentraţia plasmatică corespunzătoare.
La nivelul stratului cornos tegumentar, epidermei-dermei şi în secreţia sudorală, se ating concentraţii
de fluconazol mai mari decât cele plasmatice. Fluconazolul se acumulează la nivelul stratului cornos.
De exemplu, după administrarea unei singure doze săptămânale de 150 mg, concentraţia de fluconazol
la nivelul stratului cornos după două doze a fost de 23,3 micrograme/g. După şapte zile de la
terminarea tratamentului, concentraţia de fluconazol a fost, încă, de 7,1 micrograme/g.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi.
16
Eliminare
Fluconazol este eliminat, în principal, prin rinichi. Aproximativ 80% dintr-o doză se elimină în urină
sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Nu
s-a dovedit prezenţa unor metaboliţi circulanţi.
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatic prelungit reprezintă baza pentru tratamentul cu o doză unică zilnică, pentru
toate indicaţiile terapeutice.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi pediatrici în 5 studii clinice: 2 studii cu doză
unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate din cauza modificării formei de prezentare pe o parte din durata studiului. Date
suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.
După administrarea a 2-8 mg/kg fluconazol la copii cu vârste între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1
mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg.h/ml. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ
880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, a fost constatat un timp de înjumătăţire plasmatic al
fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între
11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii farmacocinetice la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea
medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a
gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost
administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale
de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a
scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua
a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o
valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360
(157-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi
a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-
1680) în ziua a 13-a.
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului nu au fost investigate la copiii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice rezultate din studiile convenţionale de evaluare a toxicităţii după doze
repetate/generale, a genotoxicităţii sau carcinogenităţii nu au evidenţiat niciun risc special pentru om,
care să nu fi fost deja luat în considerare la alte puncte ale RCP.
La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat o incidenţă crescută a
hidronefrozei şi a dilataţiei bazinetului renal iar mortalitatea embrionilor a fost crescută. A fost
remarcată o creştere a incidenţei variantelor anatomice şi a osificării întârziate, precum şi travaliu
prelungit şi distocie. La iepuri, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au fost
înregistrate avorturi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
17
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis: 3 ani.
După prima deschidere
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu estet utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate.
După diluare
Nu este necesară diluarea înainte de administrare.
Pentru medicamentul diluat, stabilitatea chimică şi fizică au fost demonstrate pentru 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiilor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluţia perfuzabilă este prezentată în flacoane de PEJD (KabiPac).
Mărimi de ambalaj
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia trebuie controlată vizual înainte de utilizare şi trebuie folosite numai soluţiile clare, fără
particule. A nu se folosi dacă ambalajul este deteriorat.
Acest medicament este pentru o singură utilizare. După utilizare, se va elimina flaconul şi orice
cantitate de soluţie rămasă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie administrată cu dispozitive sterile, folosind o tehnică aseptică. Dispozitivul de
administrare trebuie să fie umplut cu soluţie, pentru a preveni intrarea aerului în sistem.
Soluţia este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile:
- Glucoză 20% soluţie perfuzabilă (dacă este disponibilă)
- Soluţie Ringer
- Soluţie Ringer lactat (dacă este disponibilă)
- Clorură de potasiu în soluţie de glucoză 5% (dacă este disponibilă)
- Bicarbonat de sodiu 4,2 % soluţie perfuzabilă (dacă este disponibilă)
- Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă
Înainte de administrare, soluţiile diluate trebuie controlate vizual pentru prezenţa particulelor şi a
modificărilor de culoare. Se vor utiliza numai soluţii transparente şi incolore.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
e-mail: office@fresenius-kabi.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2516/2010/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare- Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare 1 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 2 mg.
50 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.
200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.
Excipienţi:
1 ml de soluţie perfuzabilă conţine 0,15 mmol (3,5 mg) sodiu (sub formă de clorură).
50 ml de soluţie perfuzabilă conţin 7,7 mmol (177 mg) sodiu (sub formă de clorură).
100 ml de soluţie perfuzabilă conţin 15,4 mmol (354 mg) sodiu (sub formă de clorură).
200 ml de soluţie perfuzabilă conţin 30,8 mmol (709 mg) sodiu (sub formă de clorură).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
Soluţia este izo-osmotică şi are pH între 4,0 şi 8,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Tratamentul micozelor determinate de Candida, Cryptococcus şi alte levuri sensibile, în particular:
 Candidoză sistemică (incluzând infecţii profunde diseminate şi peritonită)
 Candidoză severă a mucoaselor (inclusiv candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană şi
candidoză bronhopulmonară non-invazivă), în cazurile în care nu este posibilă administrarea orală
 Meningită cu Cryptococcus
 Profilaxia infecţiilor profunde cu Candida (în special Candida albicans) la pacienţii cu
neutropenie determinată de transplantul de măduvă osoasă.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie prelevate probe pentru
investigaţii microbiologice şi trebuie confirmat ulterior faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi
pct. 5.1).
La unii pacienţi cu meningită severă cu Cryptococcus, răspunsul micologic în timpul tratamentului cu
fluconazol poate să fie mai lent, comparativ cu cel din cursul altor tratamente (vezi pct. 4.4).
2
Copii şi adolescenţi
Tratamentul micozelor determinate de Candida şi alte levuri sensibile, în particular:
 Candidoză sistemică (inclusiv infecţii profunde diseminate şi peritonită)
 Candidoză severă a mucoaselor (inclusiv candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană şi
candidoză bronho-pulmonară neinvazivă), în cazurile în care administrarea orală nu este
posibilă.
Fluconazol nu trebuie utilizat pentru tinea capitis.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie prelevate probe pentru
investigaţii microbiologice şi ulterior trebuie confirmat faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi
pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Numai pentru administrarea intravenoasă, sub formă de perfuzie.
Tratamentul cu fluconazol trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a
infecţiilor fungice invazive. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei. Tratamentul infecţiilor care
necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici
sau rezultatele investigaţiilor de laborator arată că infecţia activă a fost oprită. O perioadă de tratament
insuficientă poate duce la recurenţa infecţiei active.
Fluconazolul este disponibil, de asemenea, şi pentru administrare orală. Pacientul trebuie trecut cât
mai curând posibil de la tratamentul intravenos la tratamentul oral. Nu este necesară modificarea dozei
zilnice de fluconazol la schimbarea căii de administrare, de la administrarea intravenoasă la cea orală.
ADULÅ¢I
Vezi Tabelul 1 pentru recomandările specifice de dozaj.
VÂRSTNICI
Se va administra doza uzuală pentru adult, dacă nu există dovada unei insuficienţe renale.
Vezi Tabelul 1
Tabelul 1- Recomandări de dozaj la adulţii trataţi cu fluconazol administrat intravenous
Tratamentul cu fluconazol va fi iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor
fungice invazive
Indicaţia
terapeutică
Doza
zilnică
iniţială
(mg)
Doza
zilnică
ulterioară
(mg)
Durata de
tratament
recomandată
Recomandări suplimentare
Candidoză sistemică
ï‚· candidemie,
candidoză
diseminată şi alte
forme de infecţie
candidozică invazivă
40MJ800 20MJ400 în funcţie de
răspunsul
clinic
Doza aleasă trebuie să ia în considerare
tipurile locale de rezistenţă la
fluconazol (vezi pct. 5.1). Dacă
sensibilitatea agentului patogen nu a
fost încă stabilită, la iniţierea
tratamentului trebuie să se ia în
considerare doza mai mare.
În majoritatea cazurilor, în prima zi de
tratament se recomandă administrarea
unei doze de încărcare de 800 mg,
ulterior putând fi de preferat
administrarea zilnică a unei doze de
400 mg.
3
Candidoză severă a
mucoaselor:
A se utiliza numai dacă administrarea
orală nu este posibilă
 candidoză
orofaringiană
100 100 7 până la 14
zile
În unele cazuri, poate fi necesară o
doză zilnică mai mare de 100 mg iar
tratamentul poate fi prelungit
 alte infecţii
candidozice ale
mucoaselor
(exceptând
candidoza genitală)
100 100 14 până la 30
zile
Durata tratamentului de întreţinere la
pacienţii cu SIDA trebuie evaluată
luând în considerare riscul crescut de
dezvoltare a rezistenţei la fluconazol.
Tratamentul
meningitei
criptococice:
 tratament iniţial
400 200-400 ÃŽn mod
obiÅŸnuit,
6 până la 8
săptămâni
Durata tratamentului depinde de
răspunsul clinic şi micologic
Profilaxia infecţiilor
profunde cu Candida
 la pacienţii cu
neutropenie
determinată de
transplantul de
măduvă osoasă
400 400 Vezi
recomandăril
e
suplimentare
Administrarea de fluconazol trebuie
începută cu câteva zile înainte de
debutul aÅŸteptat al neutropeniei ÅŸi
continuată timp de şapte zile după ce
numărul neutrofilelor creşte peste 1000
celule pe mm3.
ADMINISTRARE LA COPII ÅžI ADOLESCENÅ¢I
Fluconazol Kabi 2 mg/ml nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de
16 ani, ţinând cont de datele insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
Medicamentul poate fi utilizat numai dacă nu este disponibilă nicio alternativă terapeutică.
Vezi Tabelul 2 pentru recomandări de dozaj specifice.
Ca şi în cazul altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. De notat că, din cauza eliminării mai lente în cazul nou-născuţilor, intervalele dintre administrări
sunt mai lungi.
La nou-născuţi există doar puţine date de farmacocinetică în sprijinul administrării (vezi pct. 5.2.).
Tabelul 2 – Ghid pentru dozaj la copii şi adolescenţi trataţi cu fluconazol administrat
intravenous
Grupă de
vârstă
Indicaţie(iF Doze
recomandate
Recomandări suplimentare
Nou-născuţi Notă: există puţine date de farmacocinetică care susţin această schemă terapeutică la
nou născuţi (vezi pct. 5.2).
 2 săptămâni
sau mai puţin
Toate indicaţiile terapeutice
enumerate mai jos
6 – 12 mg/kg
la intervale
de 72 de ore
La copii, în primele 2 săptămâni de
viaţă, nu trebuie depăşită o doză
maximă de 12 mg/kg, la intervale de
72 de ore.
3 până la 4
săptămâni
Toate indicaţiile enumerate
mai jos
6 – 12 mg/kg
la intervale
de 48 ore
La copiii cu vârsta între 3 şi 4
săptămâni, nu trebuie depăşită doza de
12 mg/kg la intervale de 48 de ore.
4
Copii cu vârsta
de 4 săptămâni
sau peste
Notă:
La copii nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg pe zi.
 candidoză sistemică şi
infecţii cu Cryptococcus
6 – 12 mg/kg
ÅŸi zi
în funcţie de severitatea bolii
 candidoză a mucoaselor
3 mg/kg şi zi în prima zi, se poate administra o doză
de încărcare de 6 mg/kg pentru a
atinge mai repede starea de echilibru
 Prevenirea infecţiilor
fungice la pacienţii cu
imunitate compromisă
despre care se consideră că
prezintă risc, ca o
consecinţă a neutropeniei
consecutive chimioterapiei
citotoxice sau radioterapiei
3 – 12 mg/kg
ÅŸi zi
în funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (vezi dozajul la
adult)
PACIENŢI (ADULŢI, COPII ŞI ADOLESCENŢI) CU INSUFICIENŢĂ RENALĂ
Fluconazolul este eliminat, în principal, prin excreţie renală, sub formă nemodificată.
La pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează tratament cu doze repetate, poate fi
administrată doza de încărcare iniţială recomandată (vezi Tabelul 1). După doza de încărcare, doza
zilnică (conform indicaţiilor terapeutice) este ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei, după cum
urmează:
Tabelul 3 – Ajustări ale dozelor necesare după administrarea dozei iniţiale, la pacienţii cu
insuficienţă renală
(În funcţie de starea clinică, pot fi necesare ajustări suplimentare ale dozei.)
Clearance-ul creatininei (ml/minut)
Procent din doza recomandată
> 50 schema terapeutică uzuală (100%)
11 – 50 jumătate din doza zilnică uzuală (50%)
pacienţi care efectuează dializă o doză după fiecare şedinţă de dializă
Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copiii cu insuficienţă renală.
PACIENŢI CU INSUFICIENŢĂ HEPATICĂ
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, fluconazolul trebuie administrat numai cu precauţie specială şi
sub monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
INTERACÅ¢IUNI CARE NECESITÄ‚ AJUSTÄ‚RI ALE DOZEI
În cazul în care se recomandă administrarea concomitentă a rifampicinei sau hidroclorotiazidei, pot fi
necesare modificări ale schemelor terapeutice prezentate în Tabelele 1 - 3.
Detalii suplimentare sunt prezentate la pct. 4.5.
VITEZA DE PERFUZARE ÅžI INDICAÅ¢II DE UTILIZARE
Viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 10 ml/min (20 mg/min) la adulţi.
La copii, viteza de perfuzare intravenoasă nu trebuie să depăşească 5 ml/min (10 mg/min).
5
La nou-născuţii prematuri, durata perfuziei nu trebuie să fie mai scurtă de 15 minute.
La pacienţii care necesită o restricţie de sodiu sau de lichide, trebuie avută în vedere viteza de
administrare, deoarece Fluconazol Kabi 2 mg/ml este o soluţie salină. În astfel de cazuri, perfuzia
trebuie administrată pe o durată mai lungă.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml este preparat într-o soluţie de clorură de sodiu 0,9%; fiecare 100 ml soluţie
perfuzabilă conţin 15 mmol Na+ şi 15 mmol Cl-. La pacienţii care necesită o restricţie de sodiu sau de
lichide, trebuie avută în vedere viteza de administrare a lichidelor.
Fluconazolul poate fi administrat atât oral cât şi în perfuzie intravenoasă. Alegerea căii de administrare
adecvate depinde de starea clinică a pacientului.
Pentru instrucţiuni cu privire la manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
 Hipersensibilitate la fluconazol, la alţi derivaţi azolici sau la oricare dintre excipienţi.
 Fluconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente despre care se ştie că
determină prelungirea intervalului QT şi sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, cum
sunt cisapridă, astemizol, terfenadină, pimozidă şi chinidină. Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Există unele dovezi asupra faptului că, la unii pacienţi cu meningită criptococică, răspunsul micologic
în timpul tratamentului cu fluconazol poate fi mai lent comparativ cu cel obţinut în cursul
tratamentului cu amfotericină B în asociere cu flucitozină. Acest lucru trebuie luat în considerare la
alegerea tratamentului la pacienţii cu meningită criptococică severă.
La unii pacienţi, în special la cei cu boli de fond grave, cum sunt SIDA şi neoplasme, în cursul
tratamentului cu Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă au fost observate valori anormale ale
testelor funcţionale hepatice, renale, hematologice şi alte altor teste biochimice, dar semnificaţia
clinică şi legătura cu tratamentul sunt incerte.
Datorită faptului că relaţia cauzală cu fluconazolul nu poate fi exclusă, pacienţii care prezintă valori
anormale ale testelor funcţionale hepatice în timpul terapiei cu fluconazol trebuie monitorizaţi pentru
semne ale dezvoltării unei afecţiuni hepatice mai grave. Administrarea de fluconazol trebuie oprită
dacă în timpul tratamentului apar semne sau simptome clinice sugestive pentru boli hepatice.
În cazuri rare, a fost raportată toxicitate hepatică severă, inclusiv decese, cel mai frecvent la pacienţii
cu boli de fond grave. Nu a fost observată nicio relaţie evidentă între hepatotoxicitate şi doza zilnică
totală de fluconazol, durata terapiei, sexul sau vârsta pacientului.
Toxicitatea hepatică a fost cel mai adesea reversibilă după întreruperea tratamentului. În cazul
continuării terapiei la pacienţii ale căror enzime hepatice cresc în timpul tratamentului cu fluconazol,
beneficiile tratamentului trebuie evaluate în raport cu riscul de a dezvolta leziuni hepatice grave.
Doza de fluconazol trebuie redusă în cazul în care clearance-ul creatininei este mai mic de 50 ml/min
(vezi pct 4.2).
Administrarea anumitor azoli, incluzând fluconazol, a fost asociată cu prelungirea intervalului QT. În
timpul tratamentului cu fluconazol, au fost raportate cazuri rare de torsadă a vârfurilor. Cu toate că nu
a fost confirmată cert o legătură între fluconazol şi prelungirea intervalului QT, fluconazolul trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial pro-aritmic, cum sunt:
 prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită, documentată
 cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace
 bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic (inclusiv bradicardie sinusală)
6
ï‚· aritmii simptomatice
 tulburări electrolitice
 administrare concomitentă de medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.5)
Tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia, trebuie corectate
înainte de începerea tratamentului cu fluconazol.
În cazuri rare, în timpul tratamentului cu fluconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative,
inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA au o tendinţă
mai mare de a dezvolta reacţii cutanate grave determinate de diferite medicamente. În cazul în care
pacienţii cu infecţii fungice minore, trataţi cu fluconazol, dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie,
considerată a fi în legătură cu tratamentul cu fluconazol, tratamentul trebuie oprit.
Pacienţii trataţi pentru infecţii fungice invazive sau infecţii sistemice care dezvoltă erupţie cutanată
tranzitorie, trebuie monitorizaţi strict iar tratamentul trebuie întrerupt dacă apar reacţii cutanate
buloase sau eritem polimorf.
Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) ÅŸi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu fluconazol şi medicamente care au o fereastră
terapeutică îngustă (de exemplu warfarină şi fenitoină) şi care sunt metabolizate prin intermediul
CYP2C9 şi/sau CYP3A4 trebuie monitorizaţi strict (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Fluconazolul poate prelungi timpul de protrombină, consecutiv administrării de warfarină. Este
recomandată monitorizarea strictă a timpului de protrombină.
Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice (vezi pct. 4.8).
La pacienţi cu insuficienţă renală trebuie luate măsuri de precauţie. Vezi pct. 4.2.
La femeile cu potenţial fertil, trebuie luate în considerare măsuri contraceptive adecvate în cazul în
care este indicat tratament de lungă durată (vezi pct. 4.6).
Datele privind eficacitatea şi siguranţa fluconazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 16
ani sunt încă limitate. Ca urmare, beneficiile tratamentului cu fluconazol trebuie evaluate atent, în
raport cu riscurile.
Pacienţii la care se administrează concomitent fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi
terfenadină necesită monitorizare strictă (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine clorură de sodiu 15,4 mmol (354 mg) la 100 ml soluţie. Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu şi în cazurile în care este necesară
restricţia de lichide. Vezi pct. 2 pentru conţinutul de sodiu al fiecărei mărimi de ambalaj.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În plus faţă de interacţiunile prezentate mai jos, există un risc de creştere a concentraţiilor plasmatice
ale altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C9 ÅŸi CYP3A4 administrate concomitent cu
fluconazol. Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) ÅŸi un
inhibitor moderat al CYP3A4. Ca urmare, trebuie luate întotdeauna măsuri de precauţie în cazul
terapiei asociate cu medicamente cum sunt acestea, iar pacientul trebuie monitorizat strict. Efectele pot
persista timp de 4 – 5 zile, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al fluconazolui.
După administrarea fluconazolului, au fost raportate următoarele interacţiuni.
7
Următoarele asocieri sunt contraindicate (vezi pct. 4.3)
ï‚· Astemizol (substrat pentru CYP3A4)
Supradozarea astemizolului a dus la prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare severe,
torsada vârfurilor şi stop cardiac. Administrarea concomitentă de astemizol şi fluconazol este
contraindicată din cauza potenţialului de efecte cardiace grave, posibil letale.
 Cisapridă (substrat pentru CYP3A4)
La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate reacţii
cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Administrarea a 200 mg fluconazol o dată pe zi,
concomitent cu 20 mg cisapridă de patru ori pe zi, a dus la o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice a cisapridei ÅŸi la prelungirea intervalului QTc. Tratamentul asociat cu fluconazol ÅŸi
cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
 Terfenadină (cu fluconazol în doză de 400 mg sau mai mare; substrat pentru CYP3A4)
La unii pacienţi trataţi cu medicamente antimicotice, cum sunt derivaţii triazolici şi terfenadina, au
apărut aritmii cardiace grave, consecutive prelungirii intervalului QTc. Administrarea concomitentă
cu o doză zilnică de 200 mg fluconazol nu a arătat nicio prelungire a intervalului QTc. În cazul
administrării concomitente cu doze zilnice de 400 mg şi 800 mg fluconazol, concentraţiile de
plasmatice de terfenadină au crescut semnificativ. Administrarea concomitentă cu fluconazol în
doze de 400 mg pe zi sau mai mari este contraindicată. În timpul administrării concomitente cu
doze mai mici de 400 mg pe zi, tratamentul trebuie monitorizat strict.
Efectele altor medicamente asupra fluconazolului
 Hidroclorotiazidă
Într-un studiu al interacţiunilor farmacocinetice, efectuat la voluntari sănătoşi, la care s-au
administrat concomitent fluconazol şi doze repetate de hidroclorotiazidă, concentraţia plasmatică a
fluconazolului a crescut cu 40%. Chiar dacă o astfel de creştere nu justifică necesitatea de a ajusta
doza de fluconazol la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice, medicul curant trebuie să ţină cont
de acest lucru.
 Rifampicină (inductor CYP450)
La voluntarii sănătoşi, tratamentul concomitent cu fluconazol (200 mg) şi rifampicină (600 mg
zilnic) a redus ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a fluconazolului
cu 23%. În cazul tratamentului asociat trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol.
Efecte posibile ale fluconazolului asupra metabolizării altor medicamente
ï‚· Alfentanil (substrat pentru CYP3A4)
La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării intravenoase simultane a 400 mg fluconazol şi 20
micrograme/kg alfentanil, ASC10 a alfentanilului s-a dublat iar clearance-ul a scăzut cu 55%,
probabil datorită inhibării CYP3A4. Această asociere poate face necesară ajustarea dozei.
 Amitriptilină
În cazul utilizării amitriptilinei în asociere cu fluconazol, câteva raportări de cazuri au descris
apariţia concentraţiilor plasmatice crescute de amitriptilină şi semne de toxicitate a antidepresivelor
triciclice. S-a raportat că perfuzarea concomitentă de fluconazol şi nortriptilină, metabolitul activ al
amitriptilinei, duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale nortriptilinei. Din cauza riscului de
toxicitate a amitriptilinei, trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice de
amitriptilină, cu ajustarea dozei, în cazul în care este necesar.
ï‚· Anticoagulante (substrat pentru CYP2C9)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut
până la dublu. Acest lucru se datorează, probabil, inhibării metabolizării warfarinei prin
intermediul CYP2C9. Timpul de protrombină trebuie monitorizat strict la pacienţii trataţi
concomitent cu fluconazol ÅŸi anticoagulante de tip cumarinic.
8
ï‚· Medicamente antiretrovirale (substrat pentru CYP3A4)
După administrarea concomitentă de fluconazol cu medicamente antiretrovirale, cum este
nevirapina, există raportări privind creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente
antiretrovirale.
ï‚· Benzodiazepine (substrat CYP3A4)
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea benzodiazepinelor transformate prin intermediul
CYP3A4, de exemplu midazolam şi triazolam. În cazul tratamentului oral concomitent în doză
unică cu fluconazol (400 mg) şi midazolam (7,5 mg), ASC a crescut de 3,7 ori, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 2,2 ori. Această asociere trebuie evitată. În cazul în
care tratamentul concomitent este considerat necesar, trebuie luată în considerare scăderea dozei de
midazolam, iar pacientul trebuie monitorizat strict. ÃŽn cazul tratamentului concomitent cu
fluconazol (100 mg zilnic, timp de 4 zile) şi triazolam (0,25 mg), ASC şi timpul de înjumătăţire
plasmatică al triazolamului au crescut de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Au fost observate efecte
prelungite şi crescute ale triazolamului. Această asociere poate face necesară reducerea dozei de
triazolam.
ï‚· Blocante ale canalelor calciu (substrat pentru CYP3A4)
Unele blocante dihidropiridinice ale canalelor de calciu, inclusiv nifedipină, isradipină, nicardipină,
amlodipină şi felodipină, sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4. Au fost raportate: edem
periferic extins, vertij, hipotensiune arterială, cefalee, eritem facial tranzitoriu şi/sau concentraţii
plasmatice crescute ale blocantului canalelor de calciu, care apar consecutiv administrării
concomitente ale azolului itraconazol, cu felodipină, isradipină sau nifedipină. Este posibil să
apară, de asemenea, o interacţiune cu fluconazol.
 Carbamazepină (substrat pentru CYP3A4)
Există raportări privind concentraţii plasmatice crescute de carbamazepină, consecutiv administrării
concomitente de fluconazol şi carbamazepină.
ï‚· Celecoxib (substrat pentru CYP2C9)
ÃŽn cazul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg zilnic) ÅŸi celecoxib (200 mg), Cmax ÅŸi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68%, respectiv 134%. ÃŽn cazul terapiei asociate cu fluconazol,
se recomandă reducerea la jumătate a dozei de celecoxib.
 Ciclosporină (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol 200 mg zilnic şi ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi),
ASC a ciclosporinei a crescut de aproximativ 1,8 ori iar clearance-ul a fost redus cu aproximativ
55%.
Totuşi, într-un alt studiu cu doze repetate, de 100 mg zilnic, efectuat la pacienţii cu transplant de
măduvă osoasă, fluconazolul nu a influenţat concentraţia plasmatică a ciclosporinei. În cazul
tratamentului concomitent cu fluconazol, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a
ciclosporinei.
 Didanozină
Administrarea concomitentă de didanozină cu fluconazol pare a fi sigură şi are efect slab asupra
farmacocineticii sau eficacităţii didanozinei. Totuşi, este important să se monitorizeze răspunsul la
tratamentul cu fluconazol. Poate fi benefică ajustarea dozei de fluconazol, înainte de administrarea
de didanozină.
 Halofantrină (substrat pentru CYP3A4)
Medicamentele care inhibă CYP3A4 duc la inhibarea metabolizării halofantrinei şi pot determina o
prelungire a intervalului QT. Utilizarea concomitentă de fluconazol cu halofantrină nu este
recomandată.
 Inhibitori de HMG-CoA reductază (substrat pentru CYP2C9 sau CYP3A4)
Riscul de miopatie creşte în cazul în care fluconazolul este administrat concomitent cu inhibitori de
HMG-CoA reductază, metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, de exemplu atorvastatină sau
9
simvastatină, sau prin intermediul CYP2C9, cum este fluvastatina. Ca rezultat al interacţiunii dintre
fluvastatină şi fluconazol, poate să apară o creştere individuală de până la 200% a ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fluvastatinei. Un pacient care utilizează
fluvastatină 80 mg zilnic poate fi expus la concentraţii mari de fluvastatină dacă este tratat cu doze
mari de fluconazol. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se consideră necesar
tratamentul concomitent cu fluconazol şi inhibitori de HMG-CoA reductază.
Această asociere poate necesita reducerea dozei de inhibitor de HMG-CoA reductază. Pacienţii
trebuie observaţi cu atenţie, în privinţa semnelor de miopatie sau rabdomioliză şi a concentraţiei
plasmatice a creatinkinazei (CK). Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie
întrerupt în cazul în care concentraţia plasmatică de CK creşte mult sau în cazul în care se
diagnostichează sau se suspectează miopatie sau rabdomioliză.
ï‚· Losartan (substrat pentru CYP2C9)
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului către metabolitul său activ (E-3174), care este
responsabil pentru cea mai mare parte a acţiunii de antagonism la nivelul receptorilor angiotensinei
II, care apare în cursul terapiei cu losartan. Tratamentul concomitent cu fluconazol poate duce la
concentraţii crescute de losartan şi concentraţii scăzute ale metabolitului său activ. Este recomandat
ca pacienţii trataţi cu această asociere să fie monitorizaţi, prin controlul continuu al hipertensiunii
arteriale.
 Metadonă (substrat pentru CYP3A4)
Au existat raportări cu privire la intensificarea efectului metadonei după administrarea
concomitentă de fluconazol şi metadonă. Un studiu farmacocinetic a arătat o creştere medie a ASC
a metadonei cu 35%.
ï‚· Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii farmacocinetice cu o asociere dintre o combinaţie de contraceptive
orale şi fluconazol administrat în doze repetate. În cazul administrării unei doze de 50 mg
fluconazol, nu au existat efecte relevante asupra concentraţiei plasmatice a celor doi hormoni .
Fluconazolul administrat într-o doză de 200 mg zilnic a crescut ASC a etinilestradiolului şi
levonorgestrelului cu 40%, respectiv 24%. Ca urmare, este improbabil ca administrarea de doze
repetate de fluconazol să influenţeze efectul combinaţiilor de contraceptive orale.
 Fenitoină (substrat pentru CYP2C9)
În cazul administrării intravenoase a 200 mg fluconazol împreună cu 250 mg fenitoină, ASC24 şi
Cmin ale fenitoinei au crescut cu 75%, respectiv 128%. În cazul tratamentului asociat, concentraţiile
plasmatice de fenitoină trebuie monitorizate şi doza trebuie ajustată.
ï‚· Prednison (substrat pentru CYP3A4, prin care este metabolizat la prednisolon)
Un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a prezentat o criză addisoniană la întreruperea
unei cure de trei luni, de terapie cu fluconazol. Oprirea administrării fluconazolului a determinat,
probabil, o creştere a activităţii CYP3A4, astfel încât a crescut metabolizarea prednisonului.
Pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison (sau altă terapie cu
glucocorticoizi) trebuie monitorizaţi strict pentru semne de insuficienţă corticosuprarenală, în
momentul în care este întreruptă administrarea de fluconazol.
 Rifabutină (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi rifabutină, concentraţia plasmatică a rifabutinei
a crescut. A fost raportată uveită. Pacienţii care urmează tratament concomitent trebuie monitorizaţi
strict.
 Derivaţi de sulfoniluree (substrat pentru CYP2C9)
La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării concomitente cu derivaţi de sulfoniluree
(glibenclamidă, glipizidă, clorpropamidă şi tolbutamidă), fluconazolul a avut un timp de
înjumătăţire plasmatică prelungit. La pacienţii cu diabet zaharat, fluconazolul poate fi administrat
10
concomitent cu derivaţi de sulfoniluree, dar trebuie luat în considerare riscul de hipoglicemie.
Glicemia trebuie monitorizată strict.
ï‚· Tacrolimus ÅŸi sirolimus (substrat pentru CYP3A4)
În cazul tratamentului oral concomitent cu fluconazol şi tacrolimus (0,15 mg/kg de două ori pe
zi), concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus a crescut de 1,4 şi respectiv 3,1 ori, la o
doză zilnică de fluconazol de 100 mg, respectiv 200 mg. A fost raportată nefrotoxicitate. Cu
toate că nu au fost realizate studii de interacţiune cu fluconazol şi sirolimus, poate fi anticipată
o interacţiune similară. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol şi tacrolimus sau
sirolimus, pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi trebuie luată în considerare ajustarea dozelor.
 Teofilină
Administrarea a 200 mg fluconazol, timp de 14 zile, a dus la o scădere cu 18% a clearance-ului
plasmatic mediu al teofilinei. În timpul tratamentului cu fluconazol, pacienţii trataţi cu doze mari
de teofilină sau care prezintă din alte motive un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie
observaţi pentru semnele acestui tip de toxicitate, iar tratamentul trebuie modificat în mod
corespunzător dacă apar semnele de toxicitate.
ï‚· Trimetrexat
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea trimetrexatului, ducând la creşterea concentraţiei
plasmatice de trimetrexat. Dacă asocierea nu poate fi evitată, trebuie monitorizate strict
concentraţia plasmatică de trimetrexat şi semnele de toxicitate (deprimare a măduvei osoase,
insuficienţă renală şi hepatică şi ulceraţii gastro-intestinale).
 Baze xantinice, alte medicamente anti-epileptice şi izoniazidă
Trebuie efectuate teste repetate în cazul în care fluconazolul este administrat concomitent cu baze
xantinice, alte medicamente antiepileptice şi isoniazidă.
 Zidovudină
Studiile de interacţiune au demonstrat faptul că, în cazul în care zidovudina este administrată
împreună cu fluconazol 200 mg sau 400 mg zilnic, valorile ASC ale zidovudinei pot creşte cu 20%
până la 70%, probabil ca rezultat al inhibării conversiei la glucuronoconjugat. Pacienţii trataţi cu
această asociere trebuie monitorizaţi pentru observarea reacţiilor adverse legate de zidovudină.
Alte interacţiuni medicamentoase
 Amfotericină B
Studiile in vitro şi in vivo efectuate la animale, au arătat un antagonism între amfotericina B şi
derivaţii azolici. Mecanismul de acţiune al imidazolilor constă din inhibarea sintezei ergosterolului
în membranele celulare ale fungilor. Amfotericina B acţionează prin legarea de sterolii din
membrana celulară şi prin modificarea permeabilităţii membranei. Efectul clinic al acestui
antagonism nu este încă cunoscut, iar un efect similar poate să apară cu complexul amfotericină B
sulfat colesterol.
 Medicamente care determină prelungirea intervalului QT
Unele cazuri raportate indică faptul că fluconazolul ar putea avea potenţialul de a induce
prelungirea intervalului QT, ducând la aritmii cardiace grave. Pacienţii trataţi concomitent cu
fluconazol şi cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie monitorizaţi cu atenţie,
deoarece nu poate fi exclus un efect aditiv.
Studiile de interacţiune arată că administrarea de fluconazol concomitent cu ingestia de alimente,
cimetidină, antiacide, sau consecutiv iradierii totale a corpului efectuate în cadrul transplantului de
măduvă osoasă, nu influenţează în mod semnificativ absorbţia fluconazolului.
Medicii trebuie să fie informaţi despre faptul că nu au fost realizate studii de interacţiune cu alte
medicamente, dar că pot să apară astfel de interacţiuni.
11
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele înregistrate de la câteva sute de gravide tratate cu doze standard de fluconazol (sub 200 mg pe
zi) administrate în doză unică sau doze repetate, în timpul primului trimestru de sarcină, nu au indicat
reacţii adverse asupra fătului.
Există raportări despre anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechii,
fontanelă anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la copiii ale căror mame
au fost tratate pentru coccidioidomicoză cu doze mari de fluconazol (400 – 800 mg pe zi), timp de 3
luni sau mai mult. Relaţia între utilizarea fluconazolului şi aceste reacţii nu este clară.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), dar riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Tratamentul cu fluconazol în doze standard şi pe durată scurtă nu trebuie administrat în timpul sarcinii,
cu excepţia situaţiilor în care este absolut necesar. Administrarea fluconazolului în doze mari sau pe o
durată lungă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia infecţiilor care pun viaţa în pericol.
Din cauza potenţialului teratogen, în timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să
utilizeze măsuri de contracepţie eficace.
Alăptarea
Fluconazolul este secretat în laptele matern în concentraţii mai mici decât cele din plasmă. Alăptarea
poate fi continuată după administrarea unei doze unice de fluconazol de 200 mg sau mai mică.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea de doze repetate sau după utilizarea unor doze mari
de fluconazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fluconazol Kabi 2 mg/ml soluţie perfuzabilă are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că pot să apară ameţeli,
convulsii sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse asociate cu fluconazolul, observate în studiile clinice şi studiile după punerea pe
piaţă sunt prezentate mai jos.
Frecvenţa este definită după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare <1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10) nu au fost observate până în prezent.
12
Aparate,
sisteme ÅŸi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări
Infecţii
determinate de
microorganisme
rezistente
Tulburări
hematologice
ÅŸi limfatice
anemie
agranulocitoză,
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
reacţii anafilactice
angioedem
edem
facial
Tulburări
metabolice ÅŸi
de nutriţie
hipercolesteromie
hipertrigliceridemie
hipokalemie
Tulburări
psihice
insomnie,
somnolenţă
Tulburări
ale
sistemului
nervos
cefalee
convulsii,
ameţeli,
parestezii,
disgeuzie,
tremor, vertij
Tulburări
cardiace
aritmie ventriculară
(prelungirea
intervalului QT,
torsadă a
vârfurilor) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale
vărsături,
greaţă, dureri
abdominale,
diaree
dispepsie,
flatulenţă,
anorexie,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
creÅŸterea
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice cum
sunt PAL,
ALT ÅŸi
AST
colestază,
creÅŸtere clinic
relevantă a
valorilor
bilirubinemiei
totale, icter,
hepato-
toxicitate
hepatită, necroză
hepatocitară,
insuficienţă
hepatică cu cazuri
izolate de deces.
Valorile
investigaţiilor de
laborator
corespunzătoare
trebuie
monitorizate strict
(vezi pct. 4.4)
13
Afecţiuni
cutanate ÅŸi
ale ţesutului
subcutanat
eritem
maculopapular,
erupţii
cutanate
tranzitorii
urticarie,
prurit,
transpiraţie
crescută
afecţiuni cutanate
exfoliative
(sindromul
Stevens-Johnson),
alopecie
afecţiuni
cutanate
exfoliative
(necroliză
epidermică
toxică sau
sindrom
Lyell)
Exantem
pustulos acut
generalizat,
erupţie
(localizată),
determinată de
medicamente
Tulburări
musculo-
scheletice,
ale ţesutului
conjunctiv ÅŸi
ale oaselor
mialgii
Tulburări
renale ÅŸi ale
căilor
urinare
modificări ale
valorilor
testelor
funcţionale
renale
Tulburări
generale ÅŸi la
locul de
administrare
fatigabilitate,
agitaţie,
astenie, febră
Au fost raportate reacţii adverse mai frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV (21%), comparativ cu
pacienţii care nu sunt infectaţi cu HIV (13%). Cu toate acestea, tipurile de reacţii adverse au fost
similare la pacienţii infectaţi cu HIV şi la cei care nu erau infectaţi.
Copii
Reacţiile adverse au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii, comparativ cu toţi ceilalţi pacienţi.
ÃŽn plus, iritabilitatea ÅŸi anemia au fost raportate drept specifice la copii.
4.7 Supradozaj
La majoritatea pacienţilor, supradozajul produce simptome gastro-intestinale şi reacţii cutanate (prurit,
erupţii cutanate tranzitorii etc.). S-a raportat un caz de supradozaj cu fluconazol în care un pacient cu
vârsta de 42 de ani, infectat cu HIV, a dezvoltat halucinaţii şi a prezentat comportament paranoid,
după ingerarea (raportată) a 8200 mg fluconazol, fără supraveghere medicală. Pacientul a fost internat
în spital, iar simptomele sale s-au remis în decurs de 48 de ore.
Tratament
În caz de supradozaj, pot fi instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament simptomatic,
precum şi lavaj gastric, dacă este necesar.
Fluconazolul este eliminat în principal prin urină. O şedinţă de hemodializă cu durata de 3 ore reduce
concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%. Nu sunt disponibile date cu privire la efectul diurezei
forţate.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
14
Mecanism de acţiune
Fluconazolul aparţine clasei triazolilor, medicamente antimicotice cu acţiune, în principal,
fungistatică. Este un inhibitor potent şi selectiv al sintezei ergosterolului la nivelul fungilor, ceea ce
duce la defecte ale membranei celulare a acestora. Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele
citocromului P450 din fungi.
Mecanism de rezistenţă
În funcţie de speciile de fungi implicate, principalele mecanisme de rezistenţă la fluconazol, comune
cu cele observate faţă de alte medicamente antimicotice azolice, implică acumularea insuficientă a
medicamentului la nivel celular prin:
(i) schimbarea compoziţiei în amino-acizi a lanosterol 14α-demetilazei,
(ii) creÅŸterea efluxului medicamentului ÅŸi
(iii) modificarea căilor de biosinteză a ergosterolului.
Pentru Candida albicans, se crede că blocarea căilor de sinteză a ergosterolului se produce, în
principal, ca urmare a inhibării sterol C 5,6-desaturazei, care este codificată de ERG3. La speciile mai
rezistente, Candida glabrata, calea predominantă nu a fost elucidată complet, dar se crede că este
determinată de stimularea genelor CDR (CDR1, CDR2 ŞI MMDR1) responsabile de efluxul din celule
al substanţei active. Ca urmare, rezistenţa la fluconazol conferă, în mod obişnuit, şi rezistenţă la alte
medicamente antimicotice azolice. Pentru Cryptococcus neoformans, studiile au demonstrat existenţa
aceloraşi mecanisme de principiu ale rezistenţei şi faptul că acestea pot fi influenţate de expunerea
anterioară la medicamente antimicotice azolice.
Ca şi în cazul altor chimioterapii antimicrobiene, şi în cazul administrării fluconazolului trebuie făcută
aceeaşi evaluare atentă a beneficiilor dozei propuse în raport cu riscul dezvoltării rezistenţei.
Puncte critice
În concordanţă cu EUCAST, pentru fluconazol sunt valabile următoarele puncte critice:
Spectrul antimicotic al fluconazolului cuprinde un număr de specii patogene, incluzând Candida
albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus şi dermatofiţi.
La anumite specii, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp
şi, mai ales în cazul în care se tratează infecţii severe, este de dorit să existe informaţii locale cu privire
la rezistenţă. După caz, trebuie obţinute recomandări din partea experţilor, în special în cazul în care
prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât eficacitatea medicamentului este incertă, cel
puţin în unele tipuri de infecţii.
Specii frecvent susceptibile
C. albicans
C. kefyr
C. lusitaniae
C. parapsilosis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o
problemă
C. dubliniensis
C. famata
C. guillermondii
C. pelliculosa
C. tropicalis
Organismul Puncte critice EUCAST (μg/ml)
S≤ R ≥
Candida albicans, Candida
parapsilosis, Candida tropicalis 2 4
Puncte critice independente de specie 2 4
15
Organisme cu rezistenţă dobândită
C. glabrata
C. krusei
Au fost identificate tulpini rezistente de Candida albicans la pacienţii cu SIDA care au urmat o terapie
de lungă durată cu fluconazol.
Infecţiile determinate de speciile Aspergillus, Zygomycetes incluzând Mucor şi Rhizopus, Microsporum şi
speciile de Trichophyton nu trebuie tratate cu fluconazol, deoarece fluconazolul are acţiune redusă sau nu
are acţiune asupra acestor fungi.
Eficacitatea fluconazolului în tinea capitis a fost cercetată în 2 studii controlate randomizate la un număr
total de 878 pacienţi, în care s-a comparat fluconazolul cu griseofulvina. Fluconazolul, în doză de 6 mg/kg
şi zi administrat timp de 6 săptămâni, nu a fost superior griseofulvinei, administrată în doză de 11 mg/kg şi
zi timp de 6 săptămâni. Eficacitatea globală la 6 săptămâni a fost redusă (fluconazol la 6 săptămâni: 18,3%;
fluconazol la 3 săptămâni: 14,7%; griseofulvină: 17,7%) la toate grupurile de pacienţi trataţi. Aceste
constatări sunt concordante cu istoria naturală a tinea capitis netratate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare după administrare intravenoasă sau
administrare orală.
Fluconazolul este bine absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este de peste
90%. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţia plasmatică
maximă, în condiţii de post alimentar, este atinsă la 0,5 – 1,5 ore după administrarea dozei. O
proporţie de 90% din concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 4-5 zile de
administrare de doze unice zilnice.
Concentraţia plasmatică este proporţională cu doza. După administrarea unei doze de 200 mg
fluconazol, Cmax este de aproximativ 4,6 mg/l şi concentraţia plasmatică la starea de echilibru după 15
zile este de aproximativ 10 mg/l. După administrarea unei doze de 400 mg fluconazol, Cmax este
aproximativ 9 mg/l, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru după 15 zile sunt de
aproximativ 18 mg/l. Administrarea unei doze duble în prima zi de tratament duce la atingerea unor
concentraţii plasmatice de aproximativ 90% din concentraţia plasmatică la starea de echilibru în ziua
2.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al fluconazolului corespunde volumului total al apei din organism.
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mică (11% -12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele studiate ale organismului. Concentraţiile de
fluconazol în salivă şi spută sunt comparabile cu concentraţiile plasmatice. La pacienţii cu meningită
fungică, concentraţiile de fluconazol în lichidul cefalorahidian (LCR) reprezintă aproximativ 80% din
concentraţia plasmatică corespunzătoare.
La nivelul stratului cornos tegumentar, epidermei-dermei şi în secreţia sudorală, se ating concentraţii
de fluconazol mai mari decât cele plasmatice. Fluconazolul se acumulează la nivelul stratului cornos.
De exemplu, după administrarea unei singure doze săptămânale de 150 mg, concentraţia de fluconazol
la nivelul stratului cornos după două doze a fost de 23,3 micrograme/g. După şapte zile de la
terminarea tratamentului, concentraţia de fluconazol a fost, încă, de 7,1 micrograme/g.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi.
16
Eliminare
Fluconazol este eliminat, în principal, prin rinichi. Aproximativ 80% dintr-o doză se elimină în urină
sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Nu
s-a dovedit prezenţa unor metaboliţi circulanţi.
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatic prelungit reprezintă baza pentru tratamentul cu o doză unică zilnică, pentru
toate indicaţiile terapeutice.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi pediatrici în 5 studii clinice: 2 studii cu doză
unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate din cauza modificării formei de prezentare pe o parte din durata studiului. Date
suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.
După administrarea a 2-8 mg/kg fluconazol la copii cu vârste între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1
mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg.h/ml. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ
880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, a fost constatat un timp de înjumătăţire plasmatic al
fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire
plasmatic al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între
11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii farmacocinetice la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea
medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a
gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost
administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale
de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a
scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua
a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o
valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360
(157-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi
a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-
1680) în ziua a 13-a.
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului nu au fost investigate la copiii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice rezultate din studiile convenţionale de evaluare a toxicităţii după doze
repetate/generale, a genotoxicităţii sau carcinogenităţii nu au evidenţiat niciun risc special pentru om,
care să nu fi fost deja luat în considerare la alte puncte ale RCP.
La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat o incidenţă crescută a
hidronefrozei şi a dilataţiei bazinetului renal iar mortalitatea embrionilor a fost crescută. A fost
remarcată o creştere a incidenţei variantelor anatomice şi a osificării întârziate, precum şi travaliu
prelungit şi distocie. La iepuri, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au fost
înregistrate avorturi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
17
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis: 3 ani.
După prima deschidere
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu estet utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate.
După diluare
Nu este necesară diluarea înainte de administrare.
Pentru medicamentul diluat, stabilitatea chimică şi fizică au fost demonstrate pentru 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la 2 până la 8°C,
cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiilor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluţia perfuzabilă este prezentată în flacoane de PEJD (KabiPac).
Mărimi de ambalaj
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 50 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 50 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 60 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 20 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 25 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 30 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Cutie cu 40 flacoane din polietilenă de joasă densitate (KabiPac) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia trebuie controlată vizual înainte de utilizare şi trebuie folosite numai soluţiile clare, fără
particule. A nu se folosi dacă ambalajul este deteriorat.
Acest medicament este pentru o singură utilizare. După utilizare, se va elimina flaconul şi orice
cantitate de soluţie rămasă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie administrată cu dispozitive sterile, folosind o tehnică aseptică. Dispozitivul de
administrare trebuie să fie umplut cu soluţie, pentru a preveni intrarea aerului în sistem.
Soluţia este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile:
- Glucoză 20% soluţie perfuzabilă (dacă este disponibilă)
- Soluţie Ringer
- Soluţie Ringer lactat (dacă este disponibilă)
- Clorură de potasiu în soluţie de glucoză 5% (dacă este disponibilă)
- Bicarbonat de sodiu 4,2 % soluţie perfuzabilă (dacă este disponibilă)
- Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie perfuzabilă
Înainte de administrare, soluţiile diluate trebuie controlate vizual pentru prezenţa particulelor şi a
modificărilor de culoare. Se vor utiliza numai soluţii transparente şi incolore.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
e-mail: office@fresenius-kabi.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2516/2010/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare- Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2010
