KARBIS 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbis 4 mg comprimate
Karbis 8 mg comprimate
Karbis 16 mg comprimate
Karbis 32 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 4 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipient:
comprimate4 mg comprimate 8 mg Comprimate 16 mg comprimate 32 mg
Lactoză =88,73 mg=84,93 mg=77,33 mg=154,66 mg=
=
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Karbis 4 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 8 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 16 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o
linie mediană pe una dintre feţe.
Karbis 32 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite,având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială.
2
- Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţia
de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%) în asociere cu tratatmentul cu inhibitorii ECA sau în
situaţiile în care tratamentul cu inhibitorii ECA nu este tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza uzulă de întreţinere este de 8 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută
până la 16 mg o dată pe zi. Dacă după 4 săptămâni de tratament cu doze de 16 mg administrate o dată pe
zi, tensiunea arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută suplimentar până la maxim 32 mg
o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Dacă nu se obţine controlul tensiunii arteriale în cazul utilizării acestei doze,
trebuie avute în vedere strategii terapeutice alternative.
Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic (valoarea tensiunii arteriale). Cea mai mare
parte a efectului antihipertensiv este obţinută în cursul primelor 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.
Utilizarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la vârstnici.
Utilizarea la pacienţii cu hipovolemie
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de
apariţie al hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi şi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza
iniţială recomandată este 4 mg. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul terapeutic. Experienţa
privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15
ml/min) este limitată (vezi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 2 mg,
administrată o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Nu există experienţă
privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Tratament asociat
S-a observat că asocierea unui diuretic tiazidic cum este hidroclorotiazida determină efect hipertensiv
aditiv efectului Karbis.
Utilizarea la pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai slab la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii
care aparţin altei rase. Ca urmare, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei de Karbis şi
administrarea concomitentă a altor tratamente pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă
neagră decât la pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1).
Dozaj în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de Karbis este 4 mg, administrată o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze
până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi sau până la doza maximă tolerată se efectuează prin dublarea
dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la vârstnici sau la pacienţi cu hipovolemie, insuficienţă renală sau
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
3
Tratament asociat
Karbis fi poate administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace,
incluzând inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor
medicamente (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1).
Mod de administrare
Karbis trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Copii şi adolescenţi
Karbis nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la candesartan sau oricare dintre excipienţi.
- Al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii
susceptibili trataţi cu Karbis pot apărea modificări ale funcţiei renale.
În cazul în care Karbis este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatininei 265 micromol/l (>3 mg/dl).
Administrarea concomitenăt cu un inhibitor al ECA în tratamentul insuficienţei cardiace
Atunci când candesartanul este utilizat în asociere cu un inhibitor al ECA poate creşte riscul apariţiei
evenimentelor adverse, în special al insuficienţei renale şi hiperkaliemiei (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţii
trebuie monitorizaţi periodic şi cu atenţie.
Hemodializă
În timpul şedinţelor de dializă, tensiunea arterială poate fi influenţată în mod special de blocarea
receptorilor AT1, ca urmare a scăderii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Ca urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, dozele de Karbis trebuie
crescute treptat şi cu atenţie, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată.
Stenoza arterei renale
Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, de exemplu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de
arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic. Un efect similar poate fi anticipat şi în cazul
utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea Karbis la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant
renal.
4
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Karbis, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune
arterială. Aşa cum a fost descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu
hipovolemie, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice. Iniţierea tratamentului trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie avută în vedere corectarea hipovolemiei.
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II, poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă
de fluide şi/sau medicamentelor vasopresoare.
Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie specială la pacienţii cu stenoză aortică şi mitrală
semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de
medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea Karbis nu este recomandată.
Hiperkaliemie
Pe baza experienţei acumulate în cazul utilizării altor medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot
creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la
pacienţii hipertensivi. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Karbis, poate să apară hiperkaliemie.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în timpul tratamentului cu Karbis, se recomandă monitorizarea
periodică a potasemiei, în special în cazul administrării concomitente de inhibitori ai ECA şi diuretice care
economisesc potasiul, cum este spironolactona.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În
afara cazului în care tratamentul cu ARA II este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită
în administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică
poate determina apariţia infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii asupra interacţiunilor medicamentoase au fost efectuate numai la adulţi.
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazidă,
warfarină, digoxină, contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă,
nifedipină şi enalapril.
Candesartanul este eliminat doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP 2C9). Studiile
disponibile referitoare la interacţiunile medicamentoase nu au indicat efecte asupra izoenzimelor CYP
2C9 şi CYP 3A4, dar, până în prezent, nu se cunoaşte efectul asupra altor izoenzime ale citocromului P
450.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente care prezintă efect
hipotensor, fie că sunt prescrise pentru efectul antihipertensiv, fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Pe baza experienţei acumulate în urma utilizării altor medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu, suplimentelor
care conţin potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente care pot determina
creşterea potasemiei (de exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
potasiului.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării antagoniştilor
receptorilor angiotensinei II; în acest caz se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice
ale litiului în timpul utilizării concomitente.
În cazul în care antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare
nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate
să apară scăderea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzînd posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă.
Administrarea concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi,
ulterior, periodic.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datelereferitoare la epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene caa urmare a
expunerii la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care continuarea
tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în administrarea
în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă
este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
6
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbis în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea Karbis şi, este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative care prezintă siguranţă stabilită în sarcină, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost studiat efectul Karbis asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje însă, pe
baza proprietăţilor sale farmacologice, este puţin probabil ca acesta să afecteze această capacitate.
În cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul
tratamentului, pot să apară ameţeli şi starea de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
Incidenţa generală a evenimentelor adverse nu a evidenţiat o relaţie între apariţia acestora şi dozele
administrate sau vârsta pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse apărute a
fost similară în cazul candesartan cilexetil (3,1%) şi placebo (3,2%).
În urma unei analize centralizate a datelor obţinute din studii clinice, în urma administrării candesartan
cilexetil au fost raportate următoarele reacţii adverse frecvente (>1/100), luând în considerare o incidenţă a
reacţiilor adverse cu cel puţin 1% mai mare faţă de placebo.
Următoarele frecvenţe sunt utilizate pentru clasificarea reacţiilor adverse:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări=Frecvente=Infecţie respiratorie=
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente=Ameţeli/vertij, cefalee=
=
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe semnificative din punct de vedere clinic ale candesartan cilexetil asupra
rezultatelor testelor de laborator uzuale. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron, s-au observat mici scăderi ale hemoglobinemiei. S-au observat creşteri ale creatininemiei,
uremiei sau potasemiei şi scăderea valorilor natriemiei. S-au raportat creşteri ale valorii concentraţiei
serice a ALAT (GPT) cu frecvenţă mai mare în urma administrării candesartanului cilexetil comparativ cu
grupul placebo (1,3% faţă de 0,5%). În general nu este necesară monitorizarea analizelor de laborator
7
uzuale la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, se
recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Evenimentele adverse observate în cazul administrării candesartan cilexetil la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă au fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu statusul clinic al
pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând administrarea candesartanului cilexetil în
doze de până la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% de pacienţi din grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi 16,1% din grupul placebo au întrerupt tratamentul ca urmare a evenimentelor adverse. S-au
observat următoarele reacţii adverse:
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de nutriţie=Frecvente=Hiperkaliemie=
Tulburări vasculare=Frecvente=Hipotensiune arterială=
Tulburări renale şi ale căilor urinare=Frecvente=Insuficienţă renală=
Investigaţii de laborator
Au fost raportate creşteri ale creatininei, uremiei sau potasemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă
După punere pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice =Foarte rare =Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză=
Tulburări metabolice şi de nutriţie=Foarte rare =Hiperkaliemie, hiponatriemie=
Tulburări ale sistemului nervos=Foarte rare =Ameţeli, cefalee=
Tulburări gastro-intestinale=Foarte rare =Greaţă=
Tulburări hepatobiliare=Foarte rare =Creşterea valorilor enzimelor
hepatice, disfuncţie=hepatică=
sau hepatită=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat=
Foarte rare =Angioedem, erupţie=cutanată=
tranzitorie, urticarie, prurit=
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv=
Foarte rare =Dureri dorsale, artralgie,=
mialgie=
Tulburări renale şi ale=căilor urinare=Foarte rare =Insuficienţă renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
cu factori de risc=(vezi pct. 4.4).==
=
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil
hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj
(cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacienţilor s-a realizat fără evenimente
deosebite.
8
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu soluţie
salină izotonă.
Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice.
Candesartan cilexetil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
implicat în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, este implicat în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale
angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimuarea secreţiei de aldosteron, reglarea echilibrului hidro-
electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în
metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei de la nivelul
tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, selectiv pentru
receptorii AT1 de care se leagă puternic şi disociază cu dificultate. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradichinina. Nu prezintă efecte asupra ECA şi nu potenţează activitatea bradichininei sau a substanţei P.
În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori
hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii aparatului
cardiovascular. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină într-o manieră dependentă de doză
creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină scăderea pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, neînsoţită de tahicardie reflexă. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale grave sau
marcate după administrarea primei doze de candesartan sau a unui efect de rebound ca urmare a
întreruperii tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în
general, în decurs de 2 ore de la administare. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale,
indiferent de doza administrată, se obţine, în general, în decurs de 4 săptămâni şi efectul se menţine pe
parcursul tratamentului de lungă durată. În urma unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional
mediu obţinut în urma creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţii se aşteaptă un efect peste medie. Administrarea
candesartanului cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi eficace a tensiunii arteriale pe durata a 24
de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi cel minim obţinute în funcţie de doza administrată.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, care au inclus 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la
moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul
administrării de candesartan cilexetil în doza de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mm Hg în cazul
9
administrării a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale de 3,1/1,8 mm
Hg, p
40%. Pacienţii cu tratament standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupul placebo sau grupul de
tratament cu candesartan cilexetil (dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată
pe zi sau la doza maximă tolerată, în medie doza de 24 mg) şi au fost monitorizaţi, în medie, timp de 37,7
10
luni. După 6 luni de tratament 63% dintre pacienţii care erau în continuare trataţi cu candesartan cilexetil
(reprezentând 89% din pacienţii înrolaţi în studiu) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final principal compus de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-
vasculare sau prima spitalizare pentru ICC, a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan
cilexetil comparativ cu placebo (riscul relativ (RR) 0,77, IÎ 95%: 0,67 - 0,89, p<0,001), ceea ce
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului,
pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratamentul insuficienţei
cardiace. De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare a mortalităţii de orice cauză sau prima
spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,80, IÎ
95%: 0,70 - 0,92, p=0,001).
Ambele componente ale acestui criteriu final principal compus de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea pentru ICC) au constituit efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil.
Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară
într-un inferioară (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final principal de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-vasculară sau
prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan cilexetil
comparativ cu grupul placebo (RR 0,85, 95 IÎ %: 0,75 - 0,96, p=0,011), ceea ce corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul de
cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratament insuficienţei cardiace. De asemenea, criteriul final
principal mixt de evaluare a mortalităţii de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut
semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,87, IÎ 95%: 0,78 - 0,98, p=0,021).
Ambele criterii ale acestui criteriu final principal mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru
ICC) au constituit efecte favorabile ale tratamentului candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului
cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţionale NYHA superioară într-una inferioară (p=0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic a criteriului
final principal mixt de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-vasculară sau prima spitalizare pentru ICC
(RR 0,89, IÎ 95%: 0,77 - 1,03, p=0,118). Scăderea ca valoare numerică a fost atribuită spitalizării pentru
ICC care fost mai mică. În acest studiu nu s-au evidenţiat efecte asupra mortalităţii.
Analizată separat, mortalitatea de orice cauză nu a fost semnificativă statistic în niciunul din cele trei
studii CHARM. Totuşi, mortalitatea de orice cauză a fost, de asemenea, evaluată în cadrul populaţiei
generale, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88, IÎ 95%: 0,79 - 0,98, p=0,018) şi în
toate cele trei studii (HR 0,91, IÎ 95%: 0,83 - 1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartan cilexetil în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară şi spitalizarea
pentru ICC apar indiferent de vârstă, sex şi alte medicamente administrate concomitent. Candesartanul
cilexetil a fost, de asemenea, eficace la pacienţii trataţi concomitent atât cu beta-blocante cât şi cu
inhibitori ai ECA şi efectul benefic a fost obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă
recomandată de inhibitori ai ECA recomandată de ghidurile terapeutice.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng,
FEVS < 40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel pulmonar,
creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade concentraţiile
de aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţiei orale de candesartan
cilexetil este aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca urmare, biodisponibilitatea absolută
estimată a comprimatelor este 14%. Concentraţia plasmatică maximă plasmatică (Cmax) medie este atinsă
în decurs de 3 - 4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc
liniar cu creşterea dozelor în intervalul de dozaj. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce
11
priveşte profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de
candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul este eliminat, în principal, în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică
măsură prin metabolizare hepatică. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului
este aproximativ 9 ore. Nu există cumulare, în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale urinară a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi,
respectiv, 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de candesartan cilexetil sunt similare la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renale uşoară până la moderată, Cmax şi ASC pentru candesartan cresc în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv, 70%, dar t1/2 nu s-a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv, 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu
cea pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere cu 23% a ASC
pentru candesartan (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică peste nivelul aşteptat sau la nivelul organelor ţintă la doze
semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea candesartanului în doze mari a
determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilataţie
tubulară, cilindri bazofilici; creşterea uremiei şi creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa efectului
hipotensiv care determină afectarea perfuziei la nivel renal. În plus, candesartanul a determinat
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului. La om, în cazul administrării candesartanului în doze
terapeutice, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare pare a nu avea vreo relevanţă.
În sarcinile avansate s-a observat toxicitate fetală (vezi pct. 4.6, ”Sarcina şi alăptarea”).
Datele provenite din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo au indicat faptul că în doze terapeutice,
candesartanul nu prezintă activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au fost evidenţiate efecte carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
12
Amidon de porumb
Macrogol 8000
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru comprimatele de 8, 16 şi 32 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al
Mărimea ambalajului: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Karbis 4 mg: 2576/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 8 mg: 2577/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 16 mg: 2578/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 32 mg: 2579/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2010.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2010.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbis 4 mg comprimate
Karbis 8 mg comprimate
Karbis 16 mg comprimate
Karbis 32 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 4 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.
Excipient:
comprimate4 mg comprimate 8 mg Comprimate 16 mg comprimate 32 mg
Lactoză =88,73 mg=84,93 mg=77,33 mg=154,66 mg=
=
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Karbis 4 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 8 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Karbis 16 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o
linie mediană pe una dintre feţe.
Karbis 32 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite,având o linie
mediană pe una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială.
2
- Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţia
de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%) în asociere cu tratatmentul cu inhibitorii ECA sau în
situaţiile în care tratamentul cu inhibitorii ECA nu este tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza uzulă de întreţinere este de 8 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută
până la 16 mg o dată pe zi. Dacă după 4 săptămâni de tratament cu doze de 16 mg administrate o dată pe
zi, tensiunea arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută suplimentar până la maxim 32 mg
o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Dacă nu se obţine controlul tensiunii arteriale în cazul utilizării acestei doze,
trebuie avute în vedere strategii terapeutice alternative.
Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic (valoarea tensiunii arteriale). Cea mai mare
parte a efectului antihipertensiv este obţinută în cursul primelor 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.
Utilizarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la vârstnici.
Utilizarea la pacienţii cu hipovolemie
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de
apariţie al hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi şi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza
iniţială recomandată este 4 mg. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul terapeutic. Experienţa
privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15
ml/min) este limitată (vezi pct. 4.4).
Utilizarea în insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 2 mg,
administrată o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Nu există experienţă
privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Tratament asociat
S-a observat că asocierea unui diuretic tiazidic cum este hidroclorotiazida determină efect hipertensiv
aditiv efectului Karbis.
Utilizarea la pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai slab la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii
care aparţin altei rase. Ca urmare, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei de Karbis şi
administrarea concomitentă a altor tratamente pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă
neagră decât la pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1).
Dozaj în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de Karbis este 4 mg, administrată o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze
până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi sau până la doza maximă tolerată se efectuează prin dublarea
dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la vârstnici sau la pacienţi cu hipovolemie, insuficienţă renală sau
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
3
Tratament asociat
Karbis fi poate administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace,
incluzând inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor
medicamente (vezi şi pct. 4.4 şi 5.1).
Mod de administrare
Karbis trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Copii şi adolescenţi
Karbis nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la candesartan sau oricare dintre excipienţi.
- Al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii
susceptibili trataţi cu Karbis pot apărea modificări ale funcţiei renale.
În cazul în care Karbis este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatininei 265 micromol/l (>3 mg/dl).
Administrarea concomitenăt cu un inhibitor al ECA în tratamentul insuficienţei cardiace
Atunci când candesartanul este utilizat în asociere cu un inhibitor al ECA poate creşte riscul apariţiei
evenimentelor adverse, în special al insuficienţei renale şi hiperkaliemiei (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţii
trebuie monitorizaţi periodic şi cu atenţie.
Hemodializă
În timpul şedinţelor de dializă, tensiunea arterială poate fi influenţată în mod special de blocarea
receptorilor AT1, ca urmare a scăderii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Ca urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, dozele de Karbis trebuie
crescute treptat şi cu atenţie, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată.
Stenoza arterei renale
Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, de exemplu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de
arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic. Un efect similar poate fi anticipat şi în cazul
utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea Karbis la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant
renal.
4
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Karbis, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune
arterială. Aşa cum a fost descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu
hipovolemie, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice. Iniţierea tratamentului trebuie făcută cu
precauţie şi trebuie avută în vedere corectarea hipovolemiei.
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II, poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă
de fluide şi/sau medicamentelor vasopresoare.
Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie specială la pacienţii cu stenoză aortică şi mitrală
semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de
medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea Karbis nu este recomandată.
Hiperkaliemie
Pe baza experienţei acumulate în cazul utilizării altor medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot
creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la
pacienţii hipertensivi. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Karbis, poate să apară hiperkaliemie.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în timpul tratamentului cu Karbis, se recomandă monitorizarea
periodică a potasemiei, în special în cazul administrării concomitente de inhibitori ai ECA şi diuretice care
economisesc potasiul, cum este spironolactona.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În
afara cazului în care tratamentul cu ARA II este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită
în administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică
poate determina apariţia infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii asupra interacţiunilor medicamentoase au fost efectuate numai la adulţi.
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazidă,
warfarină, digoxină, contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă,
nifedipină şi enalapril.
Candesartanul este eliminat doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP 2C9). Studiile
disponibile referitoare la interacţiunile medicamentoase nu au indicat efecte asupra izoenzimelor CYP
2C9 şi CYP 3A4, dar, până în prezent, nu se cunoaşte efectul asupra altor izoenzime ale citocromului P
450.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente care prezintă efect
hipotensor, fie că sunt prescrise pentru efectul antihipertensiv, fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Pe baza experienţei acumulate în urma utilizării altor medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu, suplimentelor
care conţin potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente care pot determina
creşterea potasemiei (de exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
potasiului.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării antagoniştilor
receptorilor angiotensinei II; în acest caz se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice
ale litiului în timpul utilizării concomitente.
În cazul în care antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare
nesteroidiene (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate
să apară scăderea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzînd posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă.
Administrarea concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi,
ulterior, periodic.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datelereferitoare la epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene caa urmare a
expunerii la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care continuarea
tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în administrarea
în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă
este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
6
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbis în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea Karbis şi, este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative care prezintă siguranţă stabilită în sarcină, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a
unui prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost studiat efectul Karbis asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje însă, pe
baza proprietăţilor sale farmacologice, este puţin probabil ca acesta să afecteze această capacitate.
În cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul
tratamentului, pot să apară ameţeli şi starea de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
Incidenţa generală a evenimentelor adverse nu a evidenţiat o relaţie între apariţia acestora şi dozele
administrate sau vârsta pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse apărute a
fost similară în cazul candesartan cilexetil (3,1%) şi placebo (3,2%).
În urma unei analize centralizate a datelor obţinute din studii clinice, în urma administrării candesartan
cilexetil au fost raportate următoarele reacţii adverse frecvente (>1/100), luând în considerare o incidenţă a
reacţiilor adverse cu cel puţin 1% mai mare faţă de placebo.
Următoarele frecvenţe sunt utilizate pentru clasificarea reacţiilor adverse:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări=Frecvente=Infecţie respiratorie=
Tulburări ale sistemului nervos=Frecvente=Ameţeli/vertij, cefalee=
=
Investigaţii de laborator
În general, nu au existat influenţe semnificative din punct de vedere clinic ale candesartan cilexetil asupra
rezultatelor testelor de laborator uzuale. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron, s-au observat mici scăderi ale hemoglobinemiei. S-au observat creşteri ale creatininemiei,
uremiei sau potasemiei şi scăderea valorilor natriemiei. S-au raportat creşteri ale valorii concentraţiei
serice a ALAT (GPT) cu frecvenţă mai mare în urma administrării candesartanului cilexetil comparativ cu
grupul placebo (1,3% faţă de 0,5%). În general nu este necesară monitorizarea analizelor de laborator
7
uzuale la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, se
recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Evenimentele adverse observate în cazul administrării candesartan cilexetil la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă au fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu statusul clinic al
pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând administrarea candesartanului cilexetil în
doze de până la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% de pacienţi din grupul tratat cu candesartan
cilexetil şi 16,1% din grupul placebo au întrerupt tratamentul ca urmare a evenimentelor adverse. S-au
observat următoarele reacţii adverse:
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de nutriţie=Frecvente=Hiperkaliemie=
Tulburări vasculare=Frecvente=Hipotensiune arterială=
Tulburări renale şi ale căilor urinare=Frecvente=Insuficienţă renală=
Investigaţii de laborator
Au fost raportate creşteri ale creatininei, uremiei sau potasemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă
După punere pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice =Foarte rare =Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză=
Tulburări metabolice şi de nutriţie=Foarte rare =Hiperkaliemie, hiponatriemie=
Tulburări ale sistemului nervos=Foarte rare =Ameţeli, cefalee=
Tulburări gastro-intestinale=Foarte rare =Greaţă=
Tulburări hepatobiliare=Foarte rare =Creşterea valorilor enzimelor
hepatice, disfuncţie=hepatică=
sau hepatită=
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat=
Foarte rare =Angioedem, erupţie=cutanată=
tranzitorie, urticarie, prurit=
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv=
Foarte rare =Dureri dorsale, artralgie,=
mialgie=
Tulburări renale şi ale=căilor urinare=Foarte rare =Insuficienţă renală, inclusiv
insuficienţă renală la pacienţii
cu factori de risc=(vezi pct. 4.4).==
=
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil
hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj
(cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacienţilor s-a realizat fără evenimente
deosebite.
8
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu soluţie
salină izotonă.
Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice.
Candesartan cilexetil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
implicat în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare.
De asemenea, este implicat în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale
angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimuarea secreţiei de aldosteron, reglarea echilibrului hidro-
electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în
metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei de la nivelul
tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, selectiv pentru
receptorii AT1 de care se leagă puternic şi disociază cu dificultate. Nu prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradichinina. Nu prezintă efecte asupra ECA şi nu potenţează activitatea bradichininei sau a substanţei P.
În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai
mică la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori
hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii aparatului
cardiovascular. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină într-o manieră dependentă de doză
creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină scăderea pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice
periferice, neînsoţită de tahicardie reflexă. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale grave sau
marcate după administrarea primei doze de candesartan sau a unui efect de rebound ca urmare a
întreruperii tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în
general, în decurs de 2 ore de la administare. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale,
indiferent de doza administrată, se obţine, în general, în decurs de 4 săptămâni şi efectul se menţine pe
parcursul tratamentului de lungă durată. În urma unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional
mediu obţinut în urma creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţii se aşteaptă un efect peste medie. Administrarea
candesartanului cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi eficace a tensiunii arteriale pe durata a 24
de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi cel minim obţinute în funcţie de doza administrată.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, care au inclus 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la
moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul
administrării de candesartan cilexetil în doza de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mm Hg în cazul
9
administrării a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale de 3,1/1,8 mm
Hg, p
40%. Pacienţii cu tratament standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupul placebo sau grupul de
tratament cu candesartan cilexetil (dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată
pe zi sau la doza maximă tolerată, în medie doza de 24 mg) şi au fost monitorizaţi, în medie, timp de 37,7
10
luni. După 6 luni de tratament 63% dintre pacienţii care erau în continuare trataţi cu candesartan cilexetil
(reprezentând 89% din pacienţii înrolaţi în studiu) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final principal compus de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-
vasculare sau prima spitalizare pentru ICC, a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan
cilexetil comparativ cu placebo (riscul relativ (RR) 0,77, IÎ 95%: 0,67 - 0,89, p<0,001), ceea ce
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului,
pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratamentul insuficienţei
cardiace. De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare a mortalităţii de orice cauză sau prima
spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,80, IÎ
95%: 0,70 - 0,92, p=0,001).
Ambele componente ale acestui criteriu final principal compus de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea pentru ICC) au constituit efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil.
Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară
într-un inferioară (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final principal de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-vasculară sau
prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan cilexetil
comparativ cu grupul placebo (RR 0,85, 95 IÎ %: 0,75 - 0,96, p=0,011), ceea ce corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul de
cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratament insuficienţei cardiace. De asemenea, criteriul final
principal mixt de evaluare a mortalităţii de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut
semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,87, IÎ 95%: 0,78 - 0,98, p=0,021).
Ambele criterii ale acestui criteriu final principal mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru
ICC) au constituit efecte favorabile ale tratamentului candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului
cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţionale NYHA superioară într-una inferioară (p=0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic a criteriului
final principal mixt de evaluare a mortalităţii de cauză cardio-vasculară sau prima spitalizare pentru ICC
(RR 0,89, IÎ 95%: 0,77 - 1,03, p=0,118). Scăderea ca valoare numerică a fost atribuită spitalizării pentru
ICC care fost mai mică. În acest studiu nu s-au evidenţiat efecte asupra mortalităţii.
Analizată separat, mortalitatea de orice cauză nu a fost semnificativă statistic în niciunul din cele trei
studii CHARM. Totuşi, mortalitatea de orice cauză a fost, de asemenea, evaluată în cadrul populaţiei
generale, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88, IÎ 95%: 0,79 - 0,98, p=0,018) şi în
toate cele trei studii (HR 0,91, IÎ 95%: 0,83 - 1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartan cilexetil în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară şi spitalizarea
pentru ICC apar indiferent de vârstă, sex şi alte medicamente administrate concomitent. Candesartanul
cilexetil a fost, de asemenea, eficace la pacienţii trataţi concomitent atât cu beta-blocante cât şi cu
inhibitori ai ECA şi efectul benefic a fost obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă
recomandată de inhibitori ai ECA recomandată de ghidurile terapeutice.
La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng,
FEVS < 40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel pulmonar,
creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade concentraţiile
de aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţiei orale de candesartan
cilexetil este aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu
aceeaşi soluţie orală este aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca urmare, biodisponibilitatea absolută
estimată a comprimatelor este 14%. Concentraţia plasmatică maximă plasmatică (Cmax) medie este atinsă
în decurs de 3 - 4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc
liniar cu creşterea dozelor în intervalul de dozaj. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce
11
priveşte profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de
candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de
distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul este eliminat, în principal, în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică
măsură prin metabolizare hepatică. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului
este aproximativ 9 ore. Nu există cumulare, în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance renal
de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale urinară a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi,
respectiv, 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii arteriale şi
incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de candesartan cilexetil sunt similare la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renale uşoară până la moderată, Cmax şi ASC pentru candesartan cresc în
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv, 70%, dar t1/2 nu s-a modificat,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv, 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu
cea pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere cu 23% a ASC
pentru candesartan (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică peste nivelul aşteptat sau la nivelul organelor ţintă la doze
semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea candesartanului în doze mari a
determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină,
hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilataţie
tubulară, cilindri bazofilici; creşterea uremiei şi creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa efectului
hipotensiv care determină afectarea perfuziei la nivel renal. În plus, candesartanul a determinat
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate
de acţiunea farmacologică a candesartanului. La om, în cazul administrării candesartanului în doze
terapeutice, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare pare a nu avea vreo relevanţă.
În sarcinile avansate s-a observat toxicitate fetală (vezi pct. 4.6, ”Sarcina şi alăptarea”).
Datele provenite din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo au indicat faptul că în doze terapeutice,
candesartanul nu prezintă activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au fost evidenţiate efecte carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
12
Amidon de porumb
Macrogol 8000
Hidroxipropilceluloză
Carmeloză calcică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru comprimatele de 8, 16 şi 32 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al
Mărimea ambalajului: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Karbis 4 mg: 2576/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 8 mg: 2577/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 16 mg: 2578/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
Karbis 32 mg: 2579/2010/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2010.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2010.
