TANDESAR 16 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TANDESAR 8 mg comprimate
TANDESAR 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tandesar 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Tandesar 16 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Tandesar 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 75,8 mg.
Tandesar 16 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 151,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Tandesar 8 mg
Comprimate de culoare roz, sub formă de capsulă, marcate pe o faţă cu ’C’ şi ‘10’ de o parte şi de alta
a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Tandesar 16 mg
Comprimate de culoare roz, sub forma de capsulă, marcate pe o faţă cu’C’ şi ‘11’ de o parte şi de alta
a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tandesar este indicat pentru:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă afectată
(fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca
terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
2
administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi
pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Tandesar este de 8 mg, o dată pe zi.
Majoritatea efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până
la 16 mg o dată pe zi şi până la maxim 32 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale. Tandesar se poate administra, de asemenea, împreună cu alte
medicamente antihipertensive (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). S-a demonstrat că adăugarea de
hidroclorotiazidă la diferite doze de Tandesar are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
O doză iniţială de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de apariţie a hipotensiunii
arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii cărora li se efectuează
hemodializă.
Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic.
Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu teminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg o dată pe zi este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic. Tandesar este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase.
Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent creşterea treptată a dozei de Tandesar şi terapia concomitentă
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi
pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani:
Doza recomandată iniţial este de 4 mg pe zi în priză unică.
La pacienții cu greutate <50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat,
doza poate fi crescută până la un maxim de 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1).
Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
De cele mai multe ori efectul antihipertensiv este obținut în decurs de 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienții tratați cu diuretice,
în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub supraveghere medicală
3
atentă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza iniţială generală de mai sus
(vezi pct. 4.4).
Tandesar nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi
pct. 4.4).
Pacienţii copii şi adolescenţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct.5.1).
Copii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârste cuprinse între 1 până la <6 ani nu a fost stabilită.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind doza.
Tandesar este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doza în insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată uzual de Tandesar este de 4 mg o dată pe zi.
Creşterea dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se face prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.
Tandesar poate fi administrat cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, incluzând inhibitori ai ECA,
beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Tandesar poate fi
administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în
ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi. Administrarea concomitentă de un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul
(de exemplu, spironolactona) şi Tandesar nu este recomandată şi trebuie luată în considerare doar după
o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tandesar la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite
în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Tandesar trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
- Administrarea concomitentă a Tandesar cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
4
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu Tandesar.
Când se utilizează Tandesar la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.
Există o experienţa limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu teminal (Cl
creatinină <
15 ml/min).
La aceşti pacienţi, doza de Tandesar trebuie crescută cu atenţie, monitorizându-se îndeaproape
tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectarea funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de Tandesar se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de
creatinină şi potasiu.
Studiile clinice în insuficienţa cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică >265 μmol/l (>3
mg/dl).
Utilizarea la copii şi adolescenţi, inclusiv la pacienţii cu insuficienţă renală
Tandesar nu a fost studiat la copii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2
(vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hyperkalemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Tandesar este utilizat concomitent cu un
inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor asocieri
medicamentoase trebuie să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea
atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1 ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de Tandesar trebuie
crescută treptat cu atenţie cu monitorizarea îndeaproape a tensiunii arteriale.
Stenoza arterei renale
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
5
Nu există nicio experienţă legată de administrarea Tandesar la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Tandesar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate apărea hipotensiunea
arterială.
De asemenea, poate să apară, la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei
cărora li se administrează doze mari de diuretice.
Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienții tratați cu diuretice,
în special cei cu insuficiență renală) tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub strictă supraveghere
medicală și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de perfuzii
intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă aortică sau de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea Tandesar nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de Tandesar şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile
de potasiu (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la pacienţi
hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Tandesar, poate aparea hiperkaliemia.
Este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu Tandesar nu este recomandată
şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rar, cu
insuficienţă renală acută.
Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII.
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică sau cu boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau
la un accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
6
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele post-menarhă trebuie evaluată în mod regulat posibilitatea unei sarcini. Trebuie acordate
informații adecvate și/sau întreprinse acțiuni pentru a preveni riscul de expunere în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3 și 4.6).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament (vezi pct. 6.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamentele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale ((adică, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea îndeaproape a
concentraţilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
(adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA , utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
agravare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală şi o creştere a potasiului seric mai ales
la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această administrare concomitentă trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic,
ulterior.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Tandesar în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Tandesar şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Tandesar
pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca urmare a
evenimentelor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1 %) şi în cazul placebo
(3,2 %).
Într-o analiză cumulată a datelor obţinute din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse
în cazul candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale
candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt:
Foarte frecvente (
≥1/10),
Frecvente (
≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (
≥1/1000şi <1/100),
Rare (
≥1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
8
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală
la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).
Rezultate de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale Tandesar asupra analizelor de laborator de
rutină.
Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-au observat scăderi mici ale
hemoglobinei.
De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora li se
administrează Tandesar.
Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul evenimentelor adverse ale candesartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost
concordant cu farmacologia medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor.
În programul clinic CHARM, care a comparat candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803)
cu placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii
din grupul placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială şi
insuficienţa renală.
Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet
zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care afectează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
9
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi
pct. 4.4).
Rezultate de laborator
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Tandesar pentru indicaţia de
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi
creatinină (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranța candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 și <18 ani, timp de 4 săptămâni de studiu clinic de eficacitate și timp de 1 an de studiu
clinic deschis (vezi pct. 5.1). În aproape toate clasele de sisteme și organe, frecvența reacțiilor adverse
la copii este în categoria frecvente/mai puțin frecvente. Cu toate că natura și severitatea evenimentelor
adverse sunt similare cu cele de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor evenimentelor
adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în:
- Dureri de cap, amețeli şi infecții ale tractului respirator superior, sunt "foarte frecvente" (de
exemplu, ≥ 1/10) la copii și frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) la adulți.
- Tusea este "foarte frecventă" (de exemplu, ≥ 1/10) la copii și foarte rară (<1/10000) la adulți.
- Erupții cutanate tranzitorii sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii și "foarte rare"
(<1/10000) la adulți.
- Hiperkaliemie, hiponatremie și funcție hepatică modificată sunt mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și
<1/100), la copii și foarte rare (<1/10000) la adulți.
- Aritmie sinusală, rinofaringită, febră sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) și durerea
orofaringiană este "foarte frecventă" (de exemplu, ≥ 1/10), la copii, dar nici unele nu sunt raportate
la adulţi. Cu toate acestea, acestea sunt afecţiuni temporare și răspândite în copilarie.
Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ
față de profilul de siguranță de la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este probabil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.
10
În raportări de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetil)
recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a
unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior menţionate nu sunt
suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienţei cardiace şi a altor boli cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi a leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare sunt mediate prin intermediul receptorului de
tip I (AT
1).
Candesartanul cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartanul este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi care
degradează bradichinina. Nu există nici un efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau a
substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu doza, rezultă
din concentraţiile plasmatice de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice
sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială de primă doză gravă sau exagerată sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale în cazul oricărei doze, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi
este păstrată în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional
mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24
ore, cu diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până
11
la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg cu
candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg cu losartan potasic 100 mg, o dată pe zi
(diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg,p 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.
Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP de 10,2 mmHg (p <0,0001) și SiDBP (P = 0,0029), cu
6,6 mmHg, de la valoarea iniţială. În grupul placebo, a existat, de asemenea, o reducere de 3,7 mmHg
a SiSBP (p = 0,0074) și 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) de la valoarea iniţială. Cu toate că
12
efectul placebo a fost extins, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au fost
semnificativ superioare comparativ cu placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la
copii sub și peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg şi respectiv 16 mg și efectul s-a plafonat după acel
punct.
Dintre cei înscriși, 47% din pacienți au fost de rasă neagră şi 29% au fost de sex feminin; vârsta medie
+ / - SD a fost de 12,9 + / - 2,6 ani. La copii cu vârsta cuprinsă între 6 până la 40%.
Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi cu placebo sau
candesartan cilexetil (creştere de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea
mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi pe o perioadă mediană de 37,7
luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luaucandesartan cilexetil (89%) utilizau
doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară
sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu
placebo, risc relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. Dintre pacienţii cu candesartan 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0), şi dintre pacienţii
cu placebo 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru
ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul administrării candesartanului RR 0,80, (IÎ 95%
0,70-0,92, p=0,001). Dintre pacienţii cu candesartan 36,6% (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi dintre pacienţii cu
placebo 42,7% (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%:
10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale can
desartanului.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95% 0,75-0,96, p=0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii
cu placebo 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din
mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare datorită ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ
în cazul administrării candesartanului RR 0,87 (IÎ 95% 0,78-0,98, p=0,021). Dintre pacienţii cu
candesartan 42,2% (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi dintre pacienţii cu placebo 46,1% (IÎ 95%: 43,4-48,9) au
întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele
13
componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea
ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan
cilexetil a determinat o ameliorare a clasei funcţionale NYHA (p=0,020).
În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC RR 0,89 (IÎ 95% 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat fiecare
dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea,
evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added RR 0,88 (IÎ 95% 0,79-0,98,
p=0,018) şi pentru toate cele trei studii RR 0,91 (IÎ 95% 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă.
Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii la care se administreză şi beta-blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp, şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, fie că pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng, FEVS ≤ 40%), candesartanul a scăzut rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea
capilară pulmonară, a determinat creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei de
angiotensină II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet z
aharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
14
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluţie orală de
candesartan cilexetil.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de
aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este astfel de 14%.
Concentraţia serică maximă medie (C
max) se atinge la 3-4 ore după ingestia comprimatului.
Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor în intervalul dozelor terapeutice.
Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de
sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ
de către alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%).
Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină în principal nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore.
Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,9 ml/min/kg.
Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară
activă.
După o doză orală de candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în
urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv în timp ce aproximativ 56% din
doză este recuperată în materii fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului
inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50% şi respectiv 80% comparativ cu subiecţii tineri.
Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o
doză dată de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată C
max şi ASC pentru candesartan au crescut
pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70% dar nu s-a modificat t
1/2,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi
respectiv 110%.
T
1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
ASC pentru candesartan la pacienţii hemodializaţi a fost similară cu cea de la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de 1
până la <6 ani și 6 până la <17 ani în două studii de farmacocinetică cu doză unică.
15
La copii cu vârste cuprinse între 1 până la 6 ani au avut o expunere similară cu cea de la adulți, administrându-se aceeași doză.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigată la copii și adolescenți cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică.
În studiile preclinice de siguranţă, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi parametrilor
eritrocitari la doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a
parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici;
concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putându-se datora
efectului hipotensiv care duce la modificări ale perfuziei renale.
În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au
fost considerate ca fiind provocate de acţiunea farmacologică a candesartanului.
Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă.
În studiile preclinice la şobolani normotensivi nou-născuţi și tineri, candesartan a determinat o
reducere a greutății corporale și a greutăţii inimii. Ca şi la animalele adulte, aceste efecte sunt
considerate a fi rezultatul acțiunii farmacologice a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg
expunerea la candesartan a fost între 12 și 78 de ori faţă de nivelurile găsite la copii cu vârsta cuprinsă
între 1 și <6 care au primit candesartan cilexetil la o doză de 0,2 mg / kg și 7-54 ori faţă de cele găsite
la copii cu vârsta 6 până la <17 care au primit candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece nu a
fost identificat un nivel fără efecte observate în aceste studii, nu este cunoscută marja de siguranță
pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joaca un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. Blocada
sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a dovedit că duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la
şoareci foarte mici. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1
an nu trebuie să primească candesartan (vezi pct. 4.3).
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (v
ezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vivo indică faptul că candesartanul nu va exercita
activitate mutagenă sau clastogenă în cazul utilizării clinice.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză calcică
16
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb
Macrogol 6000
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVdC/Al
Ambalaj cu 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tandesar 8 mg: 8446/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
Tandesar 16 mg: 8447/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –Iunie 2010
Reînnoire – Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TANDESAR 8 mg comprimate
TANDESAR 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tandesar 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.
Tandesar 16 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Tandesar 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 75,8 mg.
Tandesar 16 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 151,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Tandesar 8 mg
Comprimate de culoare roz, sub formă de capsulă, marcate pe o faţă cu ’C’ şi ‘10’ de o parte şi de alta
a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Tandesar 16 mg
Comprimate de culoare roz, sub forma de capsulă, marcate pe o faţă cu’C’ şi ‘11’ de o parte şi de alta
a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tandesar este indicat pentru:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă afectată
(fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca
terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda
2
administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi
pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Tandesar este de 8 mg, o dată pe zi.
Majoritatea efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până
la 16 mg o dată pe zi şi până la maxim 32 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale. Tandesar se poate administra, de asemenea, împreună cu alte
medicamente antihipertensive (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). S-a demonstrat că adăugarea de
hidroclorotiazidă la diferite doze de Tandesar are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
O doză iniţială de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de apariţie a hipotensiunii
arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii cărora li se efectuează
hemodializă.
Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic.
Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu teminal
(Cl
creatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg o dată pe zi este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic. Tandesar este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase.
Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent creşterea treptată a dozei de Tandesar şi terapia concomitentă
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi
pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani:
Doza recomandată iniţial este de 4 mg pe zi în priză unică.
La pacienții cu greutate <50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat,
doza poate fi crescută până la un maxim de 8 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1).
Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
De cele mai multe ori efectul antihipertensiv este obținut în decurs de 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienții tratați cu diuretice,
în special cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub supraveghere medicală
3
atentă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza iniţială generală de mai sus
(vezi pct. 4.4).
Tandesar nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi
pct. 4.4).
Pacienţii copii şi adolescenţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct.5.1).
Copii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârste cuprinse între 1 până la <6 ani nu a fost stabilită.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind doza.
Tandesar este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doza în insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată uzual de Tandesar este de 4 mg o dată pe zi.
Creşterea dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă
tolerată se face prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.
Tandesar poate fi administrat cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, incluzând inhibitori ai ECA,
beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Tandesar poate fi
administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în
ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt
toleraţi. Administrarea concomitentă de un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul
(de exemplu, spironolactona) şi Tandesar nu este recomandată şi trebuie luată în considerare doar după
o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tandesar la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite
în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Tandesar trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
- Administrarea concomitentă a Tandesar cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
4
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu Tandesar.
Când se utilizează Tandesar la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.
Există o experienţa limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu teminal (Cl
creatinină <
15 ml/min).
La aceşti pacienţi, doza de Tandesar trebuie crescută cu atenţie, monitorizându-se îndeaproape
tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectarea funcţiei
renale. În timpul creşterii dozei de Tandesar se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de
creatinină şi potasiu.
Studiile clinice în insuficienţa cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică >265 μmol/l (>3
mg/dl).
Utilizarea la copii şi adolescenţi, inclusiv la pacienţii cu insuficienţă renală
Tandesar nu a fost studiat la copii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2
(vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hyperkalemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Tandesar este utilizat concomitent cu un
inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un
antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor asocieri
medicamentoase trebuie să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea
atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1 ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de Tandesar trebuie
crescută treptat cu atenţie cu monitorizarea îndeaproape a tensiunii arteriale.
Stenoza arterei renale
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi
creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
5
Nu există nicio experienţă legată de administrarea Tandesar la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu Tandesar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate apărea hipotensiunea
arterială.
De asemenea, poate să apară, la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei
cărora li se administrează doze mari de diuretice.
Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu pacienții tratați cu diuretice,
în special cei cu insuficiență renală) tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub strictă supraveghere
medicală și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).
Anestezia şi intervenţiile chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de perfuzii
intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă aortică sau de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea Tandesar nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de Tandesar şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile
de potasiu (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la pacienţi
hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei de potasiu trebuie efectuată corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Tandesar, poate aparea hiperkaliemia.
Este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un
diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu Tandesar nu este recomandată
şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.
Generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rar, cu
insuficienţă renală acută.
Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII.
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică sau cu boală cerebro-vasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau
la un accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
6
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele post-menarhă trebuie evaluată în mod regulat posibilitatea unei sarcini. Trebuie acordate
informații adecvate și/sau întreprinse acțiuni pentru a preveni riscul de expunere în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3 și 4.6).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament (vezi pct. 6.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamentele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale ((adică, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) pot determina
creşterea concentraţiilor de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea îndeaproape a
concentraţilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
(adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective), poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA , utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de
agravare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală şi o creştere a potasiului seric mai ales
la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această administrare concomitentă trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic,
ulterior.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Tandesar în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Tandesar şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Tandesar
pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor
adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca urmare a
evenimentelor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1 %) şi în cazul placebo
(3,2 %).
Într-o analiză cumulată a datelor obţinute din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse
în cazul candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale
candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul placebo. Conform acestei
definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt:
Foarte frecvente (
≥1/10),
Frecvente (
≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (
≥1/1000şi <1/100),
Rare (
≥1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
8
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală
la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).
Rezultate de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale Tandesar asupra analizelor de laborator de
rutină.
Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-au observat scăderi mici ale
hemoglobinei.
De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora li se
administrează Tandesar.
Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină.
Tratamentul insuficienţei cardiace
Profilul evenimentelor adverse ale candesartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost
concordant cu farmacologia medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor.
În programul clinic CHARM, care a comparat candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803)
cu placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii
din grupul placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială şi
insuficienţa renală.
Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet
zaharat sau subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care afectează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hiperkaliemie
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
9
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Afectare renală, inclusiv
insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi
pct. 4.4).
Rezultate de laborator
Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu Tandesar pentru indicaţia de
insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi
creatinină (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranța candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 și <18 ani, timp de 4 săptămâni de studiu clinic de eficacitate și timp de 1 an de studiu
clinic deschis (vezi pct. 5.1). În aproape toate clasele de sisteme și organe, frecvența reacțiilor adverse
la copii este în categoria frecvente/mai puțin frecvente. Cu toate că natura și severitatea evenimentelor
adverse sunt similare cu cele de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor evenimentelor
adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în:
- Dureri de cap, amețeli şi infecții ale tractului respirator superior, sunt "foarte frecvente" (de
exemplu, ≥ 1/10) la copii și frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) la adulți.
- Tusea este "foarte frecventă" (de exemplu, ≥ 1/10) la copii și foarte rară (<1/10000) la adulți.
- Erupții cutanate tranzitorii sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) la copii și "foarte rare"
(<1/10000) la adulți.
- Hiperkaliemie, hiponatremie și funcție hepatică modificată sunt mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și
<1/100), la copii și foarte rare (<1/10000) la adulți.
- Aritmie sinusală, rinofaringită, febră sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1/10) și durerea
orofaringiană este "foarte frecventă" (de exemplu, ≥ 1/10), la copii, dar nici unele nu sunt raportate
la adulţi. Cu toate acestea, acestea sunt afecţiuni temporare și răspândite în copilarie.
Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ
față de profilul de siguranță de la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza consideraţiilor farmacologice, este probabil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să
fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.
10
În raportări de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetil)
recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a
unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior menţionate nu sunt
suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienţei cardiace şi a altor boli cardiovasculare.
De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi a leziunilor de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea
homeostaziei sării şi apei şi stimularea creşterii celulare sunt mediate prin intermediul receptorului de
tip I (AT
1).
Candesartanul cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la
substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.
Candesartanul este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT
1, legându-se puternic şi disociindu-se lent
de receptor. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi care
degradează bradichinina. Nu există nici un efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau a
substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru
reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT
1) în relaţie cu doza, rezultă
din concentraţiile plasmatice de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice
sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune
arterială de primă doză gravă sau exagerată sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de
reducere a tensiunii arteriale în cazul oricărei doze, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi
este păstrată în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional
mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24
ore, cu diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până
11
la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg cu
candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg cu losartan potasic 100 mg, o dată pe zi
(diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg,p 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.
Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP de 10,2 mmHg (p <0,0001) și SiDBP (P = 0,0029), cu
6,6 mmHg, de la valoarea iniţială. În grupul placebo, a existat, de asemenea, o reducere de 3,7 mmHg
a SiSBP (p = 0,0074) și 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) de la valoarea iniţială. Cu toate că
12
efectul placebo a fost extins, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au fost
semnificativ superioare comparativ cu placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la
copii sub și peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg şi respectiv 16 mg și efectul s-a plafonat după acel
punct.
Dintre cei înscriși, 47% din pacienți au fost de rasă neagră şi 29% au fost de sex feminin; vârsta medie
+ / - SD a fost de 12,9 + / - 2,6 ani. La copii cu vârsta cuprinsă între 6 până la 40%.
Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi cu placebo sau
candesartan cilexetil (creştere de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea
mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi pe o perioadă mediană de 37,7
luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luaucandesartan cilexetil (89%) utilizau
doza ţintă de 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară
sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu
placebo, risc relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 23%. Dintre pacienţii cu candesartan 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0), şi dintre pacienţii
cu placebo 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă.
Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru
ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul administrării candesartanului RR 0,80, (IÎ 95%
0,70-0,92, p=0,001). Dintre pacienţii cu candesartan 36,6% (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi dintre pacienţii cu
placebo 42,7% (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%:
10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale can
desartanului.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95% 0,75-0,96, p=0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii
cu placebo 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută
fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului
pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare
pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din
mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare datorită ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ
în cazul administrării candesartanului RR 0,87 (IÎ 95% 0,78-0,98, p=0,021). Dintre pacienţii cu
candesartan 42,2% (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi dintre pacienţii cu placebo 46,1% (IÎ 95%: 43,4-48,9) au
întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele
13
componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea
ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan
cilexetil a determinat o ameliorare a clasei funcţionale NYHA (p=0,020).
În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru
tratamentul ICC RR 0,89 (IÎ 95% 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat fiecare
dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea,
evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added RR 0,88 (IÎ 95% 0,79-0,98,
p=0,018) şi pentru toate cele trei studii RR 0,91 (IÎ 95% 0,83-1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia
concomitentă.
Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii la care se administreză şi beta-blocante şi
inhibitori ai ECA în acelaşi timp, şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de
tratament, fie că pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng, FEVS ≤ 40%), candesartanul a scăzut rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea
capilară pulmonară, a determinat creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei de
angiotensină II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet z
aharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
14
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluţie orală de
candesartan cilexetil.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de
aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este astfel de 14%.
Concentraţia serică maximă medie (C
max) se atinge la 3-4 ore după ingestia comprimatului.
Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor în intervalul dozelor terapeutice.
Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de
sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ
de către alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%).
Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină în principal nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică
lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat
apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore.
Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,9 ml/min/kg.
Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară
activă.
După o doză orală de candesartan cilexetil marcat cu
14C, aproximativ 26% din doză se excretă în
urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv în timp ce aproximativ 56% din
doză este recuperată în materii fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului
inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C
max şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50% şi respectiv 80% comparativ cu subiecţii tineri.
Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o
doză dată de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată C
max şi ASC pentru candesartan au crescut
pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70% dar nu s-a modificat t
1/2,
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50% şi
respectiv 110%.
T
1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
ASC pentru candesartan la pacienţii hemodializaţi a fost similară cu cea de la pacienţii cu insuficienţă
renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de 1
până la <6 ani și 6 până la <17 ani în două studii de farmacocinetică cu doză unică.
15
La copii cu vârste cuprinse între 1 până la 6 ani au avut o expunere similară cu cea de la adulți, administrându-se aceeași doză.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigată la copii și adolescenți cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică.
În studiile preclinice de siguranţă, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi parametrilor
eritrocitari la doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a
parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici;
concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putându-se datora
efectului hipotensiv care duce la modificări ale perfuziei renale.
În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au
fost considerate ca fiind provocate de acţiunea farmacologică a candesartanului.
Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă.
În studiile preclinice la şobolani normotensivi nou-născuţi și tineri, candesartan a determinat o
reducere a greutății corporale și a greutăţii inimii. Ca şi la animalele adulte, aceste efecte sunt
considerate a fi rezultatul acțiunii farmacologice a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg
expunerea la candesartan a fost între 12 și 78 de ori faţă de nivelurile găsite la copii cu vârsta cuprinsă
între 1 și <6 care au primit candesartan cilexetil la o doză de 0,2 mg / kg și 7-54 ori faţă de cele găsite
la copii cu vârsta 6 până la <17 care au primit candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece nu a
fost identificat un nivel fără efecte observate în aceste studii, nu este cunoscută marja de siguranță
pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joaca un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. Blocada
sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a dovedit că duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la
şoareci foarte mici. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1
an nu trebuie să primească candesartan (vezi pct. 4.3).
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (v
ezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vivo indică faptul că candesartanul nu va exercita
activitate mutagenă sau clastogenă în cazul utilizării clinice.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză calcică
16
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb
Macrogol 6000
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVdC/Al
Ambalaj cu 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tandesar 8 mg: 8446/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
Tandesar 16 mg: 8447/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare –Iunie 2010
Reînnoire – Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
