DIOVAN 3 mg/ml
Substanta activa: VALSARTANUMClasa ATC: C09CA03Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna cu capacitatea de 180 ml care contine 160 ml sol. orala + 1 trusa de administrare (adaptor pt. flac.+1 seringa dozatoare din PP a 5 ml+1 masura dozatoare din PP a 30 ml)
Producator: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diovan 3 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine valsartan 3 mg.
Excipienţi:
Fiecare ml de soluţie conţine zahăr 0,3 g, parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,22 mg şi poloxamer
188 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Pentru copiii şi adolescenţii care nu pot înghiţi comprimate, se recomandă utilizarea Diovan soluţie
orală. Expunerea sistemică şi concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt de aproximativ 1,7 şi
2,2 ori mai mari în cazul administrării soluţiei comparativ cu administrarea comprimatelor.
Doza iniţială de Diovan soluţie orală este de 20 mg (corespondentul a 7 ml soluţie), o dată pe zi,
pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 40 mg (corespondentul a 13 ml soluţie), o
dată pe zi, pentru copiii care au 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului tensiunii
arteriale până la o doză maximă de 40 mg valsartan o dată pe zi (corespondentul a 13 ml de soluţie)
pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 80 mg valsartan (corespondentul a 27 ml de
soluţie) pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală de 35 kg sau peste.
Trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală
Nu se recomandă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală dacă acest lucru nu este
necesar din punct de vedere clinic.
Dacă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală este considerată clinic esenţială, doza
de valsartan trebuie ajustată aşa cum se prezintă în tabelul de mai jos şi tensiunea arterială trebuie
monitorizată cu atenţie. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.
2
Comprimate Soluţie
Doza de valsartan Doza de valsartan administrată în momentul trecerii de
la o formă de administrare la alta Volumul de
administrat
40 mg 20 mg 7 ml
80 mg 40 mg 13 ml
160 mg 80 mg 27 ml
320 mg Din cauza volumului mare de soluţie care ar fi necesar,
nu se recomandă utilizarea soluţiei orale. Nu este cazul
Dacă trecerea de la Diovan soluţie orală la Diovan comprimate este considerată clinic esenţială, iniţial
trebuie administrată aceeaşi doză în miligrame. Ulterior, trebuie monitorizată frecvent tensiunea
arterială luându-se în considerare un potenţial subdozaj şi ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie
de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, nu au fost stabilite siguranţa şi
eficacitatea utilizării Diovan la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică este
limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Diovan nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent
la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Diovan poate fi luat independent de mese.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Diovan cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care economisesc
potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care
pot creşte potasemia (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei
<10 ml/min şi la pacienţii care sunt supuşi dializei, ca urmare valsartan trebuie utilizat cu prudenţă la
3
aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei
>10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Diovan trebuie utilizat cu
prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau de volum
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau de volum, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
Diovan. Depleţia sodică şi/sau de volum trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Diovan,
de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenozặ a arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Diovan la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză pe rinichi unic.
Administrarea de scurtă durată a Diovan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială secundară
renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină pot creşte ureea
sanguină şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Diovan la pacienţii la
care s-a efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Diovan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenozặ a valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care prezintă stenoză aortică sau mitrală ori cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Diabet zaharat
Diovan soluţie orală conţine zahăr 0,3 g pe mililitru. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu
diabet zaharat.
Intoleranţặ ereditară la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze Diovan soluţie orală pentru
că acesta conţine zahăr.
Parahidroxibenzoat de metil
Diovan soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil care poate provoca reacţii alergice (posibil
întârziate).
Diovan soluţie orală conţine poloxamer (188) care poate provoca scaune moi.
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
4
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care duce la obstrucţia căilor respiratorii şi/sau
umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA. Administrarea Diovan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem,
iar Diovan nu mai trebuie administrat din nou (vezi pct. 4.8).
Alte probleme legate de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţa renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea Diovan să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor
receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Modificarea formei farmaceutice
Diovan soluţie orală nu este bioechivalent cu comprimatele şi pacienţii nu trebuie să treacă la aceasta
decât dacă este clinic esenţial. Pentru recomandări privind doza în acest caz, vezi pct. 4.2.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu
seric trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în
special când valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta
funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică este limitată la
pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) la administrarea BRA, IECA sau
aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron
(SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II
A sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum
sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiul
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în
timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv Diovan. Dacă utilizarea acestei asocieri este
necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litiului seric. Dacă se administrează şi un
diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu, substituentele minerale pentru regim
hiposodat şi alte substanţe care pot creşte potasiemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care afectează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Utilizarea concomitentă necesită precauţie
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu
AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Prin
urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Rezultatele unui studiu in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului
hepatic intracelular OATP1B1/ OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa
clinică a acestor rezultate este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor
intracelular (rifampin, ciclosporină) sau de transportor de eflux (ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent
cu aceste medicamente.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere
a gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele
care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este
diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să
fie instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Diovan, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartan nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă
recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi o
masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
stări de vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al
valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea,
nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacții Adverse
7
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate
„cu frecvenţă necunoscută”.
- Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu au
fost identificate diferenţe relevante în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între
profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu Diovan de până la
un an.
8
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de
valori serice marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu Diovan. În cadrul unui al doilea
studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani , nu au avut loc creşteri
semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu
valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi cu post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai
jos:
- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
9
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Diovan poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină
efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II, după blocarea
receptorilor AT
1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial
asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru
receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu
blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei
sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile
clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost
semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA
(2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre
cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un
inhibitor ECA (p <0,05).
Utilizarea la adulţi
Administrarea Diovan la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără
modificarea frecvenţei cardiace.
10
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze,
efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung. În cazul asocierii
cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Diovan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al
hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia
urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat
valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte
reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta
medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină:
55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatinina
sanguină <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 µg/min;
IÎ95% : între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 µg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi
14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în
cele două grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea
valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat
de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată
(valoarea medie a creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei
doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului
a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet
zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost
semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan
320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează
reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi
blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi
blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un
blocant al receptorilor de
angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
11
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-
a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hipertensiune arterială (copii şi adolescenţi)
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 de
pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele
mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a
copiilor înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80 mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală ≥35 kg
li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La
sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei valori de dozare a valsartanului (mic, mediu
şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de
valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând administrarea aceleiaşi doze de
valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi
mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu
-4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a
administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei
următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul
antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor
demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril; celor
cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioară <0,0001). Au fost observate
rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la
administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înrolaţi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie
de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale
tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic semnificativ şi
diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe,
valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu Diovan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi insuficienţa
cadiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore la administrarea de comprimate şi 1 – 2 ore la administrarea de
soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate,
respectiv soluţie. Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin
ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate că
după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare
împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea
semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă
însoţită sau nu de alimente.
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie
importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de
albumina plasmatică.
Biotransformarea:
Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale
unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv
din punct de vedere farmacologic.
Eliminarea:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în
condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei dializaţi, prin
urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul
disfuncţiei hepatice. Diovan nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
13
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate
corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite,
hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei
plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan
(între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o
greutate corporală de 60 kg).
La marmote, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om,
hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Copii şi adolescenţi
Dozajul oral zilnic la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) cu valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi
de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale persistente, ireversibile,
ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat exagerat al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului angiotensină II de tip 1;
aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă
coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se pot prelungi până la 44 săptămâni
după concepţie la om. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au
administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot
fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la om. Ca
urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copiii cu vârsta <1 an în timp ce date preclinice nu
indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Citrat de sodiu
Poloxamer 188
Sorbat de potasiu
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Aromă artificială de afine
Propilenglicol
Acid citric anhidru
Hidroxid de sodiu 3,75 N
Acid clorhidric 25%
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
După deschidere, flaconul poate fi păstrat timp de până la 3 luni la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu capacitatea de 180 ml din sticlă brună, tip III, cu sistem de închidere securizat pentru copii
din polipropilenă, de culoare albă, incluzând un disc din polietilenă şi un inel de culoare galbenă,
vizibil; în plus, cutia conţine o trusă de administrare care conţine o seringă dozatoare pentru
administrare orală de 5 ml din polipropilenă, un adaptor pentru flacon şi o măsură dozatoare de 30 ml
din polipropilenă.
Mărimea ambalajului: 1 flacon conţinând 160 ml soluţie orală.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25, 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9051/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diovan 3 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine valsartan 3 mg.
Excipienţi:
Fiecare ml de soluţie conţine zahăr 0,3 g, parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,22 mg şi poloxamer
188 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Pentru copiii şi adolescenţii care nu pot înghiţi comprimate, se recomandă utilizarea Diovan soluţie
orală. Expunerea sistemică şi concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt de aproximativ 1,7 şi
2,2 ori mai mari în cazul administrării soluţiei comparativ cu administrarea comprimatelor.
Doza iniţială de Diovan soluţie orală este de 20 mg (corespondentul a 7 ml soluţie), o dată pe zi,
pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 40 mg (corespondentul a 13 ml soluţie), o
dată pe zi, pentru copiii care au 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului tensiunii
arteriale până la o doză maximă de 40 mg valsartan o dată pe zi (corespondentul a 13 ml de soluţie)
pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 80 mg valsartan (corespondentul a 27 ml de
soluţie) pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală de 35 kg sau peste.
Trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală
Nu se recomandă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală dacă acest lucru nu este
necesar din punct de vedere clinic.
Dacă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală este considerată clinic esenţială, doza
de valsartan trebuie ajustată aşa cum se prezintă în tabelul de mai jos şi tensiunea arterială trebuie
monitorizată cu atenţie. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.
2
Comprimate Soluţie
Doza de valsartan Doza de valsartan administrată în momentul trecerii de
la o formă de administrare la alta Volumul de
administrat
40 mg 20 mg 7 ml
80 mg 40 mg 13 ml
160 mg 80 mg 27 ml
320 mg Din cauza volumului mare de soluţie care ar fi necesar,
nu se recomandă utilizarea soluţiei orale. Nu este cazul
Dacă trecerea de la Diovan soluţie orală la Diovan comprimate este considerată clinic esenţială, iniţial
trebuie administrată aceeaşi doză în miligrame. Ulterior, trebuie monitorizată frecvent tensiunea
arterială luându-se în considerare un potenţial subdozaj şi ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie
de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, nu au fost stabilite siguranţa şi
eficacitatea utilizării Diovan la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică este
limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Diovan nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent
la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Diovan poate fi luat independent de mese.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Diovan cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care economisesc
potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care
pot creşte potasemia (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei
<10 ml/min şi la pacienţii care sunt supuşi dializei, ca urmare valsartan trebuie utilizat cu prudenţă la
3
aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei
>10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Diovan trebuie utilizat cu
prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau de volum
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau de volum, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
Diovan. Depleţia sodică şi/sau de volum trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Diovan,
de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenozặ a arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Diovan la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză pe rinichi unic.
Administrarea de scurtă durată a Diovan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială secundară
renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge (BUN). Cu toate
acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină pot creşte ureea
sanguină şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Diovan la pacienţii la
care s-a efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Diovan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenozặ a valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care prezintă stenoză aortică sau mitrală ori cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Diabet zaharat
Diovan soluţie orală conţine zahăr 0,3 g pe mililitru. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu
diabet zaharat.
Intoleranţặ ereditară la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a
zaharazei-izomaltazei
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze Diovan soluţie orală pentru
că acesta conţine zahăr.
Parahidroxibenzoat de metil
Diovan soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil care poate provoca reacţii alergice (posibil
întârziate).
Diovan soluţie orală conţine poloxamer (188) care poate provoca scaune moi.
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv
alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când
4
este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este
cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care duce la obstrucţia căilor respiratorii şi/sau
umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA. Administrarea Diovan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem,
iar Diovan nu mai trebuie administrat din nou (vezi pct. 4.8).
Alte probleme legate de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de
exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţa renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu
poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea Diovan să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor
receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Modificarea formei farmaceutice
Diovan soluţie orală nu este bioechivalent cu comprimatele şi pacienţii nu trebuie să treacă la aceasta
decât dacă este clinic esenţial. Pentru recomandări privind doza în acest caz, vezi pct. 4.2.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu
seric trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în
special când valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta
funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică este limitată la
pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) la administrarea BRA, IECA sau
aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron
(SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II
A sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum
sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiul
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în
timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv Diovan. Dacă utilizarea acestei asocieri este
necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litiului seric. Dacă se administrează şi un
diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu, substituentele minerale pentru regim
hiposodat şi alte substanţe care pot creşte potasiemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care afectează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Utilizarea concomitentă necesită precauţie
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu
AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Prin
urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Rezultatele unui studiu in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului
hepatic intracelular OATP1B1/ OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa
clinică a acestor rezultate este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor
intracelular (rifampin, ciclosporină) sau de transportor de eflux (ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent
cu aceste medicamente.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
6
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere
a gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele
care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este
diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să
fie instituit un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Diovan, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartan nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă
recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi o
masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
stări de vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al
valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea,
nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacții Adverse
7
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate
„cu frecvenţă necunoscută”.
- Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu au
fost identificate diferenţe relevante în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între
profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu Diovan de până la
un an.
8
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de
valori serice marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu Diovan. În cadrul unui al doilea
studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani , nu au avut loc creşteri
semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu
valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani,
cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au
apărut la pacienţii adulţi cu post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai
jos:
- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
9
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Diovan poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină
efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II, după blocarea
receptorilor AT
1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial
asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru
receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu
blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea
cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II
şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei
sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile
clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost
semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA
(2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în
timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre
cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un
inhibitor ECA (p <0,05).
Utilizarea la adulţi
Administrarea Diovan la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără
modificarea frecvenţei cardiace.
10
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în
decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze,
efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime
se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung. În cazul asocierii
cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Diovan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al
hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia
urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat
valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte
reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta
medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină:
55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatinina
sanguină <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (–24,2 µg/min;
IÎ95% : între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 µg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi
14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în
cele două grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea
valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat
de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată
(valoarea medie a creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei
doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului
a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet
zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost
semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan
320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează
reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi
blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi
blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un
blocant al receptorilor de
angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
11
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-
a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hipertensiune arterială (copii şi adolescenţi)
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-orb, la 561 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165 de
pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele
mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a
copiilor înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80 mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală ≥35 kg
li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La
sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei valori de dozare a valsartanului (mic, mediu
şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de
valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând administrarea aceleiaşi doze de
valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi
mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu
-4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a
administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei
următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul
antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor
demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril; celor
cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioară <0,0001). Au fost observate
rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la
administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înrolaţi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie
de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale
tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic semnificativ şi
diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe,
valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu Diovan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi insuficienţa
cadiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore la administrarea de comprimate şi 1 – 2 ore la administrarea de
soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate,
respectiv soluţie. Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin
ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate că
după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare
împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea
semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă
însoţită sau nu de alimente.
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie
importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de
albumina plasmatică.
Biotransformarea:
Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale
unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv
din punct de vedere farmacologic.
Eliminarea:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în
condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei dializaţi, prin
urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul
disfuncţiei hepatice. Diovan nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
13
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la
pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză
orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate
corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite,
hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei
plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan
(între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o
greutate corporală de 60 kg).
La marmote, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om,
hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Copii şi adolescenţi
Dozajul oral zilnic la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) cu valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi
de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale persistente, ireversibile,
ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat exagerat al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului angiotensină II de tip 1;
aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă
coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se pot prelungi până la 44 săptămâni
după concepţie la om. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au
administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot
fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la om. Ca
urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copiii cu vârsta <1 an în timp ce date preclinice nu
indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
14
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Citrat de sodiu
Poloxamer 188
Sorbat de potasiu
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Aromă artificială de afine
Propilenglicol
Acid citric anhidru
Hidroxid de sodiu 3,75 N
Acid clorhidric 25%
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
După deschidere, flaconul poate fi păstrat timp de până la 3 luni la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu capacitatea de 180 ml din sticlă brună, tip III, cu sistem de închidere securizat pentru copii
din polipropilenă, de culoare albă, incluzând un disc din polietilenă şi un inel de culoare galbenă,
vizibil; în plus, cutia conţine o trusă de administrare care conţine o seringă dozatoare pentru
administrare orală de 5 ml din polipropilenă, un adaptor pentru flacon şi o măsură dozatoare de 30 ml
din polipropilenă.
Mărimea ambalajului: 1 flacon conţinând 160 ml soluţie orală.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25, 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9051/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
