LETROZOL ALVOGEN 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Alvogen2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o faţă şi cu 2.5 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmuluimamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femei aflate în perioada depostmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmuluimamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei aflateîn perioada de postmenopauză, la cares-a administrat anterior, timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la
femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau progresia bolii, care au fost
tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate în perioada de
postmenopauză, cu receptori hormonalipozitivi, la care chimioterapia nu este adecvată, iar
intervenţia chirurgicalăimediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozeila pacientele
vârstnice.
2
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare
de letrozol timp de 2 ani, urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani), (vezi pct. 4.4 si 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni
pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul culetrozol
trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta
alteopțiuni de tratament.
Copii și adolescenți
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenți. Siguranța şi
eficacitatealetrozolului la copii și adolescenți cu vârsta de pâna la 17 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibilesunt limitate și nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală și clearenceal creatininei peste10
ml/min.Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă
renală șiclearance al creatininei sub10 ml/min sunt insuficiente(vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară pâna la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienșă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 si 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanța activăsau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Status endocrin de premenopauză.
• Sarcină (vezi pct. 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6 ).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol.Numai femeilor aflate în
perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea de letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de
administrarea de letrozol.
3
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemicăşi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii sănătoşi.
De aceea, aceste paciente, trebuie menținute subsupraveghereatentă (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză și/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte
deînceperea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie efectuată monitorizarea acestora
pentrudiagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după tratamentul cu letrozol. Trebuie
începuttratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și monitorizarea atentăa acestora. În schema
detratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială(administrare de letrozol
timp de 2 ani, urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani) în funcție de profilul de siguranță al
pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 și
5.1).
Alte precauții
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alți antiestrogeni sau
tratamente care conțin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acțiunea farmacologică
aletrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece acest medicament contine lactoză, Letrozol Alvogen nu este indicat la pacienții cu
afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă
cu cimetidină, un inhibitor slab,nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificatconcentraţiile
plasmatice ale letrozolului. Nu secunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.Până în prezent, nu
există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente
antineoplazice,altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi antiestrogeni
sautratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar,
s-ademonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus concentraţiile
plasmaticeale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu
tamoxifen,alţi antiestrogeni sau estrogeni.In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19
ale citocromului P450, dar relevaţaclinică nu este cunoscută. Ca urmare, trebuie luate măsuri de
precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă,
în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust(de exemplu, fenitoină,
clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu statusendocrin
bine stabilit (vezi pct. 4.4).Deoareceau existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit
funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu letrozol, în ciuda statusului de postmenopauzăbine stabilit de la începutul
tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţiicongenitale (fuziune
labială,organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării
peparcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezipct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
4
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om. Nu se poate excludeun
risc pentru nou-născuţi/sugari.
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibareaaromatazei.
La femeile aflate în perioada depremenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiileplasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce
ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Până lao treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul
metastatic ÅŸi aproximativ 80% dintre pacientelela care s-a administratschema de tratament adjuvant
extins au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni
de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost: bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgiile, greaţa, hipersudorația şi fatigabilitatea. Reacții adverse suplimentare
importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente la nivelul
scheletuluicum sunt osteoporoza și/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții
adverseeste descrisă în Tabelul 1.
Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Urmatoarele reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și
dinexperiența de după punerea pe piață a letrozolului:
Tabel 1: Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței, mai întâi cele mai frecvente,
utilizândurmatoarea convenție: foarte frecvente =10%, frecvente =1% şi <10%, mai putin frecvente
=0,1% și<1%, rare =0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată pebaza datelor disponibile).
Infecţii şi infestări=
Mai puţin frecvente=Infecţii ale tractului urinar=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)=
Mai puţin frecvente=Dureri tumorale1
Tulburări hematologice şi limfatice=
Mai puţin frecvente=Leucopenie=
5
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență =
necunoscută:
Reacții de tip anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte Frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creÅŸterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi
hipoestezie), tulburări ale gustului, accidente cerebrovasculare
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitații1, tahicardie,evenimente cardiace ischemice (incluzând nou debut
deangină pectorală sau agravarea anginei pectorale, care necesită intervenţie
chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Mai puţin frecvente Tromboflebite (incluzând tromboflebite superficiale şi profunde)
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin frecvente Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvență
necunoscută
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvență
necunoscută
Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Scurgeri vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generalizate, febră, uscăciunea mucoaselor, sete
6
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul
metastatic.
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s-a administrat
schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen,utilizate în monoterapie şi tratamentul secvenţialcu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în
monoterapie– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidență=Tamoxifen, incidență=
Fracturi osoase ==10,1% (13,8%F=7,1% (10,5%)=
=
Osteoporoză=5,1% (5,1%F=2,7% (2,7%F=
Evenimente tromboembolice ==2,1% (2,9%F=3,6% (4,5%F=
Infarct miocardic ==1,0% (1,5%F=0,5% (1,0%F=
Hiperplazie endometrială / =
neoplasm endometrial==
0,2% (0,4%F=2,3% (2,9%) =
=
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament=
plus 30 zile de la încetarea tratamentului. =
Procentele din=paranteză indică frecvența evenimentului, în orice moment, după randomizare,=
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni. =
=
=
Tabelul 3
Tratament secvenţial comparativ cu letrozol utilizat în monoterapie – evenimente adverse cu
diferențesemnificative
Letrozol în
monoterapie
Letrozol->Tamoxifen Tamoxifen-> Letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6% 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative=
0,7%==3,4%**=1,7%**=
Hipercolesterolemie=52,5% ==44,2%*=40,8%*=
Bufeuri=37,7% ==41,7%*G=43,9%*G=
Sângerări vaginale=6,3% =9,6%**=12,7%*G=
* Semnificativ mai puÈ›ine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de
la încetarea tratamentului =
=
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2,
au fost raportate următoareleevenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de
tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită
intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţăcardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%);
hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accidentvascular cerebral/accidentvascular
ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
ÃŽn grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente
adverse privind utilizarea deletrozol (durata mediană de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea
7
de placebo (durata mediană de tratament 3 ani): angină pectorală care necesită intervenţiechirurgicală
(0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ
cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%
comparativcu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5%
comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s-a
administrat schema de tratamentadjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
ÃŽn grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente
tratate cu letrozol auprezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză
12,2%) comparativ cupacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv
6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonist hormonal şi al substanţelor înrudite, inhibitori
ai aromatazei, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină . La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza,
care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în
estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic
poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele
8
tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95%, comparativ cu valorile iniţiale . În cazul administrării unor doze deletrozol de 0,5 mg sau mai
mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de
detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este
atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe
toată durata tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare acţiuneaaromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului ÅŸi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze
zilnice de letrozol de0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a
androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea
precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi
FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
StudiulBIG1-98
BIG1 – 98 este un studiumulticentric, dubluorb,randomizat, în care peste 8000paciente aflate
înperioada de postmenopauză, cuneoplasmmamarcu receptorihormonali pozitivi, înstadiu incipient,
aufostrandomizate aleatoriu pentru următoareletratamente:
A. tamoxifen,administrattimp de 5 ani;B.letrozol,administrattimp de 5 ani; C. tamoxifen,
administrattimp de 2 ani, urmatde letrozoladministrattimp de 3 ani;D.letrozoladministrattimp de 2
aniurmatde tamoxifenadministrattimp de 3 ani.
Criteriulprincipaldeevaluare afostsupravieţuireafără boală (SFB);criteriile secundare deevaluare au
fosttimpulpână la metastaze la distanţă(TMD), supravieţuireafără boală, cumanifestărila distanţă
(SFBMD),supravieţuirea globală (SG), supravieţuireafără boală cu manifestărisistemice (SFMS),
neoplasmmamar invaziv(contralateral)şitimpulpână la reapariţia neoplasmuluimamar.
Rezultate privindeficienţa la o mediană deurmărire de 26 şi60luni
Datele dinTabelul4reflectă rezultatele AnalizeiPrimare (PrimaryCore Analysis/PCA)pe baza
datelordinbraţele de tratament în monoterapie(Aşi B)şidincele două braţedetratament, cu treceri de
laun medicamentla altul (CşiD),la durată mediană detratamentde24 lunişio durată mediană de
urmărirede 26luni-şila o durată medianădetratamentde 32 lunişio medianădeurmărirede 60luni.
Valorile SFB la 5 aniaufostde84%pentruletrozolÅŸi81,4%pentrutamoxifen.
Tabelul4
Analiza primară:Supravieţuirea fărăboală şiglobală,la o medianăde urmărire de26 lunişila o
medianăde urmărire de60luni(populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Duratămediană de urmărirede 26
luni
Duratămediană de urmărirede 60
luni
9
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Riscrelativ1
(IÃŽ95%)
Valoarea
p
Supravieţuireafără boală
(criteriu 2 principal)
509 565 0,88 (0,78;0,99) 0,03
Timpulpânăla metastaze la
distanţă (criteriu secundar)
257 298 0,85 (0,72;1,00) 0,045
Supravieţuirea
globală(criteriu
secundar)-
număruldeceselor
303 343 0,87 (0,75;1,02) 0,08
Analiza monitorizată a=3 Supravieţuiriifără boală=
509 543 0,85 (0,75;0,96)
3 Analiza
monizorizată aST
303 338 0,82 (0,70;0,96)
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(IÃŽ95%)
p
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(IÃŽ95%)
p
Supravieţuirea
fără boală
(criteriu
principal)–
evenimente
(definiţia din 2 protocol )
351
428
0,81
(0,70,
0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală
(criteriu
secundar)
Numărul
deceselor
(total)
166
192
0,86
(0,70,
1,06)
330
374
0,87
(0,75,
1,01)
RR= risc relativ;IÎ= intervalde încredere 1testulLogrank, stratificatîn funcţie de opţiuneade randomizare şiadministrareaanterioară a
chimioterapiei (da/nu) 2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă,neoplasm mamar invaziv
contralateral, adouaneoplazie primară(non-mamară),decesdinoricecauză, fărăniciun eveniment
anteriorasociatneoplasmului.
Rezultatele privind eficacitateala o mediană de urmărirede 73luni(numaianaliza braţelor de
monoterapie)
Actualizareapetermen lunga eficienţeimonoterapieicu letrozol încadrulAnalizeibraţelorde
Monoterapie(MonotherapyArms Analysis/MAA) în comparaţiecu monoterapia cu tamoxifen (durata
medianăa tratamentuluiadjuvant:5 ani)esteprezentată înTabelul5.
Tabelul 5
Analizeibraţelorde monoterapie:Supravieţuireafărăboalăşisupravieţuireaglobalăla o mediană de
urmărirede73luni(populaţiecuintenţie de tratament)
1testulLogrank, stratificatîn funcţie de opţiuneade randomizare şiadministrareaanterioară a
chemoterapiei(da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă,neoplasm mamar invaziv
10
N Numărde=
evenimente1
Riscrelativ2 (intervalde
încredere 97,5%)
ModeCox
Valoare p
[Letrozol→]Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72;1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
Letrozol→Tamoxifen=Letrozol=
Numărde paciente 1540 1546
Numărde paciente cuevenimente SFB(definiţia din
protocol)
236 248
1 Riscrelativ(IÃŽ99%) 0,96 (0,76;1,21)
Letrozol→Tamoxifen Tamoxifen2
Numărde paciente 1540 1548
Numărde paciente cuevenimente SFB(definiţia din
protocol)
236 169
1 Riscrelativ(IÃŽ99%) 0,87 (0,69;1,09)
contralateral, adouaneoplazie primară(non-mamară),decesdinoricecauză, fără niciun
evenimentanteriorasociatneoplasmului. 3Observaţiile din braţuldetratamentcutamoxifen monitorizate la datatreceriiselective laterapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analizatratamentelorsecvenţiale (TheSequentialTreatments Analysis/STA)abordează ceade-a doua
problemă primară astudiuluiBIG1-98, şianume dacăsuccesiuneaadministrării tamoxifen şiletrozol
arfisuperioarăadministrăriiacestormedicamenteînmonoterapie. Nuau existatdiferenţe semnificative
privindSFB,SG, SFBMS sau SFBMD de la momentultreceriila altăterapieîn ce priveşte
administrareamedicamentelorîn monoterapie(Tabelul6).
Tabelul6Analiza tratamentelorsecvenţiale:Supravieţuirea fărăboalăla administrarealetrozoluluica
terapie endocrinăde primă linie(populaţiacare atrecut laaltăterapieîn cadrulSTA)
1 Definiţiaprotocolului,inclusiva douăneoplazie primarănon-mamară, dupătrecereala altăterapie/după
doiani 2Modificatde administrarea chimioterapiei
Nu au existatdiferenţe semnificative privind SFB, SG,SFBMS sau SFBMD înoricaredintre STAdin
comparaţiile perecheaferente randomizării(Tabelul7).
Tabelul7
Analizele tratamentelorsecvenţiale delarandomizare (STA-R)sau supravieţuireafără boală(ITT
STA-populaţie R)
1Modificatde administrarea chimioterapiei(da/nu) 2624 (40%)paciente au trecutselectivlatratamentulcu letrozol,după deschiderea braţuluide
Tratamentcutamoxifen în 2005
StudiulD2407
StudiulD2407 esteun studiu deschis,randomizat, multicentric, post-autorizare,destinatsăcompare
efecteletratamentuluiadjuvantcu letrozolşitamoxifenasupra densităţiimineralea oaselor (DMO) şi
profilelorlipidelorserice.Afostrandomizatuntotalde 262femeiaflateîn postmenopauză fie pentru
administrareade letrozoltimp de 5 ani, fie pentru administrareade tamoxifentimp de 2 ani, urmaţide
3 anicu administrare deletrozol.
După 24 deluni, aexistatodiferenţăsemnificativă dinpunctde vedere statistic încadrulcriteriului
principalde evaluare;DMOla nivelulzoneilombarearăta oreducere mediană cu 4,1%în braţulde
tratamentculetrozolîncomparaţiecu ocreştere medianăde0,3%în braţuldetratamentcu tamoxifen.
Niciopacientă cu o valoare a DMO iniţială nomală nua dezvoltatosteoporozăîn anul2şinumai1
pacientăcare a prezentat la momentul iniţialosteopenie(scorTde-1,9)a dezvoltatosteoporoză
11
întimpulperioadeide tratament(evaluare conformrevizuiriicentrale).
Rezultatele privind DMOtotală în zona şolduluiau fostsimilare cucele pentru DMO din
zona lombară, darmaipuţin accentuate.
Nu a existatnicio diferenţăsemnificativă întretratamenteîn ceea cepriveştefracturile-15% în
braţulde tratamentculetrozolşi17% înbraţuldetratamentcutamoxifen.
În braţuldetratamentcutamoxifen, medianatotală aconcentraţiilorplasmaticedecolesterolascăzut cu
16%după6 luniîn comparaţie cu valoareainiţială;s-a observat, deasemenea,o reducere similară la
viziteulterioare de până la 24 deluni. În braţuldetratamentculetrozol, medianatotalăa concentraţiilor
plasmatice de colesterola fostrelativstabilăîntimp, diferenţeledintrecele 2braţefiind statistic
semnificative în favoarea tamoxifenuluiîn orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA – 17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA – 17), au fost incluse peste
5100 paciente aflateîn perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali
pozitivi sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) şi au fost randomizate pentru a li se administra
fie letrozol, fie placebo.
Criteriulprincipaldeevaluare afostsupravieţuireafără boală, definită ca fiind intervaluldintremomentul
randomizăriişiprima apariţiea recidiveiloco-regionale ametastazelor ladistanţăsau
neoplasmuluimamarcontralateral.
Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre
paciente fiind urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de
recurenţă cu 42%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; IÎ95%0,45, 0,76,p=0,00003).
Beneficiulînfavoarea letrozoluluia fostobservatindiferentdestatus-ulganglionilorlimfatici. Nua
existatniciodiferenţă semnificativă privind supravieţuireaglobală:(letrozol51 decese;placebo 62;
RR0,82;IÃŽ95%0,56, 1,19).
De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) şi pacientele din grupul la
care s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru,
pe o perioadă de până la 5 ani. După ce studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele
din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat
pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică, populaţia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă).
Analiza finalăainclus 1551 defemeicareau trecutde la placebo laletrozollao medianăa durateide
tratamentde31 deluni(între 12şi106 luni)delafinalizareaterapieiadjuvantecutamoxifen.
Medianadurateidetratamentculetrozoldupătrecere afostde 40 deluni.
Analizafinală,efectuată lao medianădeurmărire de 62 de luni,a confirmat reducereasemnificativă a
risculuireapariţieineoplasmuluimamar la administrareadeletrozol.
Tabelul8
Supravieţuirefără boalăşisupravieţuire globală(Populaţie cuintenţie modificată de tratament)
Medianăde urmărire28 luni Medianăde urmărire62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% CI)2
Valoareap
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% CI)2
Valoareap
Supravieţuireafără boalăP
Evenimente 92 (3,6%) 155
(6,0%)
0,58
(0,45;0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63;0,89)
Rată supravieţuire fără
boală la 4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
12
3 Supravieţuirefără boală,inclusivdecesedin orice cauză=
Evenimente 122
(4,7%)
193
(7,5%)
0,62
(0,49;0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77;1,03)
Rată supravieţuire fără=
boalăla5 ani
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze ladistanţă=
Evenimente 57 (2,2%) 93
(3,6%)
0,61
(0,44;0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70;1,10)
Supravieţuire globală=
Decese 51 (2,0%) 62
(2,4%)
0,82
(0,56;1,19)
236
(9,1%)
232
(9,0%)
1,13
(0,95;1,36)
Decese4 -- -- -- 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64;0,96)
RR= Riscrelativ;IÎ=Intervalde încredere
1Când studiulnua mai fostorb în 2003; 1551 de paciente din braţulrandomizatplacebo(60%din
totalulceloreligibilepentrutrecereala altăterapie– şianume celefără îmbolnăvire)autrecutla letrozolla o
mediană de31de lunidupă randomizare.Analizele prezentateaiciignorătrecereasub
principiul intenţieide tratament.
2Stratificatdupăstadiulreceptorilor,stadiulganglionilorlimfaticişichimioterapieadjuvantă prealabilă.
3 Definireaprotocoluluiprivind evenimentelede supravieţuirefără boală:recurenţă loco-regională,
Metastazela distanţăsauneoplasm mamarcontralateral.
4Analiză exploratorie,cenzurareatimpilordeurmărirela datatreceriila altăterapie (dacăareloc) în
braţulplacebo.
5Medianăde urmărire 62 luni.
6Medianăde urmărire pânălatrecereala altăterapie(dacă areloc)37luni.
În cadrulsub-studiuluiMA-17 privind masa osoasă, încares-au administratconcomitentcalciuşi vitamina D,
creşterile maimariprivind DMO comparativcu valorile de bază au apărutla
administrarealetrozoluluicomparativcu placebo. Singura diferenţăsemnificativădin punctde vedere statistic
aapărutla2 anişia fostobservată la DMO totalăîn zona şoldului(reducereamediană a letrozoluluicu
3,8%comparativcu reducereamedianăplacebo cu2,0%).
În sub-studiulMA-17 privind lipidele, nu aexistatnicio diferenţă semnificativă între grupulletrozol
şigrupulplacebo privind concentraţiile plasmaticealecolesteroluluitotalsau orice fracţiede lipide.
În substudiulprivind calitateavieţii,nu aufostobservate diferenţesemnificative lanivelulsumarelor
scorurilorfizicesau mentale saula niveluloricăruiscorde pe scalaSF-36. Pe scara MENQOL, mult maimulte
femeicăroralis-a administratletrozoldecâtcelecărora lis-a administratplacebo auprezentat evenimente
adverse (în general, în primulan detratament) ca urmare asimptomeloraferentedeficitului deestrogen–
bufeurişiuscăciune vaginală. Simptomulcare aderanjatcele maimultefemei în ambele braţe de
tratamentaufostdurerile musculare, cu odiferenţă statisticsemnificativă înfavoareaplacebo.
Tratamentneo-adjuvant
Afostefectuatun studiu dublu-orb (P024)la 337 paciente cu neoplasmmamar înpostmenopauză,
căroralis-a administratînmod aleatoriu fie letrozol2,5mgtimp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni.La
momentuliniţial,toatepacientele prezentau tumori în stadiulT2-T4c,N0-2,M0,cu ERşi/sau PgRşiniciuna
dintrepaciente nuarfifosteligibilă pentruintervenţiichirurgicalecu conservare mamară. Pe baza
evaluăriiclinice, auexistat55%răspunsuriobiectiveîn braţulde tratament în care s-a
administratletrozolcomparativcu 36%în braţuldetratament în care s-a administrattamoxifen (p<0,001).
Aceste dateau fostconfirmateîn mod consecventdeecografii(letrozol35%comparativcu
13
tamoxifen25%,p=0,04)ÅŸimamografii(letrozol34%comparativcutamoxifen16%,p<0,001). ÃŽn total,
45%dintrepacienteledin grupul încare s-a administratletrozolcomparativcu 35%dintre paciente din
grupulîn cares-a administrattamoxifen(p=0,02)au efectuattratamentcuconservarea mamară). În
timpuluneiperioade de tratamentpre-operatorii, de 4luni,12%dintre pacientele tratate cu
letrozolşi17%dintre pacienteletratate cu tamoxifen au înregistratoprogresiea boliilaevaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu neoplasmmamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile
Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii=
Mediană=9,4 luni=6,0 luni=
(IÎ 95% pentru mediană)=(8,9; 11,6 luni)=(5,4; 6,3 luniF=
Risc relativ (RR) 0,72
(IÃŽ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa răspunsului
obiectiv (FRO)=
CR+Po=145 (32%F=95 (21%)=
(IÎ 95% pentru frecvenţă)=(28, 36%F=(17, 25%F=
Risc relativ 1,78
(IÃŽ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2.40)
p 0,0002
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi.
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului,
indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la
progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a
ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul
administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) ÅŸi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34
luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără
semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii
totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
14
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei
aflate în perioade de postmenopauză cu neoplasmmamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienți bărbați
Nu a foststudiată utilizarealetrozoluluilabărbaţicu neoplasmmamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de substanţanemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
15
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu influenţeazăfarmacocineticaletrozolului.
Insuficienţărenală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei
pe 24 de ore între 9 şi 116 m l/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea dozei care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 194 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă
aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului)
sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
16
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu (E 572)
Dioxid de siliciu coloidal (E 551)
Film
Macrogol (PEG 8000)
Talc (E 553b)
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.a.r.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6411/2014/01-09
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoirea autorizaţiei– Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Alvogen2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o faţă şi cu 2.5 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmuluimamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femei aflate în perioada depostmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmuluimamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei aflateîn perioada de postmenopauză, la cares-a administrat anterior, timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la
femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau progresia bolii, care au fost
tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate în perioada de
postmenopauză, cu receptori hormonalipozitivi, la care chimioterapia nu este adecvată, iar
intervenţia chirurgicalăimediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozeila pacientele
vârstnice.
2
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare
de letrozol timp de 2 ani, urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani), (vezi pct. 4.4 si 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni
pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul culetrozol
trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta
alteopțiuni de tratament.
Copii și adolescenți
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenți. Siguranța şi
eficacitatealetrozolului la copii și adolescenți cu vârsta de pâna la 17 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibilesunt limitate și nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală și clearenceal creatininei peste10
ml/min.Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă
renală șiclearance al creatininei sub10 ml/min sunt insuficiente(vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară pâna la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienșă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 si 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanța activăsau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Status endocrin de premenopauză.
• Sarcină (vezi pct. 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6 ).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol.Numai femeilor aflate în
perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea de letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de
administrarea de letrozol.
3
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemicăşi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii sănătoşi.
De aceea, aceste paciente, trebuie menținute subsupraveghereatentă (vezi pct. 5.2).
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză și/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte
deînceperea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie efectuată monitorizarea acestora
pentrudiagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după tratamentul cu letrozol. Trebuie
începuttratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și monitorizarea atentăa acestora. În schema
detratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială(administrare de letrozol
timp de 2 ani, urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani) în funcție de profilul de siguranță al
pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 și
5.1).
Alte precauții
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alți antiestrogeni sau
tratamente care conțin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acțiunea farmacologică
aletrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece acest medicament contine lactoză, Letrozol Alvogen nu este indicat la pacienții cu
afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă
cu cimetidină, un inhibitor slab,nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificatconcentraţiile
plasmatice ale letrozolului. Nu secunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.Până în prezent, nu
există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente
antineoplazice,altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi antiestrogeni
sautratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar,
s-ademonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus concentraţiile
plasmaticeale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu
tamoxifen,alţi antiestrogeni sau estrogeni.In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19
ale citocromului P450, dar relevaţaclinică nu este cunoscută. Ca urmare, trebuie luate măsuri de
precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă,
în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust(de exemplu, fenitoină,
clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu statusendocrin
bine stabilit (vezi pct. 4.4).Deoareceau existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit
funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu letrozol, în ciuda statusului de postmenopauzăbine stabilit de la începutul
tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţiicongenitale (fuziune
labială,organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării
peparcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezipct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
4
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om. Nu se poate excludeun
risc pentru nou-născuţi/sugari.
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibareaaromatazei.
La femeile aflate în perioada depremenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiileplasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce
ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Până lao treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul
metastatic ÅŸi aproximativ 80% dintre pacientelela care s-a administratschema de tratament adjuvant
extins au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni
de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost: bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgiile, greaţa, hipersudorația şi fatigabilitatea. Reacții adverse suplimentare
importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente la nivelul
scheletuluicum sunt osteoporoza și/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții
adverseeste descrisă în Tabelul 1.
Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Urmatoarele reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și
dinexperiența de după punerea pe piață a letrozolului:
Tabel 1: Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței, mai întâi cele mai frecvente,
utilizândurmatoarea convenție: foarte frecvente =10%, frecvente =1% şi <10%, mai putin frecvente
=0,1% și<1%, rare =0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată pebaza datelor disponibile).
Infecţii şi infestări=
Mai puţin frecvente=Infecţii ale tractului urinar=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)=
Mai puţin frecvente=Dureri tumorale1
Tulburări hematologice şi limfatice=
Mai puţin frecvente=Leucopenie=
5
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență =
necunoscută:
Reacții de tip anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte Frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creÅŸterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi
hipoestezie), tulburări ale gustului, accidente cerebrovasculare
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitații1, tahicardie,evenimente cardiace ischemice (incluzând nou debut
deangină pectorală sau agravarea anginei pectorale, care necesită intervenţie
chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Mai puţin frecvente Tromboflebite (incluzând tromboflebite superficiale şi profunde)
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin frecvente Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvență
necunoscută
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvență
necunoscută
Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Scurgeri vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generalizate, febră, uscăciunea mucoaselor, sete
6
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul
metastatic.
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s-a administrat
schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen,utilizate în monoterapie şi tratamentul secvenţialcu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în
monoterapie– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidență=Tamoxifen, incidență=
Fracturi osoase ==10,1% (13,8%F=7,1% (10,5%)=
=
Osteoporoză=5,1% (5,1%F=2,7% (2,7%F=
Evenimente tromboembolice ==2,1% (2,9%F=3,6% (4,5%F=
Infarct miocardic ==1,0% (1,5%F=0,5% (1,0%F=
Hiperplazie endometrială / =
neoplasm endometrial==
0,2% (0,4%F=2,3% (2,9%) =
=
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament=
plus 30 zile de la încetarea tratamentului. =
Procentele din=paranteză indică frecvența evenimentului, în orice moment, după randomizare,=
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni. =
=
=
Tabelul 3
Tratament secvenţial comparativ cu letrozol utilizat în monoterapie – evenimente adverse cu
diferențesemnificative
Letrozol în
monoterapie
Letrozol->Tamoxifen Tamoxifen-> Letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6% 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative=
0,7%==3,4%**=1,7%**=
Hipercolesterolemie=52,5% ==44,2%*=40,8%*=
Bufeuri=37,7% ==41,7%*G=43,9%*G=
Sângerări vaginale=6,3% =9,6%**=12,7%*G=
* Semnificativ mai puÈ›ine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de
la încetarea tratamentului =
=
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2,
au fost raportate următoareleevenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de
tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită
intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţăcardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%);
hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accidentvascular cerebral/accidentvascular
ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
ÃŽn grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente
adverse privind utilizarea deletrozol (durata mediană de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea
7
de placebo (durata mediană de tratament 3 ani): angină pectorală care necesită intervenţiechirurgicală
(0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ
cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%
comparativcu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5%
comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s-a
administrat schema de tratamentadjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
ÃŽn grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente
tratate cu letrozol auprezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză
12,2%) comparativ cupacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv
6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonist hormonal şi al substanţelor înrudite, inhibitori
ai aromatazei, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină . La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza,
care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în
estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic
poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele
8
tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95%, comparativ cu valorile iniţiale . În cazul administrării unor doze deletrozol de 0,5 mg sau mai
mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de
detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este
atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe
toată durata tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare acţiuneaaromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului ÅŸi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze
zilnice de letrozol de0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a
androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea
precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi
FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
StudiulBIG1-98
BIG1 – 98 este un studiumulticentric, dubluorb,randomizat, în care peste 8000paciente aflate
înperioada de postmenopauză, cuneoplasmmamarcu receptorihormonali pozitivi, înstadiu incipient,
aufostrandomizate aleatoriu pentru următoareletratamente:
A. tamoxifen,administrattimp de 5 ani;B.letrozol,administrattimp de 5 ani; C. tamoxifen,
administrattimp de 2 ani, urmatde letrozoladministrattimp de 3 ani;D.letrozoladministrattimp de 2
aniurmatde tamoxifenadministrattimp de 3 ani.
Criteriulprincipaldeevaluare afostsupravieţuireafără boală (SFB);criteriile secundare deevaluare au
fosttimpulpână la metastaze la distanţă(TMD), supravieţuireafără boală, cumanifestărila distanţă
(SFBMD),supravieţuirea globală (SG), supravieţuireafără boală cu manifestărisistemice (SFMS),
neoplasmmamar invaziv(contralateral)şitimpulpână la reapariţia neoplasmuluimamar.
Rezultate privindeficienţa la o mediană deurmărire de 26 şi60luni
Datele dinTabelul4reflectă rezultatele AnalizeiPrimare (PrimaryCore Analysis/PCA)pe baza
datelordinbraţele de tratament în monoterapie(Aşi B)şidincele două braţedetratament, cu treceri de
laun medicamentla altul (CşiD),la durată mediană detratamentde24 lunişio durată mediană de
urmărirede 26luni-şila o durată medianădetratamentde 32 lunişio medianădeurmărirede 60luni.
Valorile SFB la 5 aniaufostde84%pentruletrozolÅŸi81,4%pentrutamoxifen.
Tabelul4
Analiza primară:Supravieţuirea fărăboală şiglobală,la o medianăde urmărire de26 lunişila o
medianăde urmărire de60luni(populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Duratămediană de urmărirede 26
luni
Duratămediană de urmărirede 60
luni
9
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Riscrelativ1
(IÃŽ95%)
Valoarea
p
Supravieţuireafără boală
(criteriu 2 principal)
509 565 0,88 (0,78;0,99) 0,03
Timpulpânăla metastaze la
distanţă (criteriu secundar)
257 298 0,85 (0,72;1,00) 0,045
Supravieţuirea
globală(criteriu
secundar)-
număruldeceselor
303 343 0,87 (0,75;1,02) 0,08
Analiza monitorizată a=3 Supravieţuiriifără boală=
509 543 0,85 (0,75;0,96)
3 Analiza
monizorizată aST
303 338 0,82 (0,70;0,96)
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(IÃŽ95%)
p
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(IÃŽ95%)
p
Supravieţuirea
fără boală
(criteriu
principal)–
evenimente
(definiţia din 2 protocol )
351
428
0,81
(0,70,
0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală
(criteriu
secundar)
Numărul
deceselor
(total)
166
192
0,86
(0,70,
1,06)
330
374
0,87
(0,75,
1,01)
RR= risc relativ;IÎ= intervalde încredere 1testulLogrank, stratificatîn funcţie de opţiuneade randomizare şiadministrareaanterioară a
chimioterapiei (da/nu) 2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă,neoplasm mamar invaziv
contralateral, adouaneoplazie primară(non-mamară),decesdinoricecauză, fărăniciun eveniment
anteriorasociatneoplasmului.
Rezultatele privind eficacitateala o mediană de urmărirede 73luni(numaianaliza braţelor de
monoterapie)
Actualizareapetermen lunga eficienţeimonoterapieicu letrozol încadrulAnalizeibraţelorde
Monoterapie(MonotherapyArms Analysis/MAA) în comparaţiecu monoterapia cu tamoxifen (durata
medianăa tratamentuluiadjuvant:5 ani)esteprezentată înTabelul5.
Tabelul 5
Analizeibraţelorde monoterapie:Supravieţuireafărăboalăşisupravieţuireaglobalăla o mediană de
urmărirede73luni(populaţiecuintenţie de tratament)
1testulLogrank, stratificatîn funcţie de opţiuneade randomizare şiadministrareaanterioară a
chemoterapiei(da/nu)
2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă,neoplasm mamar invaziv
10
N Numărde=
evenimente1
Riscrelativ2 (intervalde
încredere 97,5%)
ModeCox
Valoare p
[Letrozol→]Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72;1,17) 0,42
Letrozol 1463 178
Letrozol→Tamoxifen=Letrozol=
Numărde paciente 1540 1546
Numărde paciente cuevenimente SFB(definiţia din
protocol)
236 248
1 Riscrelativ(IÃŽ99%) 0,96 (0,76;1,21)
Letrozol→Tamoxifen Tamoxifen2
Numărde paciente 1540 1548
Numărde paciente cuevenimente SFB(definiţia din
protocol)
236 169
1 Riscrelativ(IÃŽ99%) 0,87 (0,69;1,09)
contralateral, adouaneoplazie primară(non-mamară),decesdinoricecauză, fără niciun
evenimentanteriorasociatneoplasmului. 3Observaţiile din braţuldetratamentcutamoxifen monitorizate la datatreceriiselective laterapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analizatratamentelorsecvenţiale (TheSequentialTreatments Analysis/STA)abordează ceade-a doua
problemă primară astudiuluiBIG1-98, şianume dacăsuccesiuneaadministrării tamoxifen şiletrozol
arfisuperioarăadministrăriiacestormedicamenteînmonoterapie. Nuau existatdiferenţe semnificative
privindSFB,SG, SFBMS sau SFBMD de la momentultreceriila altăterapieîn ce priveşte
administrareamedicamentelorîn monoterapie(Tabelul6).
Tabelul6Analiza tratamentelorsecvenţiale:Supravieţuirea fărăboalăla administrarealetrozoluluica
terapie endocrinăde primă linie(populaţiacare atrecut laaltăterapieîn cadrulSTA)
1 Definiţiaprotocolului,inclusiva douăneoplazie primarănon-mamară, dupătrecereala altăterapie/după
doiani 2Modificatde administrarea chimioterapiei
Nu au existatdiferenţe semnificative privind SFB, SG,SFBMS sau SFBMD înoricaredintre STAdin
comparaţiile perecheaferente randomizării(Tabelul7).
Tabelul7
Analizele tratamentelorsecvenţiale delarandomizare (STA-R)sau supravieţuireafără boală(ITT
STA-populaţie R)
1Modificatde administrarea chimioterapiei(da/nu) 2624 (40%)paciente au trecutselectivlatratamentulcu letrozol,după deschiderea braţuluide
Tratamentcutamoxifen în 2005
StudiulD2407
StudiulD2407 esteun studiu deschis,randomizat, multicentric, post-autorizare,destinatsăcompare
efecteletratamentuluiadjuvantcu letrozolşitamoxifenasupra densităţiimineralea oaselor (DMO) şi
profilelorlipidelorserice.Afostrandomizatuntotalde 262femeiaflateîn postmenopauză fie pentru
administrareade letrozoltimp de 5 ani, fie pentru administrareade tamoxifentimp de 2 ani, urmaţide
3 anicu administrare deletrozol.
După 24 deluni, aexistatodiferenţăsemnificativă dinpunctde vedere statistic încadrulcriteriului
principalde evaluare;DMOla nivelulzoneilombarearăta oreducere mediană cu 4,1%în braţulde
tratamentculetrozolîncomparaţiecu ocreştere medianăde0,3%în braţuldetratamentcu tamoxifen.
Niciopacientă cu o valoare a DMO iniţială nomală nua dezvoltatosteoporozăîn anul2şinumai1
pacientăcare a prezentat la momentul iniţialosteopenie(scorTde-1,9)a dezvoltatosteoporoză
11
întimpulperioadeide tratament(evaluare conformrevizuiriicentrale).
Rezultatele privind DMOtotală în zona şolduluiau fostsimilare cucele pentru DMO din
zona lombară, darmaipuţin accentuate.
Nu a existatnicio diferenţăsemnificativă întretratamenteîn ceea cepriveştefracturile-15% în
braţulde tratamentculetrozolşi17% înbraţuldetratamentcutamoxifen.
În braţuldetratamentcutamoxifen, medianatotală aconcentraţiilorplasmaticedecolesterolascăzut cu
16%după6 luniîn comparaţie cu valoareainiţială;s-a observat, deasemenea,o reducere similară la
viziteulterioare de până la 24 deluni. În braţuldetratamentculetrozol, medianatotalăa concentraţiilor
plasmatice de colesterola fostrelativstabilăîntimp, diferenţeledintrecele 2braţefiind statistic
semnificative în favoarea tamoxifenuluiîn orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA – 17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA – 17), au fost incluse peste
5100 paciente aflateîn perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali
pozitivi sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) şi au fost randomizate pentru a li se administra
fie letrozol, fie placebo.
Criteriulprincipaldeevaluare afostsupravieţuireafără boală, definită ca fiind intervaluldintremomentul
randomizăriişiprima apariţiea recidiveiloco-regionale ametastazelor ladistanţăsau
neoplasmuluimamarcontralateral.
Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre
paciente fiind urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de
recurenţă cu 42%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; IÎ95%0,45, 0,76,p=0,00003).
Beneficiulînfavoarea letrozoluluia fostobservatindiferentdestatus-ulganglionilorlimfatici. Nua
existatniciodiferenţă semnificativă privind supravieţuireaglobală:(letrozol51 decese;placebo 62;
RR0,82;IÃŽ95%0,56, 1,19).
De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) şi pacientele din grupul la
care s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru,
pe o perioadă de până la 5 ani. După ce studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele
din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat
pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică, populaţia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă).
Analiza finalăainclus 1551 defemeicareau trecutde la placebo laletrozollao medianăa durateide
tratamentde31 deluni(între 12şi106 luni)delafinalizareaterapieiadjuvantecutamoxifen.
Medianadurateidetratamentculetrozoldupătrecere afostde 40 deluni.
Analizafinală,efectuată lao medianădeurmărire de 62 de luni,a confirmat reducereasemnificativă a
risculuireapariţieineoplasmuluimamar la administrareadeletrozol.
Tabelul8
Supravieţuirefără boalăşisupravieţuire globală(Populaţie cuintenţie modificată de tratament)
Medianăde urmărire28 luni Medianăde urmărire62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% CI)2
Valoareap
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% CI)2
Valoareap
Supravieţuireafără boalăP
Evenimente 92 (3,6%) 155
(6,0%)
0,58
(0,45;0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63;0,89)
Rată supravieţuire fără
boală la 4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
12
3 Supravieţuirefără boală,inclusivdecesedin orice cauză=
Evenimente 122
(4,7%)
193
(7,5%)
0,62
(0,49;0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77;1,03)
Rată supravieţuire fără=
boalăla5 ani
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze ladistanţă=
Evenimente 57 (2,2%) 93
(3,6%)
0,61
(0,44;0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70;1,10)
Supravieţuire globală=
Decese 51 (2,0%) 62
(2,4%)
0,82
(0,56;1,19)
236
(9,1%)
232
(9,0%)
1,13
(0,95;1,36)
Decese4 -- -- -- 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64;0,96)
RR= Riscrelativ;IÎ=Intervalde încredere
1Când studiulnua mai fostorb în 2003; 1551 de paciente din braţulrandomizatplacebo(60%din
totalulceloreligibilepentrutrecereala altăterapie– şianume celefără îmbolnăvire)autrecutla letrozolla o
mediană de31de lunidupă randomizare.Analizele prezentateaiciignorătrecereasub
principiul intenţieide tratament.
2Stratificatdupăstadiulreceptorilor,stadiulganglionilorlimfaticişichimioterapieadjuvantă prealabilă.
3 Definireaprotocoluluiprivind evenimentelede supravieţuirefără boală:recurenţă loco-regională,
Metastazela distanţăsauneoplasm mamarcontralateral.
4Analiză exploratorie,cenzurareatimpilordeurmărirela datatreceriila altăterapie (dacăareloc) în
braţulplacebo.
5Medianăde urmărire 62 luni.
6Medianăde urmărire pânălatrecereala altăterapie(dacă areloc)37luni.
În cadrulsub-studiuluiMA-17 privind masa osoasă, încares-au administratconcomitentcalciuşi vitamina D,
creşterile maimariprivind DMO comparativcu valorile de bază au apărutla
administrarealetrozoluluicomparativcu placebo. Singura diferenţăsemnificativădin punctde vedere statistic
aapărutla2 anişia fostobservată la DMO totalăîn zona şoldului(reducereamediană a letrozoluluicu
3,8%comparativcu reducereamedianăplacebo cu2,0%).
În sub-studiulMA-17 privind lipidele, nu aexistatnicio diferenţă semnificativă între grupulletrozol
şigrupulplacebo privind concentraţiile plasmaticealecolesteroluluitotalsau orice fracţiede lipide.
În substudiulprivind calitateavieţii,nu aufostobservate diferenţesemnificative lanivelulsumarelor
scorurilorfizicesau mentale saula niveluloricăruiscorde pe scalaSF-36. Pe scara MENQOL, mult maimulte
femeicăroralis-a administratletrozoldecâtcelecărora lis-a administratplacebo auprezentat evenimente
adverse (în general, în primulan detratament) ca urmare asimptomeloraferentedeficitului deestrogen–
bufeurişiuscăciune vaginală. Simptomulcare aderanjatcele maimultefemei în ambele braţe de
tratamentaufostdurerile musculare, cu odiferenţă statisticsemnificativă înfavoareaplacebo.
Tratamentneo-adjuvant
Afostefectuatun studiu dublu-orb (P024)la 337 paciente cu neoplasmmamar înpostmenopauză,
căroralis-a administratînmod aleatoriu fie letrozol2,5mgtimp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni.La
momentuliniţial,toatepacientele prezentau tumori în stadiulT2-T4c,N0-2,M0,cu ERşi/sau PgRşiniciuna
dintrepaciente nuarfifosteligibilă pentruintervenţiichirurgicalecu conservare mamară. Pe baza
evaluăriiclinice, auexistat55%răspunsuriobiectiveîn braţulde tratament în care s-a
administratletrozolcomparativcu 36%în braţuldetratament în care s-a administrattamoxifen (p<0,001).
Aceste dateau fostconfirmateîn mod consecventdeecografii(letrozol35%comparativcu
13
tamoxifen25%,p=0,04)ÅŸimamografii(letrozol34%comparativcutamoxifen16%,p<0,001). ÃŽn total,
45%dintrepacienteledin grupul încare s-a administratletrozolcomparativcu 35%dintre paciente din
grupulîn cares-a administrattamoxifen(p=0,02)au efectuattratamentcuconservarea mamară). În
timpuluneiperioade de tratamentpre-operatorii, de 4luni,12%dintre pacientele tratate cu
letrozolşi17%dintre pacienteletratate cu tamoxifen au înregistratoprogresiea boliilaevaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu neoplasmmamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile
Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii=
Mediană=9,4 luni=6,0 luni=
(IÎ 95% pentru mediană)=(8,9; 11,6 luni)=(5,4; 6,3 luniF=
Risc relativ (RR) 0,72
(IÃŽ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa răspunsului
obiectiv (FRO)=
CR+Po=145 (32%F=95 (21%)=
(IÎ 95% pentru frecvenţă)=(28, 36%F=(17, 25%F=
Risc relativ 1,78
(IÃŽ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2.40)
p 0,0002
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi.
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului,
indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la
progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a
ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul
administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei
bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) ÅŸi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34
luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără
semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii
totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
14
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei
aflate în perioade de postmenopauză cu neoplasmmamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienți bărbați
Nu a foststudiată utilizarealetrozoluluilabărbaţicu neoplasmmamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de substanţanemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
15
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu influenţeazăfarmacocineticaletrozolului.
Insuficienţărenală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei
pe 24 de ore între 9 şi 116 m l/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea dozei care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 194 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă
aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului)
sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
16
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu
Stearat de magneziu (E 572)
Dioxid de siliciu coloidal (E 551)
Film
Macrogol (PEG 8000)
Talc (E 553b)
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.a.r.l
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6411/2014/01-09
17
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoirea autorizaţiei– Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
