CLOPIDIX 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidix 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine ulei de ricin hidrogenat 5 mg, lactoză anhidră 177,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Clopidix se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare roşiatică cu diamentrul
aproximativ de 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg.
Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de
curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni.
Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în
acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia
următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie
dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din cauza preocupărilor legate de
eficacitate (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată hemoleucograma
completă şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează
apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante
plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de
sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la
pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau sau cu inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi
pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte,
mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată,
deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele
7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
4 Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct.4.5).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la o altă tienopiridină (cum
sunt ticlopidina, prasugrelul), deoarece a fost raportată hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct.4.4).
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi
pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat în metabolitul său activ, în parte, prin intermediul CYP 2C19,
este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă acţiunea acestei enzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP 2C19 trebuie descurajată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care sunt inhitor puternici sau moderaţi ai CYP 2C19 includ , de exemplu, omeprazol
şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ,
carbamazepină, şi efavirez.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 sau anti-
acidele, interferează cu acţiunea anti-plachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
6 ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că
clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. Studiile in vitro au demonstrat creşterea expunerii la
repaglinidă determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al
clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea
concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea
CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct.4.4) .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu clopidogrel.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în
cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
7 În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE, nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care sa continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată de paza datelor disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Baza de date
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
8 Tulburări
psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială, pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitoneală Hemoragie gastro
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
9 Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf,), pustuloză
exantematoasă
generalizată acută
(PEGA)
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la
medicamente, cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS),
erupţii cutanate
eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital
şi sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Sângerare la
locul injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creşterea
timpului de
sângerare, scăderea
numărului de
neutrofile, scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu
există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88.000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19.185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi
în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au
fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11 Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv
final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză
vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de
evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1.020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului
relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -11,7
[p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu
heparine a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel
şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
12 clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o
RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favo
area clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
13 reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele 6
luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
<50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-
blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-
născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP-induse de 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg
14 clopidogrel pe zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat
clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe
termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală în doză unică sau repetată a dozei de 75 mg
pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5
ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute
după administrare.
Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de
cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant (inactiv) se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat la nivel hepatic. Atât in vitro cât şi in vivo , clopidogrelul este
metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de esteraze şi conducând la hidrolizarea în
derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% din metaboliţii circulatori) iar cea de a doua mediată de
mai multe izoenzime ale citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit
intermediar, 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsu
lui intermediar 2-oxo-clopidogrel
conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se
formează, în principal, pe calea , CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv
CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A46. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi
ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
15 La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plastică prin eliminare de aproximativ 6 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost
de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
Izoenzima 2C19 este implicată atât în formarea metabolitului activ cât şi a metabolitului intermediar
2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele anti-plachetare,
aşa cum au fost determinate prin testele de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie de genotipul
CYP 2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de
metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus.
Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt
de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt
disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului..
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de
regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai
mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg
şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de
doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
16 În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost mai mică
(25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, cu toate acestea, prelungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat clopidogrel 75 mg pe zi.
În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină PH 112
Dioxid de siliciu coloidal andidru
Butilhidroxianisol (E 320)
Amidon parţial pregelatinizat 1500 (din amidon de porumb)
Hipromeloză 5 cP
Acid ascorbic
Ulei de ricin hidrogenat
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umezeală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 28 de comprimate filmare în blistere din Al/Al, PVC-PVDC/Al sau PVC-PE-PVDC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timișoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18 9593/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Noiembrie 2009
Reînnoire – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidix 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine ulei de ricin hidrogenat 5 mg, lactoză anhidră 177,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Clopidix se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare roşiatică cu diamentrul
aproximativ de 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg.
Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de
curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni.
Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în
acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi
pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia
următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie
dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din cauza preocupărilor legate de
eficacitate (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Tulburări hemoragice şi hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie efectuată hemoleucograma
completă şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează
apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante
plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de
sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la
pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau sau cu inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi
pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte,
mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii
chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată,
deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele
7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
4 Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct.4.5).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la o altă tienopiridină (cum
sunt ticlopidina, prasugrelul), deoarece a fost raportată hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct.4.4).
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi
pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat în metabolitul său activ, în parte, prin intermediul CYP 2C19,
este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă acţiunea acestei enzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP 2C19 trebuie descurajată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care sunt inhitor puternici sau moderaţi ai CYP 2C19 includ , de exemplu, omeprazol
şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ,
carbamazepină, şi efavirez.
Inhibitori ai pompei de protoni
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 sau anti-
acidele, interferează cu acţiunea anti-plachetară a clopidogrelului.
Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
6 ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că
clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. Studiile in vitro au demonstrat creşterea expunerii la
repaglinidă determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al
clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea
concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea
CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct.4.4) .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu clopidogrel.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în
cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
7 În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE, nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care sa continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea
sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată de paza datelor disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Baza de date
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
8 Tulburări
psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială, pneumonie
eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitoneală Hemoragie gastro
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
9 Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf,), pustuloză
exantematoasă
generalizată acută
(PEGA)
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la
medicamente, cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS),
erupţii cutanate
eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital
şi sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Sângerare la
locul injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creşterea
timpului de
sângerare, scăderea
numărului de
neutrofile, scăderea
numărului de
trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii
hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu
există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88.000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19.185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6
luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi
în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au
fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai
mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11 Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv
final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză
vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de
evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1.020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului
relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -11,7
[p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu
heparine a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel
şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
12 clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o
RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favo
area clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
13 reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele 6
luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
<50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-
blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-
născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP-induse de 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg
14 clopidogrel pe zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat
clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe
termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală în doză unică sau repetată a dozei de 75 mg
pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5
ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute
după administrare.
Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de
cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant (inactiv) se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat la nivel hepatic. Atât in vitro cât şi in vivo , clopidogrelul este
metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de esteraze şi conducând la hidrolizarea în
derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% din metaboliţii circulatori) iar cea de a doua mediată de
mai multe izoenzime ale citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit
intermediar, 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsu
lui intermediar 2-oxo-clopidogrel
conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se
formează, în principal, pe calea , CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv
CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A46. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi
ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminare
15 La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire plastică prin eliminare de aproximativ 6 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost
de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetică
Izoenzima 2C19 este implicată atât în formarea metabolitului activ cât şi a metabolitului intermediar
2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele anti-plachetare,
aşa cum au fost determinate prin testele de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie de genotipul
CYP 2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de
metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus.
Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt
de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt
disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului..
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24
ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60%
(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate lentă au
fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de
regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai
mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg
şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de
doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze
pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
16 În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost mai mică
(25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, cu toate acestea, prelungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat clopidogrel 75 mg pe zi.
În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină PH 112
Dioxid de siliciu coloidal andidru
Butilhidroxianisol (E 320)
Amidon parţial pregelatinizat 1500 (din amidon de porumb)
Hipromeloză 5 cP
Acid ascorbic
Ulei de ricin hidrogenat
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umezeală.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 28 de comprimate filmare în blistere din Al/Al, PVC-PVDC/Al sau PVC-PE-PVDC/Al.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM SRL
Calea Torontalului, km. 6
300633 Timișoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
18 9593/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Noiembrie 2009
Reînnoire – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
