PHARMASTATIN 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pharmastatin 10 mg comprimate filmate
Pharmastatin 20 mg comprimate filmate
Pharmastatin 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: atorvastatină 10 mg, 20 mg sau 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
10 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
20 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
40 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, albe, cu dimensiuni de 8,2 × 17 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemia
Pharmastatin este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL–
colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulți, copii şi adolescenţi cu vârsta de
10 ani sau mai mare, cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta
heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul
la dietă şi alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.
De asemenea, Pharmastatin este indicat în scăderea colesterolului total și LDL-colesterolului, la pacienţii adulți
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc valoarea
lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții adulți la care se estimează că au un risc crescut de
apariție a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Pharmastatin, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului,
dietă ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu Pharmastatin.
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei,
precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai
mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară și hipercolesterolemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Pharmastatin pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în
primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se
menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Doza iniţială este de 10 mg Pharmastatin pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni,
până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, fie se
administrează suplimentar la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, un chelator de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10mg și 80 mg
pe zi (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
În studiile de prevenție primară, doza a fost de 10 mg/zi. Doze mai mari pot fi necesare în scopul atingerii
nivelulrilor de (LDL) colesterol, în conformitate cu ghidurile actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pharmastatin trebuie administrat cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pharmastatin este contraindicat pacienților cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani cu
cele observate la adulţi.
3
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate, efectuat de către
medici cu experiență în tratarea hiperlipidemiei la copii și adolescenți şi pacienții trebuie reevaluați în mod
regulat pentru aprecierea evoluției.
Doza iniţială recomandată pentru pacienții cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină pe zi, cu
creștere treptată până la 20 mg pe zi. Creșterea treptată va fi făcută în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea
pacientului. La acest grup populaţional, datele de siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg,
corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani sunt limitate
(vezi pct. 5.1).
Atorvastatina este contraindicată pentru tratarea pacienților cu vârsta mai mică de 10 ani.
Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mult mai potrivite pentru această categorie de pacienți.
Mod de administrare
Pharmastatin este un medicament pentru administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie
administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Pharmastatin este contraindicat la :
- Pacienți cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului,
- Pacienți cu afecţiuni hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- Femei gravide , femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează contraceptive (vezi
pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata
tratamentului.
La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei posibile afecţiuni hepatice,
trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.
Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea
acestor valori.
În cazul creşterii valorilor persistente a transaminazelor de peste 3 faţă de media limitei superioare a valorilor
normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Pharmastatin (vezi pct. 4.8).
Pharmastatin trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)
Într-o analiză ulterioară studiului asupra subtipurilor de accident vascular cerebral, la pacienții fără boală
coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a
4
existat o incidență mai mare de accident vascular cerebral hemoragic la pacienții inițiat la atorvastatină 80 mg
comparativ cu placebo.
Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau
infarct lacunar, la momentul intrării în studiu. La pacienții ci accident vascular cerebral hemoragic sau infarct
lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este incert, și riscul potențial
de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenție înainte de începerea tratamentului (vezi pct.
5.1)
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, rar, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică şi
determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă, caracterizată prin
creşteri importante ale valorilor CPK (> 10 ori limita superioară a valorilor normale), mioglobinemie şi
mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de începerea tratamentului:
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Concentraţia
de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibrați
- antecedente de afecțiuni hepatice și/sau consum excesiv de alcool etilic
- la persoanele vârstnice (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în
funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
- situații în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacțiunilor (vezi pct. 4.5) și în cazul
populațiilor speciale, inclusiv subpopulațiile genetice.
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite. De
aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei (CK)
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile
de creştere a CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul în care concentraţia de CK
este semnificativ mai mare decât valorile normale ((> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului:
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor sau fatigabilităţii, în special
urmată de stare de rău şi febră;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia CK şi, în
cazul unor creşteri semnificative ((> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK < 5 x LSN,
trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate avea în vedere reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină cu utilizarea dozelor minime şi
monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CK (> 10 x
LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
5
Administrarea concomitentă a altor medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente,
care pot crește concentrația plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenți de CYP3A4 sau proteine
transportoare (de exemplu: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdinul, stipipentolul, ketoconazolul, ,
voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul și inhibitorii de protează HIV inclusiv ritonavirul, lopinavirul,
atazanavirul, indinavirul, darunavirul etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut și prin administrarea
concomitentă de gemfibrozil și alți derivați de acid fibric, eritromicină, niacină și ezetimib. Dacă este posibil, în
locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacționează).
Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei cu astfel de medicamente este necesară, beneficiile și riscurile
tratamentului vor fi evaluate cu atenție. În cazul pacienților tratați cu medicamente ce cresc concentrația
plasmatica a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minume de atorvastatină pentru tratamentul
concomitent. Adițional, în cazul unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în considerare inițierea
tratamentului cu atorvastatină utilizând o doză mai mică start, și se recomandă monitorizarea atentă a acestor
pacienți (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină și acid fusidic, de aceea administrarea
atorvastatinei va fi temporar suspendată, pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului
zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet
zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului
cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute
ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile
naţionale.
Boli pulmonare interstițiale
Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială au fost raportate în asociere cu unele statine, în special în
administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă și
deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). În cazul în care se suspectează ca
pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine va fi întrerupt.
Utilizarea în pediatrie
Siguranța asupra dezvoltarii copiilor nu a fost încă stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul co-administrarii de medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru transportul
proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent cu
inhibitori ai CYP3A4 sau proteinelor transportoare, poate crește concentrația plasmatică a atorvastatinei și
concomitent riscul de apariție a miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut și în cazul administrării
concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatia, cum sunt derivații de
acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).
6
Inhibitorii de CYP3A4
A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creșteri semnificative ale concentrațiilor de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor
puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir,
darunavir etc) cu atorvastatină trebuie evitată. In cazul în care administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze mai mici de start, dozele
maxime pentru atorvastatină și monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește
concentrația plasmatică de atorvastatină (vezi Tabelul 1). Un risc crescut de apariție a miopatiei a fost observat
în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacțiunii
între amiodaronă sau verapamil și atorvastatină. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori
ai activității CYP3A4, astfel ca administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creșterea expunerii
la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4, se
recomandă să se administreze o doză maximă mai mică de atorvastatină și monitorizarea clinică atentă a
pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după inițierea tratamentului sau după
ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz,
rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită
mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei, (inducția citocromului P4503A și inhibarea transportorului de
preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină și rifampicină este
recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost
asociată cu reducerea semnificativă a concentrației plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra
concentrațiilor de atorvastatină din hepatocite este, totuși, necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului din punct de vedere al eficacitații tratamentului.
Inhibitori ai proteinei de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină
(vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra concentrațiilor de
atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situația în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se
recomandă reducerea dozei și monitorizarea clinică pentru urmărirea eficacității tratamentului (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozilul / derivați de acid fibric
Utilizarea fibraților, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv
rabdomioliză. Riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivați ai
acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se va administra cea mai
mică doză de atorvastatină pentru obținerea efectului terapeutic și pacienții vor fi corespunzător monitorizați
(vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea de ezetimib în monoterapie, este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză.
Din acest motiv riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib
și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a pacienților.
7
Colestilpol
Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliți activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în cazul
administrării concomitente de colestilpol cu atorvastatină. Totuși, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate
în cazul coadministrării de atorvastatină și colestilpol decât în cazul administrării fiecăruia dintre cele două
medicamente separat.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii asupra interacțiunii între atorvastatin și acid fusidic. Ca și în cazul altor statine, în
experiența de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare inclusiv rabdomioliza, asociate
administrării concomitente de atorvastatină și acid fusidic. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut.. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienților și întreruperea temporară a administrării de atorvastatină, dacă este
cazul.
Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente
Digoxina
Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienții aflați în tratament cu digoxină vor fi monitorizați
corespunzător.
Contraceptivele orale
Administrarea concomitentă de Pharmastatin şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de
noetindronă şi etinilestradiol.
Warfarina
Într-un studiu clinic la pacienții aflați în tratament cronic cu warfarină, au arătat că administrarea concomitentă
de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, circa 1.7 secunde, a timpului de
protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de
tratament cu atorvastatină. Deși, au fost raportate numai foarte rare cazuri de interactiune anticoagulantă
semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului cu atorvastatină,
la pacienții aflați în tratament cu anticoagulante cumarinice, si suficient de frecvent, imediat după începerea
tratamentului, pentru a ne asigura că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.
După ce un timp de protrombină stabil a fost documentat, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale
de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă
doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, aceeași procedură va fi reluată. Tratamentul
cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu au
primit anticoagulante.
Tabel 1: Efectul medicamentelor co-administrate asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente co-administrate și
regimul de dozare =
Atorvastatină==
Doza (mg) =Modificarea
^pC&
Recomandare Clinică#
Tipranavir 500 mg BID/
Ritonavir 200 mg BID, 8 zile
(zilele 14 - 21)
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9.4=ori ==Dacă este necesară coJ
administrarea cu atorvastatin,==nu=
depășiți 10=mg atorvastatină=pe zi.
Se recomandămonitorizarea Ciclosporină=5.O=mg/kg/zi, doză 10=mg OD ↑ 8.7=ori=
8
constantă pentru 28 zile clinică a acestor pacienți
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
20 mg OD
pentru 4 zile
↑ 5.9 ori Dacă este necesară co-
administrarea cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreținere
mai mică pentru atorvastatină. La
doze mai mari de 20 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienților.
Claritromicină 500 mg BID,
9 zile
80 mg OD
pentru 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir 300 mg BID zilele
5-7, crescut la 400 mg BID în
ziua 8), zilele 5-18, 30 min după
administrarea atorvastatinei
40 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.9 ori Dacă este necesară co-
administrarea cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreținere
mai mică pentru atorvastatină. La
doze mai mari de 40 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienților.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑2.3 ori
Nelfinavir 1,250 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale
Suc de Grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă înghițirea
concomitentă a unei cantități mari
de suc de grapefruit și
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După inițierea tratamentului sau
ajustarea dozei de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
corespunzătoare clinică a
pacienților.
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă
scăzută și monitorizarea
pacienților
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale.
Cimetidină 300 mg QID,
2 săptamâni
10 mg OD
pentru
4 săptpmâni
↓ mai puțin
de 1%^
Fără recomandări speciale
Suspensie antiacidă de magneziu
și hidroxid de aluminiu, 30 ml
QID, 2 săptămâni
10 mg OD
pentru
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări speciale
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru
3 zile
↓ 41% Fără recomandări speciale
9
Rifampin 600 mg OD, 7 zile
(co-administrate)
40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată co-
administrarea, se recomandă
administrarea simultana a
atorvastatinei cu rifampina, cu
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză inițială
scăzută și monitorizarea clinică a
pacienților.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză inițială
scăzută și monitorizarea clinică a
pacienților. & Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între co-administrarea medicamentelor și
atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data furnizată ca % reprezintă diferența
procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). # Vezi pct 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică. * Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și care pot crește concentrațiile plasmatice
ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar a 240 ml suc de grapefruit a
condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantități mari de
suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creșterea ASC pentru atorvastatin de 2,5 ori
și ASC pentru compușii activi (atorvastatină și metaboliți). ^ Activitatea totală echivalenta a atorvastatinei
Creșterea este reprezentată prin “↑”, scăderea este reprezentată prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor co-administrate
Atorvastatină și
regimul de dozare =
Medicament=coJadministrat=
Medicament/Doză (mg)=Modificarea
^pC&
Recomandare Clinică=
80=mg OD pentru=
10=zile==
Digoxin 0.25=mg OD, 2M=zile==↑15% =Pacienții tratați cu digoxin vor fi
monitorizați corespunzător. =
40=mg OD pentru=
22=zile==
Contraceptive orale OD, O=luni=
J=norethindrone N=mg==
Jethinil estradiol 35=g==
↑28% =
↑19% =
Fără recomandări speciale =
UM=mg OD pentru=
15=zile==
* Fenazonă, 60M=mg SD =↑3% =Fără recomandări speciale =
=& Data furnizată ca % reprezintă diferența procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0%
= nicio modificare).
* Administrarea concomitentă a doze multiple de atorvastatină și fenazonă are un efect mic sau nedetectabil
asupra clearancelui fenazonei.
Creșterea este reprezentată prin “↑”, scăderea este reprezentată prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică
Populația pediatrică
Studii privind interacțiunile medicament-medicament au fost efectuate numai pe populația adultă. Extinderea
interacțiunilor în populația pediatrică nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus și atenționările
speciale de la pct. 4.4 trebuie să fie luate în considerare și pentru populația pediatrică.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi
pct. 4.3).
Sarcina
Pharmastatin este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost
stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar
au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA-reductază.
Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).
Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în
biosinteza colesterolului. Ateroscleroză este un proces cronic, și de regulă întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat
hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, Pharmastatin nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, cele care încearcă să rămână gravide
sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Pharmastatin ar trebui să fie întrerupt pe durata sarcinii sau
până se stabilește absența sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliții săi se excretă în laptele matern. La șobolani, concentraţiile
de atorvastatină și metaboliți activi sunt similare celor din laptele (vezi pct. 5.3). Datorită riscului potențial de
apariție a unor reacții adverse grave, femeile aflate în tratament cu Pharmastatin trebuie să întrerupă alăptarea
(vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilității la mascul sau femelă (vezi pct.
5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pharmastatin are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate atorvastatină-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienți (8755 pentru
atorvastatină vs. 7311 placebo) tratați pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienții tratați cu
atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienții tratați
placebo.
Lista următoare prezentând reacţiile adverse la atorvastatină, se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi
din experienţa după punerea pe piaţă.
Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
11
Infecții și infectări
Fecvente: rinofaringite
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacții alergice.
Foarte rare: anafilaxia
Tulburări metabolice și de nutriție:
Frecvente: hiperglicemia.
Mai puţin frecvente: hipoglicemia, creșterea în greutate, anorexie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coșmar, insomnia.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: amețeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puțin frecvente: vedere încețoșată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Frecvente: durere faringolaringiana, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipație, flatulență, dispepsie, greață, diaree.
Mai puțin frecvente: varsătură, durere în abdomenul superior și inferior, eructație, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puțin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficiență hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: urticaria, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: edem angioneurotic, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
toxică epidermică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: mialgia, artralgia, durere în extremități, spasme musculare, edem articular, durere de spate.
Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură.
12
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare: ginecomastie (mărirea sânilor la bărbaţi).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: teste funcționale hepatice anormale, creșterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.
Mai puțin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate creşteri ale
valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea
tratamentului. Creşteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioară a valorilor normale) ale transaminazelor
serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu
doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea valorilor
creatinkinazei (CK), mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale, similar altor inhibitori de HMG-
CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori limita superioară a
valorile normale (vezi pct. 4.4).
Următoarele reacții adverse au foat raportate în asociere cu unele statine:
- disfuncții sexuale.
- depresie
- cazuri exceptionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).
- diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune
arterială).
Populaţie pediatrică
Baza de date de siguranță clinică include date de siguranță pentru 249 pacienți copii și adolescenți care au primit
atorvastatină, dintre care 7 pacienți au fost <6 ani, 14 au fost pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 9 ani, și 228
pacienți cu vârste cuprinse între 14 și 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: durere abdominală.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creșterea alanin aminotransferazei, creșterea creatin-fosfokinazei în sânge.
Pe baza datelor disponibile, este dee așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie aceeași ca la adulți. În prezent există experiență limitată cu privire la siguranța administrării pe
termen lung a atorvastatinei la populația pediatrică.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Pharmastatin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
13
hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele plasmatice, nu
se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-
CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează viteza de
transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al
colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică
(VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică
(LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL
(receptorii LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-CoA reductazei
şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la nivelul suprafeţei
celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi
continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante.
Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă,
pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu doză-raspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%-46%), a
LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%), dar, în acelaşi
timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate
sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.
S-a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL-colesteroului şi apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente
cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.
Hipercolesterolemia familiala homozigotă
Într-un studiu multicentric asupra utilizării informate, de 8 săptămâni, cu o perioada opțională de prelungire de
durată variabilă, au fost înrolaţi 335 pacienți dintre care 89 au foat identificați cu hipercolesterolemie familială
homozigotă. Pentru acești 89 de pacienți, procentul mediu de reducere a valorii LDL-C a fost de aproximativ
20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroza
În studiul despre regresia aterosclerozei prin hipolipemiante agresive (REVERSAL), efectul intensiv de scădere
a lipidelor prin atorvastatină 80 mg și scăderea standard a lipidelor cu pravastatin 40 mg, în ateroscleroza
coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară (IVUS), în timpul angiografiei, la pacienți cu boală
coronariană. In acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la
momentul inițial și la 18 luni la un număr de 502 pacienți. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu a existat
progresia aterosclerozei.
14
Modificarea procentuală medie, față de valoarea inițială, în volumul total de aterom (criteriul primar de studiu) a
fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină și + 2,7% (p = 0,001) în grupul tratat cu pravastatină (n=
249). În comparație cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul
scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL-C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0.8 (78,9 mg/dl ± 30) față de
valoarea inițială 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), și în grupul tratat cu pravastatin, LDL-C a fost redus în
medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) față de valoarea inițială 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p6, boală vasculară periferică,
hipertrofie de ventricul stâng, eveniment cerebrovascular anterior, anormalitate specifică ECG,
proteinurie/albuminurie. Nu toți pacienții au avut un risc estimat de apariție a primului eveniment cardiovascular.
Pacienții au primit tratament anti-hipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol) și una
dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n=5168) sau placebo (n=5137).
Efectul atorvastatinei, de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:
15
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(Atorvastatină=vs=
Placebo)=
Reducerea
riscului=
absolut1 (%)
Valoare
p
BCC letală=plus=IM=nonJletal =
Total evenimente cardiovasculare și
proceduri=de revascularizare===
Total evenimente coronariene =
36B=
20B=
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006 1 Bazat pe diferența dintre rata brută a evenimentelor aparute pentru o perioadă medie de urmărire de 3,3 ani.
BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală și mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 212 evenimente,
p=0,17 și 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). Pentru subgrupul de analiză bazată pe sexul pacienților (81% bărbați,
19% femei), a fost observar un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaților, efect ce nu a putut fi stabilit în
cazul femeilor, posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză. Mortalitatea globală și cea
cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienții de sex feminin (38 vs. 30 și 17 vs. 12), dar nesemnificativ
din punct de vedere statistic. Interacțiunea cu tratamentul antihipertensiv inițial a fost semnificativă. Criteriul
primar (BCC letală plus IM non-letal) a fost remnificativ redus la pacienții tratați cu amlodipină (HR 0,47
(0,32-0,69), p=0,00008), dar nu și în cazul celor tratați cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale sau non-letale a fost evaluat în cadrul studiului clinic
randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) la
pacienți cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 ani, fără istoric de boli cardiovasculare, și cu
LDL-C ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) și TG ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Toți pacienții au prezentat cel puțin unul
dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător actual, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienții au fost tratați cu atorvastatin 10 mg pe zi (n= 1428) sau placebo (n=1410) pentru o perioadă medie de
urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei, de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(Atorvastatină=vs=
Placebo)=
Reducerea
riscului absolut1
(%)
Valoare
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal și nonJletal,=IM=silențios,
deces prin=BCC=acută, angină
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizareI=accident vascular
coronarianatacF=
37B=83 vs. 127=PI2%=MI0010=
IM=EIM^=letal și nonJletal,=IM=
silențiosF=
42B=38 vs 64=NI9%=MI0070=
Accident vascular cerebral=Eletal sau
nonJletalF=
48B=21 vs. 3V=NI3%=MI0163=
1 Bazat pe diferența dintre rata brută a evenimentelor aparute pentru o perioadă medie de urmărire de 3.9 ani
IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă; MI =
infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.
16
Nu au fost evidențiate diferente de eficacitate a tratamentului, în funcție de sexul pacienților, vârstă sau nivelul
inițial al LDL-C. O tendință favorabilă a fost observată în ceea ce privește rata mortalității (82 decese în grupul
placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatin, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat
comparativ efectul tratamentului cu 80 mg pe zi atorvastatină sau placebo în accidentul vascular cerebral, asupra
unui număr de 4731 pacienti care au avut un accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA) în
ultimele 6 luni, și fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienții au fost în proporție de 60% bărbați,
cu vârsta cuprinsă între 21 și 92 ani (vârsta medie 63 ani), și au avut un nivel mediu inițial al LDL de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) pe durata tratamentului cu atorvastatină
și 129 mg/dl (3,3 mmol/l) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non-letal cu by 15%
(HR 0,85; 95% IÎ, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor inițiali)
comparativ cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină versus 8,9% (211/2366)
pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg reduce incidența accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs.
274/2366, 11,6%, p=0,01) și crește incidența accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%,
p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienții cu istoric de accident vascular
cerebral hemoragic la momentul includerii în studiu (7/45 pentru atorvastatină versus 2/48 pentru placebo;
HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), și riscul de accident ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45
pentru atorvastatină versus 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% IÎ, 0,27-9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienții cu istoric de infarct lacunar la
momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină versus 4/701 pentru placebo; HR 4,99; 95% IÎ,
1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea redus la acești pacienți
(79/708 pentru atorvastatină versus 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% IÎ, 0,57-1,02). Este posibil ca
riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacienții cu istoric de infarct vascular cerebral
lacunar tratați cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină versus 10,4% (5/48) pentru placebo, în subgrupul de
pacienți cu accident vascular cerebral hemoragic anterior înrolării în studiu. Mortalitatea totală a fost 10,9%
(77/708) pentru atorvastatină versus 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul de pacienți cu infarct vascular
cerebral lacunar anterior înrolării în studiu.
Populația pediatrică
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani
Un studiu de 8 săptămâni, deschis pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranței și tolerabilității
a atorvastatinei la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic, și nivel
inițial al LDL-C ≥4 mmol/L. Au fost înrolați un număr total de 39 copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6
și 17 ani. Grupul A include 15 copii, cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani și Stadiu Tanner 1. Grupul B include 24
copii, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani și Stadiu Tanner ≥2.
Doza inițială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate
masticabile, și pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei de
17
atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL-C de 3,36 mmol/l. Atorvastatina a determinat scăderea semnificativă a
concentrațiilor de CT, LDL-C, trigliceride și apolipoprotein B pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu-orb.
Valoarea medie atinsă pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină
comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază
dublu-orb.
Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol, la pacienți cu
hipercolesterolemie și vârste cuprinse între 10 și 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25) determină
reducerea semnificativă a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de uz compasional la pacienții cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesteroleamia
homozigotă) a inclus 46 pacienti copii și adolescenți tratați cu atorvastatină, în doză ajustată în funcție de
raspunsul pacientului (o parte dintre pacienți au primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: LDL-
colesterolul fiind redus cu 36%:
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidității și
mortalității la vârsta adultă, nu a fost stabilită.
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu
atorvastatină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și cel mult 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote
și la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și cel mult 18 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote,
hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare și în prevenția evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă
în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate de
atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a
atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai HMG-CoA
reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic
la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
18
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de cel
puțin 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi
diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metaboliţilor orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Totuşi,
substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a
HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.
Copii și adolescenți : Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 6 și 17
ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă și valori inițiale ale LDL-C mai mari sau egale cu 4 mmol/L,
Stadiul Tanner 1 (N=15) și Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au foat tratați cu atorvastatină 5 mg sau 10mg pe zi, sub
formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20mg pe zi, sub formă de comprimate filmate, într-o
singură administrare. Singura covariabilă semnificativă a fost greutatea corporală, în cadrul modelului
populaţional pentru farmacocinetică. Aparent clearance-ul oral al atorvastatinei la subiecții copii sau adolescenți
a părut a fi similar cu cel de la adulți, raportat alometric la greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL-C
și CT au fost observate pe intervalul de expunere la atorvastatină și orto-hidroxiatorvastatină.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia plasmatică
maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă de bărbaţi. Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic semnificative ale efectului
hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat crescute
(Cmax de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice determinate
de etilism (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1 : Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1BI. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere
crescută la atorvastatină, care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de
codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creștere de 2.4 ori a expunerii la atorvastatină
(ASC) față de persoanele fară această variantă genotipică (c.521TT). O afectare genetică a captării atorvastatinei
la nivel hepatic este de asemenea posibilă la acești pacienți. Consecințele posibile asupra eficacității nu sunt
cunoscute.
19
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina a avut rezultate negative pentru potențialul mutagen și clastrogen, în cadrul unei serii de 4 teste in
vitro și un test in vivo. Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari administrate la șoareci
(determinând creșteri de 6 – 11 ori ale ASC 0-24 ore obținut la om pentru doza maxim recomandată) au dus la
dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi
obținute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot afecta dezvoltarea
embrionului sau fetusului. La șobolani, iepuri și câini, atorvastatina nu a avut efect asupra fertilității și nici efect
teratogen, cu toate acestea, la doze maternal-toxice a fost observată toxicitate fetală la șobolani și iepuri.
Dezvoltarea puilor de șobolan în perioada de supraviețuire post-natală a fost întârziată și durata de supraviețuire
post-natală a fost redusă prin expunerea femelelor la doze crescute de atorvastatină. La șobolani există dovada
transferului placentar. La șobolan concentrația plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte. La om,
nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metabiliții săi trec în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică (tip AcDiSol)
Larilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6cP (tip Pharmacoat 606)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din plastic: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500, pentru toate
concentraţiile.
Flacoane din plastic (PEÎD) cu capac (PEJD): 10, 20, 30, 50, 100, 200, pentru toate concentraţiile.
20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L.
Calea Torontalului, km. 6, Timișoara
România
Tel: 0256 203 922
Fax: 0256 490 696
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4283/2012/01-20
4284/2012/01-20
4285/2012/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ultima reînnoire – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pharmastatin 10 mg comprimate filmate
Pharmastatin 20 mg comprimate filmate
Pharmastatin 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: atorvastatină 10 mg, 20 mg sau 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
10 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
20 mg: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
40 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, albe, cu dimensiuni de 8,2 × 17 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemia
Pharmastatin este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL–
colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulți, copii şi adolescenţi cu vârsta de
10 ani sau mai mare, cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta
heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul
la dietă şi alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.
De asemenea, Pharmastatin este indicat în scăderea colesterolului total și LDL-colesterolului, la pacienţii adulți
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc valoarea
lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții adulți la care se estimează că au un risc crescut de
apariție a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Pharmastatin, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului,
dietă ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu Pharmastatin.
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei,
precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai
mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară și hipercolesterolemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Pharmastatin pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în
primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se
menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Doza iniţială este de 10 mg Pharmastatin pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni,
până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, fie se
administrează suplimentar la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, un chelator de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10mg și 80 mg
pe zi (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecțiunilor cardiovasculare
În studiile de prevenție primară, doza a fost de 10 mg/zi. Doze mai mari pot fi necesare în scopul atingerii
nivelulrilor de (LDL) colesterol, în conformitate cu ghidurile actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pharmastatin trebuie administrat cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pharmastatin este contraindicat pacienților cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani cu
cele observate la adulţi.
3
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia:
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate, efectuat de către
medici cu experiență în tratarea hiperlipidemiei la copii și adolescenți şi pacienții trebuie reevaluați în mod
regulat pentru aprecierea evoluției.
Doza iniţială recomandată pentru pacienții cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină pe zi, cu
creștere treptată până la 20 mg pe zi. Creșterea treptată va fi făcută în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea
pacientului. La acest grup populaţional, datele de siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg,
corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani sunt limitate
(vezi pct. 5.1).
Atorvastatina este contraindicată pentru tratarea pacienților cu vârsta mai mică de 10 ani.
Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mult mai potrivite pentru această categorie de pacienți.
Mod de administrare
Pharmastatin este un medicament pentru administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie
administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Pharmastatin este contraindicat la :
- Pacienți cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului,
- Pacienți cu afecţiuni hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- Femei gravide , femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează contraceptive (vezi
pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata
tratamentului.
La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei posibile afecţiuni hepatice,
trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.
Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea
acestor valori.
În cazul creşterii valorilor persistente a transaminazelor de peste 3 faţă de media limitei superioare a valorilor
normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Pharmastatin (vezi pct. 4.8).
Pharmastatin trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)
Într-o analiză ulterioară studiului asupra subtipurilor de accident vascular cerebral, la pacienții fără boală
coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a
4
existat o incidență mai mare de accident vascular cerebral hemoragic la pacienții inițiat la atorvastatină 80 mg
comparativ cu placebo.
Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau
infarct lacunar, la momentul intrării în studiu. La pacienții ci accident vascular cerebral hemoragic sau infarct
lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este incert, și riscul potențial
de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenție înainte de începerea tratamentului (vezi pct.
5.1)
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, rar, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică şi
determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă, caracterizată prin
creşteri importante ale valorilor CPK (> 10 ori limita superioară a valorilor normale), mioglobinemie şi
mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de începerea tratamentului:
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Concentraţia
de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibrați
- antecedente de afecțiuni hepatice și/sau consum excesiv de alcool etilic
- la persoanele vârstnice (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în
funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
- situații în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacțiunilor (vezi pct. 4.5) și în cazul
populațiilor speciale, inclusiv subpopulațiile genetice.
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite. De
aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei (CK)
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile
de creştere a CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul în care concentraţia de CK
este semnificativ mai mare decât valorile normale ((> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru
confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului:
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor sau fatigabilităţii, în special
urmată de stare de rău şi febră;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia CK şi, în
cazul unor creşteri semnificative ((> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK < 5 x LSN,
trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate avea în vedere reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină cu utilizarea dozelor minime şi
monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CK (> 10 x
LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
5
Administrarea concomitentă a altor medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente,
care pot crește concentrația plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenți de CYP3A4 sau proteine
transportoare (de exemplu: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdinul, stipipentolul, ketoconazolul, ,
voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul și inhibitorii de protează HIV inclusiv ritonavirul, lopinavirul,
atazanavirul, indinavirul, darunavirul etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut și prin administrarea
concomitentă de gemfibrozil și alți derivați de acid fibric, eritromicină, niacină și ezetimib. Dacă este posibil, în
locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacționează).
Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei cu astfel de medicamente este necesară, beneficiile și riscurile
tratamentului vor fi evaluate cu atenție. În cazul pacienților tratați cu medicamente ce cresc concentrația
plasmatica a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minume de atorvastatină pentru tratamentul
concomitent. Adițional, în cazul unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în considerare inițierea
tratamentului cu atorvastatină utilizând o doză mai mică start, și se recomandă monitorizarea atentă a acestor
pacienți (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină și acid fusidic, de aceea administrarea
atorvastatinei va fi temporar suspendată, pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului
zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet
zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului
cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute
ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile
naţionale.
Boli pulmonare interstițiale
Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială au fost raportate în asociere cu unele statine, în special în
administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă și
deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). În cazul în care se suspectează ca
pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine va fi întrerupt.
Utilizarea în pediatrie
Siguranța asupra dezvoltarii copiilor nu a fost încă stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul co-administrarii de medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru transportul
proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent cu
inhibitori ai CYP3A4 sau proteinelor transportoare, poate crește concentrația plasmatică a atorvastatinei și
concomitent riscul de apariție a miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut și în cazul administrării
concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatia, cum sunt derivații de
acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).
6
Inhibitorii de CYP3A4
A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creșteri semnificative ale concentrațiilor de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor
puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir,
darunavir etc) cu atorvastatină trebuie evitată. In cazul în care administrarea concomitentă a acestor
medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze mai mici de start, dozele
maxime pentru atorvastatină și monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește
concentrația plasmatică de atorvastatină (vezi Tabelul 1). Un risc crescut de apariție a miopatiei a fost observat
în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacțiunii
între amiodaronă sau verapamil și atorvastatină. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori
ai activității CYP3A4, astfel ca administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creșterea expunerii
la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4, se
recomandă să se administreze o doză maximă mai mică de atorvastatină și monitorizarea clinică atentă a
pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după inițierea tratamentului sau după
ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz,
rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită
mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei, (inducția citocromului P4503A și inhibarea transportorului de
preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină și rifampicină este
recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost
asociată cu reducerea semnificativă a concentrației plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra
concentrațiilor de atorvastatină din hepatocite este, totuși, necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului din punct de vedere al eficacitații tratamentului.
Inhibitori ai proteinei de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină
(vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra concentrațiilor de
atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situația în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se
recomandă reducerea dozei și monitorizarea clinică pentru urmărirea eficacității tratamentului (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozilul / derivați de acid fibric
Utilizarea fibraților, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv
rabdomioliză. Riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivați ai
acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se va administra cea mai
mică doză de atorvastatină pentru obținerea efectului terapeutic și pacienții vor fi corespunzător monitorizați
(vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea de ezetimib în monoterapie, este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză.
Din acest motiv riscul apariției acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib
și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a pacienților.
7
Colestilpol
Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliți activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în cazul
administrării concomitente de colestilpol cu atorvastatină. Totuși, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate
în cazul coadministrării de atorvastatină și colestilpol decât în cazul administrării fiecăruia dintre cele două
medicamente separat.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii asupra interacțiunii între atorvastatin și acid fusidic. Ca și în cazul altor statine, în
experiența de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare inclusiv rabdomioliza, asociate
administrării concomitente de atorvastatină și acid fusidic. Mecanismul acestei interacțiuni nu este cunoscut.. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienților și întreruperea temporară a administrării de atorvastatină, dacă este
cazul.
Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente
Digoxina
Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienții aflați în tratament cu digoxină vor fi monitorizați
corespunzător.
Contraceptivele orale
Administrarea concomitentă de Pharmastatin şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de
noetindronă şi etinilestradiol.
Warfarina
Într-un studiu clinic la pacienții aflați în tratament cronic cu warfarină, au arătat că administrarea concomitentă
de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, circa 1.7 secunde, a timpului de
protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de
tratament cu atorvastatină. Deși, au fost raportate numai foarte rare cazuri de interactiune anticoagulantă
semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului cu atorvastatină,
la pacienții aflați în tratament cu anticoagulante cumarinice, si suficient de frecvent, imediat după începerea
tratamentului, pentru a ne asigura că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.
După ce un timp de protrombină stabil a fost documentat, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale
de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă
doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, aceeași procedură va fi reluată. Tratamentul
cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu au
primit anticoagulante.
Tabel 1: Efectul medicamentelor co-administrate asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente co-administrate și
regimul de dozare =
Atorvastatină==
Doza (mg) =Modificarea
^pC&
Recomandare Clinică#
Tipranavir 500 mg BID/
Ritonavir 200 mg BID, 8 zile
(zilele 14 - 21)
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9.4=ori ==Dacă este necesară coJ
administrarea cu atorvastatin,==nu=
depășiți 10=mg atorvastatină=pe zi.
Se recomandămonitorizarea Ciclosporină=5.O=mg/kg/zi, doză 10=mg OD ↑ 8.7=ori=
8
constantă pentru 28 zile clinică a acestor pacienți
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
20 mg OD
pentru 4 zile
↑ 5.9 ori Dacă este necesară co-
administrarea cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreținere
mai mică pentru atorvastatină. La
doze mai mari de 20 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienților.
Claritromicină 500 mg BID,
9 zile
80 mg OD
pentru 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir 300 mg BID zilele
5-7, crescut la 400 mg BID în
ziua 8), zilele 5-18, 30 min după
administrarea atorvastatinei
40 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.9 ori Dacă este necesară co-
administrarea cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreținere
mai mică pentru atorvastatină. La
doze mai mari de 40 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienților.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑2.3 ori
Nelfinavir 1,250 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale
Suc de Grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă înghițirea
concomitentă a unei cantități mari
de suc de grapefruit și
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După inițierea tratamentului sau
ajustarea dozei de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
corespunzătoare clinică a
pacienților.
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă
scăzută și monitorizarea
pacienților
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale.
Cimetidină 300 mg QID,
2 săptamâni
10 mg OD
pentru
4 săptpmâni
↓ mai puțin
de 1%^
Fără recomandări speciale
Suspensie antiacidă de magneziu
și hidroxid de aluminiu, 30 ml
QID, 2 săptămâni
10 mg OD
pentru
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări speciale
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru
3 zile
↓ 41% Fără recomandări speciale
9
Rifampin 600 mg OD, 7 zile
(co-administrate)
40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată co-
administrarea, se recomandă
administrarea simultana a
atorvastatinei cu rifampina, cu
monitorizare clinică.
Rifampin 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză inițială
scăzută și monitorizarea clinică a
pacienților.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză inițială
scăzută și monitorizarea clinică a
pacienților. & Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între co-administrarea medicamentelor și
atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data furnizată ca % reprezintă diferența
procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). # Vezi pct 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică. * Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și care pot crește concentrațiile plasmatice
ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar a 240 ml suc de grapefruit a
condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantități mari de
suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creșterea ASC pentru atorvastatin de 2,5 ori
și ASC pentru compușii activi (atorvastatină și metaboliți). ^ Activitatea totală echivalenta a atorvastatinei
Creșterea este reprezentată prin “↑”, scăderea este reprezentată prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor co-administrate
Atorvastatină și
regimul de dozare =
Medicament=coJadministrat=
Medicament/Doză (mg)=Modificarea
^pC&
Recomandare Clinică=
80=mg OD pentru=
10=zile==
Digoxin 0.25=mg OD, 2M=zile==↑15% =Pacienții tratați cu digoxin vor fi
monitorizați corespunzător. =
40=mg OD pentru=
22=zile==
Contraceptive orale OD, O=luni=
J=norethindrone N=mg==
Jethinil estradiol 35=g==
↑28% =
↑19% =
Fără recomandări speciale =
UM=mg OD pentru=
15=zile==
* Fenazonă, 60M=mg SD =↑3% =Fără recomandări speciale =
=& Data furnizată ca % reprezintă diferența procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0%
= nicio modificare).
* Administrarea concomitentă a doze multiple de atorvastatină și fenazonă are un efect mic sau nedetectabil
asupra clearancelui fenazonei.
Creșterea este reprezentată prin “↑”, scăderea este reprezentată prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică
Populația pediatrică
Studii privind interacțiunile medicament-medicament au fost efectuate numai pe populația adultă. Extinderea
interacțiunilor în populația pediatrică nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus și atenționările
speciale de la pct. 4.4 trebuie să fie luate în considerare și pentru populația pediatrică.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi
pct. 4.3).
Sarcina
Pharmastatin este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost
stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar
au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA-reductază.
Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).
Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în
biosinteza colesterolului. Ateroscleroză este un proces cronic, și de regulă întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat
hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, Pharmastatin nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, cele care încearcă să rămână gravide
sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Pharmastatin ar trebui să fie întrerupt pe durata sarcinii sau
până se stabilește absența sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliții săi se excretă în laptele matern. La șobolani, concentraţiile
de atorvastatină și metaboliți activi sunt similare celor din laptele (vezi pct. 5.3). Datorită riscului potențial de
apariție a unor reacții adverse grave, femeile aflate în tratament cu Pharmastatin trebuie să întrerupă alăptarea
(vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilității la mascul sau femelă (vezi pct.
5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pharmastatin are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate atorvastatină-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienți (8755 pentru
atorvastatină vs. 7311 placebo) tratați pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienții tratați cu
atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienții tratați
placebo.
Lista următoare prezentând reacţiile adverse la atorvastatină, se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi
din experienţa după punerea pe piaţă.
Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
11
Infecții și infectări
Fecvente: rinofaringite
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacții alergice.
Foarte rare: anafilaxia
Tulburări metabolice și de nutriție:
Frecvente: hiperglicemia.
Mai puţin frecvente: hipoglicemia, creșterea în greutate, anorexie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coșmar, insomnia.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: amețeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puțin frecvente: vedere încețoșată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Frecvente: durere faringolaringiana, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipație, flatulență, dispepsie, greață, diaree.
Mai puțin frecvente: varsătură, durere în abdomenul superior și inferior, eructație, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puțin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficiență hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: urticaria, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: edem angioneurotic, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
toxică epidermică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: mialgia, artralgia, durere în extremități, spasme musculare, edem articular, durere de spate.
Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură.
12
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare: ginecomastie (mărirea sânilor la bărbaţi).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: teste funcționale hepatice anormale, creșterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.
Mai puțin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate creşteri ale
valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea
tratamentului. Creşteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioară a valorilor normale) ale transaminazelor
serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu
doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea valorilor
creatinkinazei (CK), mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale, similar altor inhibitori de HMG-
CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori limita superioară a
valorile normale (vezi pct. 4.4).
Următoarele reacții adverse au foat raportate în asociere cu unele statine:
- disfuncții sexuale.
- depresie
- cazuri exceptionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).
- diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune
arterială).
Populaţie pediatrică
Baza de date de siguranță clinică include date de siguranță pentru 249 pacienți copii și adolescenți care au primit
atorvastatină, dintre care 7 pacienți au fost <6 ani, 14 au fost pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 9 ani, și 228
pacienți cu vârste cuprinse între 14 și 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: durere abdominală.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creșterea alanin aminotransferazei, creșterea creatin-fosfokinazei în sânge.
Pe baza datelor disponibile, este dee așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie aceeași ca la adulți. În prezent există experiență limitată cu privire la siguranța administrării pe
termen lung a atorvastatinei la populația pediatrică.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Pharmastatin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
13
hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele plasmatice, nu
se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-
CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează viteza de
transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al
colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică
(VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică
(LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL
(receptorii LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-CoA reductazei
şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la nivelul suprafeţei
celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi
continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante.
Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă,
pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu doză-raspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%-46%), a
LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%), dar, în acelaşi
timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate
sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.
S-a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL-colesteroului şi apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente
cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.
Hipercolesterolemia familiala homozigotă
Într-un studiu multicentric asupra utilizării informate, de 8 săptămâni, cu o perioada opțională de prelungire de
durată variabilă, au fost înrolaţi 335 pacienți dintre care 89 au foat identificați cu hipercolesterolemie familială
homozigotă. Pentru acești 89 de pacienți, procentul mediu de reducere a valorii LDL-C a fost de aproximativ
20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroza
În studiul despre regresia aterosclerozei prin hipolipemiante agresive (REVERSAL), efectul intensiv de scădere
a lipidelor prin atorvastatină 80 mg și scăderea standard a lipidelor cu pravastatin 40 mg, în ateroscleroza
coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară (IVUS), în timpul angiografiei, la pacienți cu boală
coronariană. In acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la
momentul inițial și la 18 luni la un număr de 502 pacienți. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu a existat
progresia aterosclerozei.
14
Modificarea procentuală medie, față de valoarea inițială, în volumul total de aterom (criteriul primar de studiu) a
fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină și + 2,7% (p = 0,001) în grupul tratat cu pravastatină (n=
249). În comparație cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul
scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL-C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0.8 (78,9 mg/dl ± 30) față de
valoarea inițială 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), și în grupul tratat cu pravastatin, LDL-C a fost redus în
medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) față de valoarea inițială 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p6, boală vasculară periferică,
hipertrofie de ventricul stâng, eveniment cerebrovascular anterior, anormalitate specifică ECG,
proteinurie/albuminurie. Nu toți pacienții au avut un risc estimat de apariție a primului eveniment cardiovascular.
Pacienții au primit tratament anti-hipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol) și una
dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n=5168) sau placebo (n=5137).
Efectul atorvastatinei, de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:
15
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(Atorvastatină=vs=
Placebo)=
Reducerea
riscului=
absolut1 (%)
Valoare
p
BCC letală=plus=IM=nonJletal =
Total evenimente cardiovasculare și
proceduri=de revascularizare===
Total evenimente coronariene =
36B=
20B=
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006 1 Bazat pe diferența dintre rata brută a evenimentelor aparute pentru o perioadă medie de urmărire de 3,3 ani.
BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală și mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 212 evenimente,
p=0,17 și 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). Pentru subgrupul de analiză bazată pe sexul pacienților (81% bărbați,
19% femei), a fost observar un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaților, efect ce nu a putut fi stabilit în
cazul femeilor, posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză. Mortalitatea globală și cea
cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienții de sex feminin (38 vs. 30 și 17 vs. 12), dar nesemnificativ
din punct de vedere statistic. Interacțiunea cu tratamentul antihipertensiv inițial a fost semnificativă. Criteriul
primar (BCC letală plus IM non-letal) a fost remnificativ redus la pacienții tratați cu amlodipină (HR 0,47
(0,32-0,69), p=0,00008), dar nu și în cazul celor tratați cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale sau non-letale a fost evaluat în cadrul studiului clinic
randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) la
pacienți cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 ani, fără istoric de boli cardiovasculare, și cu
LDL-C ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) și TG ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Toți pacienții au prezentat cel puțin unul
dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător actual, retinopatie, microalbuminurie sau
macroalbuminurie.
Pacienții au fost tratați cu atorvastatin 10 mg pe zi (n= 1428) sau placebo (n=1410) pentru o perioadă medie de
urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei, de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(Atorvastatină=vs=
Placebo)=
Reducerea
riscului absolut1
(%)
Valoare
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal și nonJletal,=IM=silențios,
deces prin=BCC=acută, angină
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizareI=accident vascular
coronarianatacF=
37B=83 vs. 127=PI2%=MI0010=
IM=EIM^=letal și nonJletal,=IM=
silențiosF=
42B=38 vs 64=NI9%=MI0070=
Accident vascular cerebral=Eletal sau
nonJletalF=
48B=21 vs. 3V=NI3%=MI0163=
1 Bazat pe diferența dintre rata brută a evenimentelor aparute pentru o perioadă medie de urmărire de 3.9 ani
IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă; MI =
infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.
16
Nu au fost evidențiate diferente de eficacitate a tratamentului, în funcție de sexul pacienților, vârstă sau nivelul
inițial al LDL-C. O tendință favorabilă a fost observată în ceea ce privește rata mortalității (82 decese în grupul
placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatin, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat
comparativ efectul tratamentului cu 80 mg pe zi atorvastatină sau placebo în accidentul vascular cerebral, asupra
unui număr de 4731 pacienti care au avut un accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA) în
ultimele 6 luni, și fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienții au fost în proporție de 60% bărbați,
cu vârsta cuprinsă între 21 și 92 ani (vârsta medie 63 ani), și au avut un nivel mediu inițial al LDL de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) pe durata tratamentului cu atorvastatină
și 129 mg/dl (3,3 mmol/l) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non-letal cu by 15%
(HR 0,85; 95% IÎ, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor inițiali)
comparativ cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină versus 8,9% (211/2366)
pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg reduce incidența accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs.
274/2366, 11,6%, p=0,01) și crește incidența accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%,
p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienții cu istoric de accident vascular
cerebral hemoragic la momentul includerii în studiu (7/45 pentru atorvastatină versus 2/48 pentru placebo;
HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), și riscul de accident ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45
pentru atorvastatină versus 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% IÎ, 0,27-9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienții cu istoric de infarct lacunar la
momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină versus 4/701 pentru placebo; HR 4,99; 95% IÎ,
1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea redus la acești pacienți
(79/708 pentru atorvastatină versus 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% IÎ, 0,57-1,02). Este posibil ca
riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacienții cu istoric de infarct vascular cerebral
lacunar tratați cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină versus 10,4% (5/48) pentru placebo, în subgrupul de
pacienți cu accident vascular cerebral hemoragic anterior înrolării în studiu. Mortalitatea totală a fost 10,9%
(77/708) pentru atorvastatină versus 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul de pacienți cu infarct vascular
cerebral lacunar anterior înrolării în studiu.
Populația pediatrică
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani
Un studiu de 8 săptămâni, deschis pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranței și tolerabilității
a atorvastatinei la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic, și nivel
inițial al LDL-C ≥4 mmol/L. Au fost înrolați un număr total de 39 copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6
și 17 ani. Grupul A include 15 copii, cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani și Stadiu Tanner 1. Grupul B include 24
copii, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani și Stadiu Tanner ≥2.
Doza inițială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate
masticabile, și pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei de
17
atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL-C de 3,36 mmol/l. Atorvastatina a determinat scăderea semnificativă a
concentrațiilor de CT, LDL-C, trigliceride și apolipoprotein B pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu-orb.
Valoarea medie atinsă pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină
comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază
dublu-orb.
Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol, la pacienți cu
hipercolesterolemie și vârste cuprinse între 10 și 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25) determină
reducerea semnificativă a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de uz compasional la pacienții cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesteroleamia
homozigotă) a inclus 46 pacienti copii și adolescenți tratați cu atorvastatină, în doză ajustată în funcție de
raspunsul pacientului (o parte dintre pacienți au primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: LDL-
colesterolul fiind redus cu 36%:
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidității și
mortalității la vârsta adultă, nu a fost stabilită.
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a depune rezultatele studiilor efectuate cu
atorvastatină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și cel mult 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote
și la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și cel mult 18 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote,
hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare și în prevenția evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă
în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate de
atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a
atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai HMG-CoA
reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic
la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
18
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de cel
puțin 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi
diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metaboliţilor orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Totuşi,
substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a
HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.
Copii și adolescenți : Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 6 și 17
ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă și valori inițiale ale LDL-C mai mari sau egale cu 4 mmol/L,
Stadiul Tanner 1 (N=15) și Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au foat tratați cu atorvastatină 5 mg sau 10mg pe zi, sub
formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20mg pe zi, sub formă de comprimate filmate, într-o
singură administrare. Singura covariabilă semnificativă a fost greutatea corporală, în cadrul modelului
populaţional pentru farmacocinetică. Aparent clearance-ul oral al atorvastatinei la subiecții copii sau adolescenți
a părut a fi similar cu cel de la adulți, raportat alometric la greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL-C
și CT au fost observate pe intervalul de expunere la atorvastatină și orto-hidroxiatorvastatină.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia plasmatică
maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă de bărbaţi. Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic semnificative ale efectului
hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat crescute
(Cmax de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice determinate
de etilism (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1 : Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând
atorvastatina, implică transportorul OATP1BI. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere
crescută la atorvastatină, care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de
codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creștere de 2.4 ori a expunerii la atorvastatină
(ASC) față de persoanele fară această variantă genotipică (c.521TT). O afectare genetică a captării atorvastatinei
la nivel hepatic este de asemenea posibilă la acești pacienți. Consecințele posibile asupra eficacității nu sunt
cunoscute.
19
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina a avut rezultate negative pentru potențialul mutagen și clastrogen, în cadrul unei serii de 4 teste in
vitro și un test in vivo. Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari administrate la șoareci
(determinând creșteri de 6 – 11 ori ale ASC 0-24 ore obținut la om pentru doza maxim recomandată) au dus la
dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi
obținute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot afecta dezvoltarea
embrionului sau fetusului. La șobolani, iepuri și câini, atorvastatina nu a avut efect asupra fertilității și nici efect
teratogen, cu toate acestea, la doze maternal-toxice a fost observată toxicitate fetală la șobolani și iepuri.
Dezvoltarea puilor de șobolan în perioada de supraviețuire post-natală a fost întârziată și durata de supraviețuire
post-natală a fost redusă prin expunerea femelelor la doze crescute de atorvastatină. La șobolani există dovada
transferului placentar. La șobolan concentrația plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte. La om,
nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metabiliții săi trec în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică (tip AcDiSol)
Larilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6cP (tip Pharmacoat 606)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din plastic: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500, pentru toate
concentraţiile.
Flacoane din plastic (PEÎD) cu capac (PEJD): 10, 20, 30, 50, 100, 200, pentru toate concentraţiile.
20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA HEMOFARM S.R.L.
Calea Torontalului, km. 6, Timișoara
România
Tel: 0256 203 922
Fax: 0256 490 696
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4283/2012/01-20
4284/2012/01-20
4285/2012/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ultima reînnoire – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
