VERSATIS 5%
Substanta activa: LIDOCAINUMClasa ATC: N01BB02Forma farmaceutica: EMPLASTRU MEDICAMENTOS
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu plicuri resigilante din hartie/PE/Al/copolimer de acid etilenmetacrilic x 20 emplastre medicamentoase
Producator: GRUNENTHAL GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Versatis 5% emplastru medicamentos
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare emplastru cu dimensiunile 10 cm x 14 cm conţine lidocaină 700 mg (5% în procente de masă).
(50 mg lidocaină per gram de bază adezivă).
Excipienţi cu efect cunoscut:
p-hidroxibenzoat de metil 14 mg
p-hidroxibenzoat de propil 7 mg
Propilenglicol 700 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Emplastru medicamentos
Emplastru alcătuit din strat adeziv format din hidrogel alb care este aplicat pe un strat de susţinere
sintetic din fibră neţesută de tereftalat de polietilenă, tipărit cu “Lidocaină 5%”, şi acoperit cu o folie
protectoare din tereftalat de polietilenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Versatis este indicat pentru ameliorarea durerii neuropate asociată cu o infecţie anterioară cu herpes
zoster (nevralgie postherpetică, NPH) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Zona dureroasă trebuie acoperită cu un emplastru o dată pe zi, care trebuie menţinut timp de maxim 12
ore în interval de 24 ore. Trebuie utilizat numai acel număr de emplastre care este necesar pentru un
tratament eficient. Dacă este necesar, emplastrele pot fi tăiate cu ajutorul unei foarfece în bucăţi mai
mici, înainte de îndepărtarea foliei protectoare. În total, nu trebuie utilizate mai mult de 3 emplastre în
acelaşi timp.
Emplastrul trebuie aplicat pe tegument indemn, uscat, neiritat (după vindecarea veziculelor).
2 Fiecare emplastru trebuie purtat pe o perioadă de cel mult 12 ore. Între 2 aplicaţii succesive de
emplastre trebuie păstrat un interval liber de cel puţin 12 ore. Emplastrul poate fi aplicat pe timpul
zilei sau pe timpul nopţii.
Emplastrul trebuie aplicat pe tegument imediat după scoaterea acestuia din plic şi după îndepărtarea
foliei protectoare de pe suprafaţa cu gel. Părul de pe zona afectată trebuie îndepărtat cu ajutorul unei
foarfece (nu trebuie ras).
Rezultatul tratamentului trebuie reevaluat după 2-4 săptămâni. Dacă nu s-a înregistrat niciun răspuns
terapeutic la Versatis după această perioadă (în perioada în care emplastrul este purtat şi/sau în
intervalul liber) , tratamentul trebuie întrerupt deoarece, în acest context, riscurile potenţiale ar putea
depăşi beneficiile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Utilizarea de lungă durată a Versatis în studii clinice a arătat că
numărul de emplastre utilizate a scăzut în timp. Prin urmare, tratamentul trebuie reevaluat periodic
pentru a decide posibilitatea reducerii suprafeţei de emplastru necesară pentru a acoperi zona
dureroasă, sau dacă poate fi extins intervalul de timp fără emplastru.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Versatis trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Versatis trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Versatis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu
sunt disponibile date.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
De asemenea, emplastrul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte
anestezice locale de tip amidic, de exemplu bupivacaină, etidocaină, mepivacaină şi prilocaină.
Emplastrul nu trebuie aplicat pe tegumente inflamate sau lezate, cum sunt leziuni determinate de
infecţia herpes zoster activ, dermatită atopică sau plăgi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Emplastrul nu trebuie aplicat pe mucoase. Trebuie evitat contactul emplastrului cu ochii.
Emplastrul conţine propilenglicol, care poate cauza iritaţie cu
tanată. De asemenea, conţine para-
hidroxibenzoat de metil şi para-hidroxibenzoat de propil, care pot provoca reacţii alergice (posibil
întârziate).
Emplastrul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, insuficienţă renală
severă sau insuficienţă hepatică severă.
S-a dovedit că unul dintre metaboliţii lidocainei, 2,6-xilidina, determină efecte genotoxice şi
carcinogene la şobolan (vezi pct. 5.3). S-a dovedit că metaboliţii secundari prezintă efecte mutagene.
Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestor constatări. Ca urmare, tratamentul de lungă durată cu
Versatis este justificat numai dacă există un beneficiu terapeutic pentru pacient (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3 Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile. În cadrul studiilor clinice în care a fost utilizat
emplastrul nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic.
Deoarece concentraţiile plasmatice maxime de lidocaină observate în cadrul studiilor clinice în care a
fost utilizat emplastrul au fost mici (vezi pct. 5.2), este puţin probabilă o interacţiune farmacocinetică
relevantă din punct de vedere clinic.
Cu toate că, în mod obişnuit, absorbţia lidocainei la nivel cutanat este mică, emplastrul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează antiaritmice din clasa I (de exemplu tocainidă,
mexiletină) şi alte anestezice locale, deoarece riscul de apariţie a unor efecte sistemice aditive nu poate
fi exclus.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Lidocaina traversează bariera feto-placentară. Cu toate acestea, nu există date adecvate privind
utilizarea lidocainei la gravide.
Studiile la animale nu indică un potenţial teratogen pentru lidocaină (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca urmare, Versatis nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,
cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Lidocaină se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, nu există studii privind utilizarea emplastrului
la femeile care alăptează. Deoarece metabolizarea lidocainei este relativ rapidă şi se realizează aproape
complet la nivel hepatic, este de aşteptat ca numai cantităţi foarte mici de lidocaină să fie excretate în
laptele uman.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la fertilitate. Studiile efectuate la animale nu au arătat
efecte asupra fertilităţii femelelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Este puţin probabil să apară efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje deoarece absorbţia sistemică este minimă (vezi pct. 5.2).
4.8 Reacţii adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
La aproximativ 16% din pacienţi sunt aşteptate să apară reacţii adverse. Acestea sunt reacţii adverse
locale, datorate căii de administrare.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost reacţiile la locul de administrare (cum sunt senzaţie
de arsură, dermatită, eritem, prurit, erupţie cutanată tranzito
rie, iritaţie cutanată şi vezicule).
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor efectuate la pacienţi
cu nevralgie postherpetică la care s-au utilizat emplastre. Aceste reacţii adverse sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele de apariţie sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
mai puţin frecvente Leziuni cutanate
4 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
mai puţin frecvente Leziuni cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
foarte frecvente Reacţii la locul de administrare
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţi la
care s-au utilizat emplastre :
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
foarte rare Plagă deschisă
Tulburări ale sistemului imunitar
foarte rare Reacţie anafilactică
Hipersensibilitate
Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară sau moderată. Dintre acestea, mai puţin de
5% au determinat întreruperea tratamentului.
În cazul utilizării adecvate a emplastrului, este puţin probabilă apariţia reacţiilor adverse sistemice,
deoarece concentraţia sistemică de lidocaină este foarte scăzută (vezi pct. 5.2). Reacţiile adverse
sistemice determinate de lidocaină sunt similare celor observate în cazul altor anestezice locale de tip
amidic (vezi pct. 4.9).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului
national de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu emplastre este puţin probabil să se producă, dar nu poate fi exclus în cazul utilizării
neadecvate, cum este aplicarea unui număr mai mare de emplastre concomitent, cu menţinerea
emplastrului la locul de aplicare pentru o perioadă mai lungă de timp decât cea recomandată sau
aplicarea emplastrului pe tegumente lezate, ceea ce duce la concentraţii plasmatice mai mari decât în
mod normal. Reacţiile adverse care pot să apară în caz de toxicitate sistemică sunt similare celor
observate în cazul utilizării lidocainei ca anestezic local, şi pot să includă următoarele semne şi
simptome:
ameţeli, vărsături, somnolenţă, convulsii, midriază, bradicardie, tulburări de ritm şi şoc.
În plus, unele interacţiuni medicamentoase cunoscute, determinate de concentraţiile sistemice de
lidocaină şi beta-blocante, inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu, derivaţi de imidazol,
macrolide) şi antiaritmice pot deveni relevante în cazul supradozajului.
5 În cazul în care se suspectează supradozajul, emplastrul trebuie îndepărtat şi trebuie instituite măsuri
de susţinere a funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică. Nu există antidot în caz de supradozaj cu
lidocaină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anestezice locale, amide, codul ATC: N01BB02
Mecanism de acţiune
Versatis are un mod dual de acţiune: acţiunea farmacologică a difuziei de lidocaină şi acţiunea
mecanică a emplastrului cu hidrogel care protejează zona hipersensibilă.
Lidocaina conţinută în Versatis emplastru difuzează continuu în piele, asigurând un efect analgezic
local. Mecanismul prin care apare acest efect se datorează stabilizării membranelor neuronale, despre
care se consideră că determină fenomenul de down regulation a canalelor de sodiu, rezultând
ameliorarea durerii.
Eficacitate clinică
Tratamentul durerii din NPH este dificil. Există dovezi privind eficacitatea tratamentului cu Versatis în
ameliorarea simptomatică a componentei alodinice a NPH în unele cazuri (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea Versatis a fost evaluată în cadrul unor studii privind nevralgia postherpetică.
Au fost efectuate două studii controlate pentru a evalua eficacitatea emplastrului medicamentos cu
lidocaină 5%.
În primul studiu, pacienţii au fost recrutaţi dintr-o populaţie considerată ca responsivă la medicament.
Studiul a fost încrucişat, timp de 14 zile s-a aplicat emplastru medicamentos cu lidocaină 5% urmat de
placebo, şi invers. Criteriul de evaluare final principal a fost timpul până la oprirea tratamentului,
retragerea pacientului din studiu producându-se atunci când gradul de ameliorare a durerii a fost cu
două trepte mai mic decât răspunsul normal pe o scală de la 1 la 6 (mergând de la înrăutăţire până la
ameliorare completă). Au fost înrolaţi 32 de pacienţi, dintre care 30 au încheiat studiul. Valoarea
mediană a timpului până la oprirea tratamentului a fost de 4 zile pentru placebo şi de 14 zile pentru
medicaţia activă (valoarea p 0,001); niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat medicaţia
activă nu a întrerupt tratamentul pe durata celor două săptămâni de tratament.
În cel de-al doilea studiu au fost recrutaţi 265 de pacienţi cu nevralgie postherpetică, care au fost trataţi
cu emplastru medicamentos cu lidocaină 5%. Studiul a fost deschis şi a avut durata de opt săptămâni.
În cadrul acestui studiu clinic necontrolat, aproximativ 50% dintre pacienţi au avut răspuns la
tratament, răspuns măsurat prin ameliorarea durerii cu cel puţin patru trepte pe o scală de la unu la şase
(mergând de la înrăutăţire la ameliorare completă). 71 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul
placebo, fie în grupul de tratament cu emplastru medicamentos cu lidocaină 5% aplicat timp de 2-14
zile. Criteriul de evaluare final principal a fost definit ca lipsa eficacităţii timp de două zile consecutiv
deoarece ameliorarea durerii în cazul acestor pacienţi a fost cu două trepte mai jos decât răspunsul lor
normal pe o scală de la unu la şase (mergând de la înrăutăţire
la ameliorare completă), determinând
oprirea tratamentului. Au fost 9 din 36 de pacienţi în grupul cu medicaţie activă şi 16 din 35 de
pacienţi în grupul placebo care s-au retras din studiu din cauza lipsei unui beneficiu al tratamentului.
Evaluarea ulterioară a datelor provenind din cel de-al doilea studiu a arătat că răspunsul iniţial a fost
independent de durata NPH preexistente. Cu toate acestea, ipoteza conform căreia pacienţii cu NPH cu
durata > 12 luni prezintă beneficii mai mari ca urmare a medicaţiei active este susţinută de constatarea
că acest grup de pacienţi a prezentat o probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului ca urmare
a lipsei de eficacitate la trecerea de la medicaţia activă la placebo, în partea de retragere cu regim
dublu-orb a acestui studiu.
În cadrul unui studiu deschis, controlat, Versatis a sugerat o eficacitate comparabilă cu pregabalin la
98 de pacienţi cu NPH, cu un profil favorabil al siguranţei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
6
Absorbţie
În cazul în care emplastrul medicamentos cu lidocaină 5% este utilizat conform dozei maxime
recomandate (3 emplastre aplicate concomitent timp de 12 ore), aproximativ 32% din doza totală de
lidocaină administrată se regăseşte la nivel sistemic; observaţia este similară în caz de administrare
unică sau multiplă.
O analiză populaţională a parametrilor farmacocinetici în cadrul studiilor clinice de eficacitate la
pacienţi cu NPH a indicat o valoare medie a concentraţiilor maxime de lidocaină de 45 ng/ml după
aplicarea concomitentă a 3 emplastre, timp de 12 ore pe zi, după aplicări repetate timp de cel mult un
an. Această valoare a concentraţiei este concordantă cu valorile observate în cadrul studiilor
farmacocinetice efectuate la pacienţi cu NPH (52 ng/ml) şi la voluntari sănătoşi (85 ng/ml şi 125
ng/ml).
Nu s-a observat tendinţa de acumulare a lidocainei şi a metaboliţilor săi, MEGX, GX şi 2,6-xilidină;
concentraţiile la starea de echilibru au fost atinse în cursul primelor patru zile.
Analiza populaţională a parametrilor farmacocinetici a indicat faptul că, în cazul creşterii numărului de
emplastre aplicate concomitent de la 1 la 3, expunerea sistemică a crescut mai puţin decât
proporţional cu numărul de emplastre utilizate.
Distribuţie
S-a constatat că după administrarea intravenoasă a lidocainei la voluntari sănătoşi volumul de
distribuţie a fost de 1,3±0,4 l/kg (valoare medie±D.S., n = 15). Volumul de distribuţie pentru lidocaină
nu a fost dependent de vârstă, este scăzut la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă şi crescut la
pacienţi cu afecţiuni hepatice. La concentraţiile plasmatice care apar după aplicarea emplastrului,
aproximativ 70% din lidocaină este legată pe proteinele plasmatice. Lidocaina traversează barierele
hematoplacentară şi hematoencefalică, probabil prin difuziune pasivă.
Metabolizare
Lidocaina este metabolizată rapid la nivel hepatic, rezultând mai mulţi metaboliţi. Principala cale de
metabolizare a lidocainei este N-dezalchilarea la monoetilglicinxilididă (MEGX) şi glicinxilididă
(GX), ambii metaboliţi fiind mai puţin activi decât lidocaina şi având concentraţii plasmatice mai mici.
Aceşti metaboliţi sunt hidrolizaţi la 2,6-xilidină, care este transformată în 4-hidroxi-2,6-xilidină
conjugată.
Nu este cunoscută activitatea farmacologică a metabolitului 2,6-xilidină, dar aceasta prezintă potenţial
carcinogen la şobolani (vezi pct. 5.3). O analiză populaţională a parametrilor farmacocinetici a indicat
o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime a 2,6-xilidinei de 9 ng/ml după aplicări zilnice
repetate timp de cel mult un an. Această constatare este confirmată de un studiu farmacocinetic de fază
I. Nu sunt disponibile date privind metabolizarea lidocainei la nivelul tegumentului.
Eliminare
Lidocaina şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală. Mai mult de 85% din doză se regăseşte în
urină sub formă de metaboliţi sau substanţă activă nemetabolizată. Mai puţin de 10 % din lidocaină
este excretată sub formă nemodificată. Principalul metabolit urinar este 4-hidroxi-2,6-xilidina
conjugată, care reprezintă aproximativ 70 până la 80% din doza excretată în urină. La om, concentraţia
urinară de 2,6-xilidină excretată reprezintă mai puţin de 1% din doza administrată. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lidocainei după aplicarea emplastrului la voluntari sănătoşi
este de 7,6 ore. Excreţia lidocainei şi a metaboliţilor săi poate fi întârziată în insuficienţa cardiacă,
renală şi hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele observate în cadrul studiilor non-clinice de toxicitate generală au apărut numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică din
punct de vedere clinic.
Clorhidratul de lidocaină nu a prezentat efecte genotoxice în cadrul studiilor in vitro şi in vivo.
Metabolitul său, rezultat în urma hidrolizei, 2,6-xilidina, a prezentat activitate genotoxică mixtă în
cadrul mai multor evaluări, în special după activarea metabolică.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu lidocaină. În cadrul studiilor efectuate cu metabolitul
2,6-xilidină administrat amestecat în hrana şobolanilor, masculi şi femele, au fost observate efecte
7 citotoxice determinate de tratament şi hiperplazie a epiteliului olfactiv, precum şi carcinoame şi
adenoame la nivelul cavităţii nazale. De asemenea, au fost observate modificări tumorale şi la nivel
hepatic şi subcutanat. Deoarece riscul pentru om este neclar, trebuie evitat tratamentul de lungă durată
cu doze crescute de lidocaină.
La şobolan, lidocaina nu a avut niciun efect asupra capacităţii generale de reproducere, asupra
potenţialului fertil la femele sau dezvoltării embrio-fetale/teratogenităţii, la concentraţii plasmatice de
peste 50 de ori mai mari faţă de cele observate la pacienţi.
Studiile la animale au furnizat date insuficiente privind potenţialul fertil la masculi, parturiţia sau
dezvoltarea postnatală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat autoadeziv
Glicerol
Sorbitol lichid, cristalizabil
Carmeloză sodică
Propilenglicol
Uree
Caolin greu
Acid tartic
Gelatină
Alcool polivinilic
Glicinat de aluminiu
Edetat disodic
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
Acid poliacrilic
Poliacrilat de sodiu
Apă purificată
Strat de susţinere:
Tereftalat de polietilenă
Strat de protecţie:
Tereftalat de polietilenă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a plicului, emplastrele trebuie utilizate în decurs de 14 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider şi a nu se congela.
După prima deschidere: a se păstra plicul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
8 Plic resigilabil fabricat din hârtie/polietilenă/aluminiu/copolimer de acid etilenmetacrilic, conţinând 5
emplastre medicamentoase.
Fiecare cutie conţine 5, 10, 20, 25 sau 30 emplastre medicamentoase.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
După utilizare, emplastrul medicamentos conţine încă substanţă activă. După îndepărtare, emplastrul
utilizat trebuie pliat în două, cu partea adezivă spre interior, astfel încât stratul autoadeziv să nu fie
expus; apoi, emplastrul trebuie eliminat.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstrasse 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5736/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Versatis 5% emplastru medicamentos
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare emplastru cu dimensiunile 10 cm x 14 cm conţine lidocaină 700 mg (5% în procente de masă).
(50 mg lidocaină per gram de bază adezivă).
Excipienţi cu efect cunoscut:
p-hidroxibenzoat de metil 14 mg
p-hidroxibenzoat de propil 7 mg
Propilenglicol 700 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Emplastru medicamentos
Emplastru alcătuit din strat adeziv format din hidrogel alb care este aplicat pe un strat de susţinere
sintetic din fibră neţesută de tereftalat de polietilenă, tipărit cu “Lidocaină 5%”, şi acoperit cu o folie
protectoare din tereftalat de polietilenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Versatis este indicat pentru ameliorarea durerii neuropate asociată cu o infecţie anterioară cu herpes
zoster (nevralgie postherpetică, NPH) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi adulţi şi vârstnici
Zona dureroasă trebuie acoperită cu un emplastru o dată pe zi, care trebuie menţinut timp de maxim 12
ore în interval de 24 ore. Trebuie utilizat numai acel număr de emplastre care este necesar pentru un
tratament eficient. Dacă este necesar, emplastrele pot fi tăiate cu ajutorul unei foarfece în bucăţi mai
mici, înainte de îndepărtarea foliei protectoare. În total, nu trebuie utilizate mai mult de 3 emplastre în
acelaşi timp.
Emplastrul trebuie aplicat pe tegument indemn, uscat, neiritat (după vindecarea veziculelor).
2 Fiecare emplastru trebuie purtat pe o perioadă de cel mult 12 ore. Între 2 aplicaţii succesive de
emplastre trebuie păstrat un interval liber de cel puţin 12 ore. Emplastrul poate fi aplicat pe timpul
zilei sau pe timpul nopţii.
Emplastrul trebuie aplicat pe tegument imediat după scoaterea acestuia din plic şi după îndepărtarea
foliei protectoare de pe suprafaţa cu gel. Părul de pe zona afectată trebuie îndepărtat cu ajutorul unei
foarfece (nu trebuie ras).
Rezultatul tratamentului trebuie reevaluat după 2-4 săptămâni. Dacă nu s-a înregistrat niciun răspuns
terapeutic la Versatis după această perioadă (în perioada în care emplastrul este purtat şi/sau în
intervalul liber) , tratamentul trebuie întrerupt deoarece, în acest context, riscurile potenţiale ar putea
depăşi beneficiile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Utilizarea de lungă durată a Versatis în studii clinice a arătat că
numărul de emplastre utilizate a scăzut în timp. Prin urmare, tratamentul trebuie reevaluat periodic
pentru a decide posibilitatea reducerii suprafeţei de emplastru necesară pentru a acoperi zona
dureroasă, sau dacă poate fi extins intervalul de timp fără emplastru.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Versatis trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Versatis trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Versatis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu
sunt disponibile date.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
De asemenea, emplastrul este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte
anestezice locale de tip amidic, de exemplu bupivacaină, etidocaină, mepivacaină şi prilocaină.
Emplastrul nu trebuie aplicat pe tegumente inflamate sau lezate, cum sunt leziuni determinate de
infecţia herpes zoster activ, dermatită atopică sau plăgi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Emplastrul nu trebuie aplicat pe mucoase. Trebuie evitat contactul emplastrului cu ochii.
Emplastrul conţine propilenglicol, care poate cauza iritaţie cu
tanată. De asemenea, conţine para-
hidroxibenzoat de metil şi para-hidroxibenzoat de propil, care pot provoca reacţii alergice (posibil
întârziate).
Emplastrul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, insuficienţă renală
severă sau insuficienţă hepatică severă.
S-a dovedit că unul dintre metaboliţii lidocainei, 2,6-xilidina, determină efecte genotoxice şi
carcinogene la şobolan (vezi pct. 5.3). S-a dovedit că metaboliţii secundari prezintă efecte mutagene.
Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestor constatări. Ca urmare, tratamentul de lungă durată cu
Versatis este justificat numai dacă există un beneficiu terapeutic pentru pacient (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3 Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile. În cadrul studiilor clinice în care a fost utilizat
emplastrul nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic.
Deoarece concentraţiile plasmatice maxime de lidocaină observate în cadrul studiilor clinice în care a
fost utilizat emplastrul au fost mici (vezi pct. 5.2), este puţin probabilă o interacţiune farmacocinetică
relevantă din punct de vedere clinic.
Cu toate că, în mod obişnuit, absorbţia lidocainei la nivel cutanat este mică, emplastrul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează antiaritmice din clasa I (de exemplu tocainidă,
mexiletină) şi alte anestezice locale, deoarece riscul de apariţie a unor efecte sistemice aditive nu poate
fi exclus.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Lidocaina traversează bariera feto-placentară. Cu toate acestea, nu există date adecvate privind
utilizarea lidocainei la gravide.
Studiile la animale nu indică un potenţial teratogen pentru lidocaină (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca urmare, Versatis nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,
cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Lidocaină se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, nu există studii privind utilizarea emplastrului
la femeile care alăptează. Deoarece metabolizarea lidocainei este relativ rapidă şi se realizează aproape
complet la nivel hepatic, este de aşteptat ca numai cantităţi foarte mici de lidocaină să fie excretate în
laptele uman.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la fertilitate. Studiile efectuate la animale nu au arătat
efecte asupra fertilităţii femelelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Este puţin probabil să apară efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje deoarece absorbţia sistemică este minimă (vezi pct. 5.2).
4.8 Reacţii adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
La aproximativ 16% din pacienţi sunt aşteptate să apară reacţii adverse. Acestea sunt reacţii adverse
locale, datorate căii de administrare.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost reacţiile la locul de administrare (cum sunt senzaţie
de arsură, dermatită, eritem, prurit, erupţie cutanată tranzito
rie, iritaţie cutanată şi vezicule).
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor efectuate la pacienţi
cu nevralgie postherpetică la care s-au utilizat emplastre. Aceste reacţii adverse sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele de apariţie sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
mai puţin frecvente Leziuni cutanate
4 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
mai puţin frecvente Leziuni cutanate
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
foarte frecvente Reacţii la locul de administrare
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţi la
care s-au utilizat emplastre :
Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate
de procedurile utilizate
foarte rare Plagă deschisă
Tulburări ale sistemului imunitar
foarte rare Reacţie anafilactică
Hipersensibilitate
Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară sau moderată. Dintre acestea, mai puţin de
5% au determinat întreruperea tratamentului.
În cazul utilizării adecvate a emplastrului, este puţin probabilă apariţia reacţiilor adverse sistemice,
deoarece concentraţia sistemică de lidocaină este foarte scăzută (vezi pct. 5.2). Reacţiile adverse
sistemice determinate de lidocaină sunt similare celor observate în cazul altor anestezice locale de tip
amidic (vezi pct. 4.9).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului
national de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu emplastre este puţin probabil să se producă, dar nu poate fi exclus în cazul utilizării
neadecvate, cum este aplicarea unui număr mai mare de emplastre concomitent, cu menţinerea
emplastrului la locul de aplicare pentru o perioadă mai lungă de timp decât cea recomandată sau
aplicarea emplastrului pe tegumente lezate, ceea ce duce la concentraţii plasmatice mai mari decât în
mod normal. Reacţiile adverse care pot să apară în caz de toxicitate sistemică sunt similare celor
observate în cazul utilizării lidocainei ca anestezic local, şi pot să includă următoarele semne şi
simptome:
ameţeli, vărsături, somnolenţă, convulsii, midriază, bradicardie, tulburări de ritm şi şoc.
În plus, unele interacţiuni medicamentoase cunoscute, determinate de concentraţiile sistemice de
lidocaină şi beta-blocante, inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu, derivaţi de imidazol,
macrolide) şi antiaritmice pot deveni relevante în cazul supradozajului.
5 În cazul în care se suspectează supradozajul, emplastrul trebuie îndepărtat şi trebuie instituite măsuri
de susţinere a funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică. Nu există antidot în caz de supradozaj cu
lidocaină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anestezice locale, amide, codul ATC: N01BB02
Mecanism de acţiune
Versatis are un mod dual de acţiune: acţiunea farmacologică a difuziei de lidocaină şi acţiunea
mecanică a emplastrului cu hidrogel care protejează zona hipersensibilă.
Lidocaina conţinută în Versatis emplastru difuzează continuu în piele, asigurând un efect analgezic
local. Mecanismul prin care apare acest efect se datorează stabilizării membranelor neuronale, despre
care se consideră că determină fenomenul de down regulation a canalelor de sodiu, rezultând
ameliorarea durerii.
Eficacitate clinică
Tratamentul durerii din NPH este dificil. Există dovezi privind eficacitatea tratamentului cu Versatis în
ameliorarea simptomatică a componentei alodinice a NPH în unele cazuri (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea Versatis a fost evaluată în cadrul unor studii privind nevralgia postherpetică.
Au fost efectuate două studii controlate pentru a evalua eficacitatea emplastrului medicamentos cu
lidocaină 5%.
În primul studiu, pacienţii au fost recrutaţi dintr-o populaţie considerată ca responsivă la medicament.
Studiul a fost încrucişat, timp de 14 zile s-a aplicat emplastru medicamentos cu lidocaină 5% urmat de
placebo, şi invers. Criteriul de evaluare final principal a fost timpul până la oprirea tratamentului,
retragerea pacientului din studiu producându-se atunci când gradul de ameliorare a durerii a fost cu
două trepte mai mic decât răspunsul normal pe o scală de la 1 la 6 (mergând de la înrăutăţire până la
ameliorare completă). Au fost înrolaţi 32 de pacienţi, dintre care 30 au încheiat studiul. Valoarea
mediană a timpului până la oprirea tratamentului a fost de 4 zile pentru placebo şi de 14 zile pentru
medicaţia activă (valoarea p 0,001); niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat medicaţia
activă nu a întrerupt tratamentul pe durata celor două săptămâni de tratament.
În cel de-al doilea studiu au fost recrutaţi 265 de pacienţi cu nevralgie postherpetică, care au fost trataţi
cu emplastru medicamentos cu lidocaină 5%. Studiul a fost deschis şi a avut durata de opt săptămâni.
În cadrul acestui studiu clinic necontrolat, aproximativ 50% dintre pacienţi au avut răspuns la
tratament, răspuns măsurat prin ameliorarea durerii cu cel puţin patru trepte pe o scală de la unu la şase
(mergând de la înrăutăţire la ameliorare completă). 71 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul
placebo, fie în grupul de tratament cu emplastru medicamentos cu lidocaină 5% aplicat timp de 2-14
zile. Criteriul de evaluare final principal a fost definit ca lipsa eficacităţii timp de două zile consecutiv
deoarece ameliorarea durerii în cazul acestor pacienţi a fost cu două trepte mai jos decât răspunsul lor
normal pe o scală de la unu la şase (mergând de la înrăutăţire
la ameliorare completă), determinând
oprirea tratamentului. Au fost 9 din 36 de pacienţi în grupul cu medicaţie activă şi 16 din 35 de
pacienţi în grupul placebo care s-au retras din studiu din cauza lipsei unui beneficiu al tratamentului.
Evaluarea ulterioară a datelor provenind din cel de-al doilea studiu a arătat că răspunsul iniţial a fost
independent de durata NPH preexistente. Cu toate acestea, ipoteza conform căreia pacienţii cu NPH cu
durata > 12 luni prezintă beneficii mai mari ca urmare a medicaţiei active este susţinută de constatarea
că acest grup de pacienţi a prezentat o probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului ca urmare
a lipsei de eficacitate la trecerea de la medicaţia activă la placebo, în partea de retragere cu regim
dublu-orb a acestui studiu.
În cadrul unui studiu deschis, controlat, Versatis a sugerat o eficacitate comparabilă cu pregabalin la
98 de pacienţi cu NPH, cu un profil favorabil al siguranţei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
6
Absorbţie
În cazul în care emplastrul medicamentos cu lidocaină 5% este utilizat conform dozei maxime
recomandate (3 emplastre aplicate concomitent timp de 12 ore), aproximativ 32% din doza totală de
lidocaină administrată se regăseşte la nivel sistemic; observaţia este similară în caz de administrare
unică sau multiplă.
O analiză populaţională a parametrilor farmacocinetici în cadrul studiilor clinice de eficacitate la
pacienţi cu NPH a indicat o valoare medie a concentraţiilor maxime de lidocaină de 45 ng/ml după
aplicarea concomitentă a 3 emplastre, timp de 12 ore pe zi, după aplicări repetate timp de cel mult un
an. Această valoare a concentraţiei este concordantă cu valorile observate în cadrul studiilor
farmacocinetice efectuate la pacienţi cu NPH (52 ng/ml) şi la voluntari sănătoşi (85 ng/ml şi 125
ng/ml).
Nu s-a observat tendinţa de acumulare a lidocainei şi a metaboliţilor săi, MEGX, GX şi 2,6-xilidină;
concentraţiile la starea de echilibru au fost atinse în cursul primelor patru zile.
Analiza populaţională a parametrilor farmacocinetici a indicat faptul că, în cazul creşterii numărului de
emplastre aplicate concomitent de la 1 la 3, expunerea sistemică a crescut mai puţin decât
proporţional cu numărul de emplastre utilizate.
Distribuţie
S-a constatat că după administrarea intravenoasă a lidocainei la voluntari sănătoşi volumul de
distribuţie a fost de 1,3±0,4 l/kg (valoare medie±D.S., n = 15). Volumul de distribuţie pentru lidocaină
nu a fost dependent de vârstă, este scăzut la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă şi crescut la
pacienţi cu afecţiuni hepatice. La concentraţiile plasmatice care apar după aplicarea emplastrului,
aproximativ 70% din lidocaină este legată pe proteinele plasmatice. Lidocaina traversează barierele
hematoplacentară şi hematoencefalică, probabil prin difuziune pasivă.
Metabolizare
Lidocaina este metabolizată rapid la nivel hepatic, rezultând mai mulţi metaboliţi. Principala cale de
metabolizare a lidocainei este N-dezalchilarea la monoetilglicinxilididă (MEGX) şi glicinxilididă
(GX), ambii metaboliţi fiind mai puţin activi decât lidocaina şi având concentraţii plasmatice mai mici.
Aceşti metaboliţi sunt hidrolizaţi la 2,6-xilidină, care este transformată în 4-hidroxi-2,6-xilidină
conjugată.
Nu este cunoscută activitatea farmacologică a metabolitului 2,6-xilidină, dar aceasta prezintă potenţial
carcinogen la şobolani (vezi pct. 5.3). O analiză populaţională a parametrilor farmacocinetici a indicat
o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime a 2,6-xilidinei de 9 ng/ml după aplicări zilnice
repetate timp de cel mult un an. Această constatare este confirmată de un studiu farmacocinetic de fază
I. Nu sunt disponibile date privind metabolizarea lidocainei la nivelul tegumentului.
Eliminare
Lidocaina şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală. Mai mult de 85% din doză se regăseşte în
urină sub formă de metaboliţi sau substanţă activă nemetabolizată. Mai puţin de 10 % din lidocaină
este excretată sub formă nemodificată. Principalul metabolit urinar este 4-hidroxi-2,6-xilidina
conjugată, care reprezintă aproximativ 70 până la 80% din doza excretată în urină. La om, concentraţia
urinară de 2,6-xilidină excretată reprezintă mai puţin de 1% din doza administrată. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lidocainei după aplicarea emplastrului la voluntari sănătoşi
este de 7,6 ore. Excreţia lidocainei şi a metaboliţilor săi poate fi întârziată în insuficienţa cardiacă,
renală şi hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele observate în cadrul studiilor non-clinice de toxicitate generală au apărut numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică din
punct de vedere clinic.
Clorhidratul de lidocaină nu a prezentat efecte genotoxice în cadrul studiilor in vitro şi in vivo.
Metabolitul său, rezultat în urma hidrolizei, 2,6-xilidina, a prezentat activitate genotoxică mixtă în
cadrul mai multor evaluări, în special după activarea metabolică.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu lidocaină. În cadrul studiilor efectuate cu metabolitul
2,6-xilidină administrat amestecat în hrana şobolanilor, masculi şi femele, au fost observate efecte
7 citotoxice determinate de tratament şi hiperplazie a epiteliului olfactiv, precum şi carcinoame şi
adenoame la nivelul cavităţii nazale. De asemenea, au fost observate modificări tumorale şi la nivel
hepatic şi subcutanat. Deoarece riscul pentru om este neclar, trebuie evitat tratamentul de lungă durată
cu doze crescute de lidocaină.
La şobolan, lidocaina nu a avut niciun efect asupra capacităţii generale de reproducere, asupra
potenţialului fertil la femele sau dezvoltării embrio-fetale/teratogenităţii, la concentraţii plasmatice de
peste 50 de ori mai mari faţă de cele observate la pacienţi.
Studiile la animale au furnizat date insuficiente privind potenţialul fertil la masculi, parturiţia sau
dezvoltarea postnatală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat autoadeziv
Glicerol
Sorbitol lichid, cristalizabil
Carmeloză sodică
Propilenglicol
Uree
Caolin greu
Acid tartic
Gelatină
Alcool polivinilic
Glicinat de aluminiu
Edetat disodic
p-hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-hidroxibenzoat de propil (E 216)
Acid poliacrilic
Poliacrilat de sodiu
Apă purificată
Strat de susţinere:
Tereftalat de polietilenă
Strat de protecţie:
Tereftalat de polietilenă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a plicului, emplastrele trebuie utilizate în decurs de 14 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider şi a nu se congela.
După prima deschidere: a se păstra plicul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
8 Plic resigilabil fabricat din hârtie/polietilenă/aluminiu/copolimer de acid etilenmetacrilic, conţinând 5
emplastre medicamentoase.
Fiecare cutie conţine 5, 10, 20, 25 sau 30 emplastre medicamentoase.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
După utilizare, emplastrul medicamentos conţine încă substanţă activă. După îndepărtare, emplastrul
utilizat trebuie pliat în două, cu partea adezivă spre interior, astfel încât stratul autoadeziv să nu fie
expus; apoi, emplastrul trebuie eliminat.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstrasse 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5736/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iunie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
