ELOZORA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Elozora 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 60,42 mg şi tartrazină lac de aluminiu (E102) 0,02 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare galben închis inscripţionate pe o parte cu ,,93” şi pe
cealaltă parte cu ,,B1”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu incipient la
femeile în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu
tamoxifen timp de 5 ani.
Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la
femei în postmenopauză.
Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat la femeile aflate în postmenopauză naturală
sau indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratamentul neo-adjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, la femeile în postmenopauză,
cu receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală
imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
2
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacientele vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii, oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere un regim secvenţial de tratament (letrozol 2
ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8
luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte
opţiuni de tratament.
Grupe speciale de populație
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea
letrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei peste
10 ml/min.
Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală şi
clearance al creatininei sub 10 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente (vezi punctele 4.4 şi 5.2 ).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Status endocrin de premenopauză;
Sarcină (vezi pct. 4.6);
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele cu menopauză incertă, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului
luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de instituirea
tratamentului cu letrozol. Numai femeilor în postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţa renală
3
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie înainte de începerea
tratamentului.
Insuficienţa hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
Efecte la nivel osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte de
începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora pentru
diagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început
tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de
tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de
administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi
5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a
letrozolului (vezi pct. 4.5).
Acest medicament contine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine tartrazină lac de aluminiu (E102) şi poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în combinaţie cu estrogeni
sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei în perioada de perimenopauză sau cu potenţial fertil
Letrozolul trebuie administrat numai la femei în postmenopuază bine stabilită (vezi pct. 4.4). Deoarece
au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu letrozol în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la începutul tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
4
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială,
organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe
parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Letrozolul este contraindicat pe parcursul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns
care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice la gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile
plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece
s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării letrozolului, iar somnolenţa a fost
raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de
tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente
scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse
este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza
datelor disponibile).
5
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Durere tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente: Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută: Reacţii de tip anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Hipercolesterolemie
Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihiatrice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente: Anxietate inclusiv nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie inclusiv parestezie,
hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de
angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct
miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: Bufeuri
Frecvente: Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă)
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, dispepsie1, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin
frecvente: Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente: Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Transpiraţie abundentă
Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase, maculo-
papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin
frecvente: Prurit, urticarie
Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermală toxică, eritem polimorf
6
necunoscută:
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Frecvente: Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerare vaginală
Mai puţin
frecvente: Hipersecreţie vaginală, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Oboseală (inclusiv astenie, stare generală de rău)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente: Edeme generale, febră, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere în greutate
Mai puţin
frecvente: Scădere în greutate
1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie
– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament
plus 30 zile de la încetarea tratamentului.
Procentajele din paranteză indică frecvenţa evenimentului, în orice moment, după randomizare,
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni.
Tabelul 3
Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe
semnificative
Letrozol în
monoterapie Letrozol->tamoxifen Tamoxifen->letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
7
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni
plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă
cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident
vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi
placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu
1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse scheletice
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament
adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei
Codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
8
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt
sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales
androstendiona şi testosteronul - în estronă (E1) şi estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile.
Administrarea la femei sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi,
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat în postmenopauză, a dozelor zilnice de
0,1 mg şi 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale.. În cazul administrării
dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a
obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut
de-a lungul tratamentului.
Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nici o
diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară
de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstenodionei la paciente în
postmenopauza tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor
nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin
testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu
pentru următoarele tratamente:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen,
administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2
ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare
au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la
distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
9
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri
de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de
urmărire de 26 luni-şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4
Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o
mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire de 26
luni Durată mediană de urmărire de 60
luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95%)
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95%)
p
Supravieţuirea
fără boală
(criteriu
principal) –
evenimente
(definiţia din
protocol
2)
351
428 0,81
(0,70,
0,93)
0,003
585
664 0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală
(criteriu
secundar)
Numărul
deceselor
(total)
166
192 0,86
(0,70,
1,06)
330
374 0,87
(0,75,
1,01)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5
Analizei braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de
urmărire de 73 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(IÎ 95%) Valoarea
p
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)2 509 565 0,88 (0,78; 0,99) 0,03
Timpul până la metastaze la
distanţă (criteriu secundar) 257 298 0,85 (0,72; 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală (criteriu
secundar) - numărul deceselor 303 343 0,87 (0,75; 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a 509 543 0,85 (0,75; 0,96)
10
supravieţuirii fără boală3
Analiza monizorizată a ST3 303 338 0,82 (0,70; 0,96) 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), decesdin orice cauză, fără niciun
evenimentanterior asociat neoplasmului.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua
problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca
terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA)
N Număr de
evenimente
1Risc relativ2 (interval de
încredere 97,5%) Mode Cox
Valoare p
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72; 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non-mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7
Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT
STA-populaţie R)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din
protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din
protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69; 1,09) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de
tratament cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
11
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de
tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.
Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care
suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de
tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor
de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în
favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută
care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost
randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozolul reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului
mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).
Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a
existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;
RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o
perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo
(fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de
tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8
Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)
Mediană de urmărire 28 luni Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(95% CI)2
Valoarea pLetrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(95% CI)2
Valoarea p
Supravieţuirea fără boală3
12
Evenimente 92 (3,6%) 155
(6,0%) 0,58
(0,45; 0,76)
0,00003 209
(8,1%) 286
(11,1%) 0,75
(0,63; 0,89)
Rată supravieţuire fără
boală la 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122
(4,7%) 193
(7,5%) 0,62
(0,49; 0,78) 344
(13,3%) 402
(15,5%) 0,89
(0,77; 1,03)
Rată supravieţuire fără
boală la 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente 57 (2,2%) 93
(3,6%) 0,61
(0,44; 0,84) 142
(5,5%) 169
(6,5%) 0,88
(0,70; 1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62
(2,4%) 0,82
(0,56; 1,19) 236
(9,1%) 232
(9,0%) 1,13
(0,95; 1,36)
Decese4 -- -- -- 2365
(9,1%) 1706
(6,6%) 0,78
(0,64; 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol
şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de
tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neo-adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T
2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen
(p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu
13
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre
paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea
mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate
cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea
clinică.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol faţă de
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză
cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) şi în ceea ce
priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile Parametri statistici Letrozol
n=453 Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii Mediană 9.4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)
P <0.0001
Rata răspunsului obiectiv
(RRO) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32, 2,40)
P 0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie
antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul
administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la
progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozolşi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării
tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis trecerea la celălalt tip de tratament în cazul progresiei bolii precum şi
retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice controlate, în care s-a a comparat administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la
femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
14
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte rata răspunsului obiectiv tumoral total (24% faţă de 16%,
P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele
2 braţe ale studiului (P=0,2).
În al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a
2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală
(P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a C
max: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este
modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea,
letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
data de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este deci redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în
postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile
fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a
fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi
şi 6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-
6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică
15
a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Grupuri speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea
unei singure doze de 2,5 mg.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale
ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari
decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la
voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică
la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi
la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomandă
administrarea cu precauţie a letrozolului la astfel de pacienţi, doar după evaluarea raportului risc
potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la specii de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la
2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat
efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate
tratamentului la şobolanii masculi. La femele, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare
maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problema de siguranţa la om ce rezulta din studiile preclinice.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Amidon (de porumb)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Film:
Opadry II 85F32723 Yellow alcătuit din:
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Indigo carmine lac de aluminiu
Alcool (poli)vinilic
Tartrazină lac de aluminiu (E102)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC/PVdC-aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate; ambalaje pentru uz
spitalicesc a câte 50 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea
sa
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
17
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
7778/2015/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Elozora 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 60,42 mg şi tartrazină lac de aluminiu (E102) 0,02 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare galben închis inscripţionate pe o parte cu ,,93” şi pe
cealaltă parte cu ,,B1”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu incipient la
femeile în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu
tamoxifen timp de 5 ani.
Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la
femei în postmenopauză.
Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat la femeile aflate în postmenopauză naturală
sau indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratamentul neo-adjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, la femeile în postmenopauză,
cu receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală
imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
2
Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacientele vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii, oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere un regim secvenţial de tratament (letrozol 2
ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8
luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte
opţiuni de tratament.
Grupe speciale de populație
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea
letrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei peste
10 ml/min.
Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală şi
clearance al creatininei sub 10 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente (vezi punctele 4.4 şi 5.2 ).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Status endocrin de premenopauză;
Sarcină (vezi pct. 4.6);
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele cu menopauză incertă, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului
luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de instituirea
tratamentului cu letrozol. Numai femeilor în postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţa renală
3
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie înainte de începerea
tratamentului.
Insuficienţa hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
Efecte la nivel osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte de
începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora pentru
diagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început
tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de
tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de
administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi
5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a
letrozolului (vezi pct. 4.5).
Acest medicament contine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine tartrazină lac de aluminiu (E102) şi poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se
cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.
Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în combinaţie cu estrogeni
sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a
demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice
ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen,
alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei în perioada de perimenopauză sau cu potenţial fertil
Letrozolul trebuie administrat numai la femei în postmenopuază bine stabilită (vezi pct. 4.4). Deoarece
au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu letrozol în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la începutul tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
4
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială,
organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe
parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Letrozolul este contraindicat pe parcursul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns
care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice la gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile
plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece
s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării letrozolului, iar somnolenţa a fost
raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de
tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente
scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse
este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza
datelor disponibile).
5
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Durere tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente: Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută: Reacţii de tip anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Hipercolesterolemie
Frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihiatrice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente: Anxietate inclusiv nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie inclusiv parestezie,
hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de
angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct
miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: Bufeuri
Frecvente: Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă)
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente: Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, dispepsie1, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin
frecvente: Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente: Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Transpiraţie abundentă
Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase, maculo-
papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie
Mai puţin
frecvente: Prurit, urticarie
Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermală toxică, eritem polimorf
6
necunoscută:
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie
Frecvente: Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerare vaginală
Mai puţin
frecvente: Hipersecreţie vaginală, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Oboseală (inclusiv astenie, stare generală de rău)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente: Edeme generale, febră, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere în greutate
Mai puţin
frecvente: Scădere în greutate
1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie
– evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament
plus 30 zile de la încetarea tratamentului.
Procentajele din paranteză indică frecvenţa evenimentului, în orice moment, după randomizare,
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni.
Tabelul 3
Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe
semnificative
Letrozol în
monoterapie Letrozol->tamoxifen Tamoxifen->letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
7
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni
plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă
cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident
vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi
placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu
1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse scheletice
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament
adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a
tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei
Codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
8
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt
sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales
androstendiona şi testosteronul - în estronă (E1) şi estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile.
Administrarea la femei sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi,
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat în postmenopauză, a dozelor zilnice de
0,1 mg şi 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale.. În cazul administrării
dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a
obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut
de-a lungul tratamentului.
Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nici o
diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară
de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstenodionei la paciente în
postmenopauza tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor
nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin
testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu
pentru următoarele tratamente:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen,
administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2
ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare
au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la
distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
9
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri
de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de
urmărire de 26 luni-şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4
Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o
mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire de 26
luni Durată mediană de urmărire de 60
luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95%)
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95%)
p
Supravieţuirea
fără boală
(criteriu
principal) –
evenimente
(definiţia din
protocol
2)
351
428 0,81
(0,70,
0,93)
0,003
585
664 0,86
(0,77,
0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală
(criteriu
secundar)
Numărul
deceselor
(total)
166
192 0,86
(0,70,
1,06)
330
374 0,87
(0,75,
1,01)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5
Analizei braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de
urmărire de 73 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(IÎ 95%) Valoarea
p
Supravieţuirea fără boală (criteriu
principal)2 509 565 0,88 (0,78; 0,99) 0,03
Timpul până la metastaze la
distanţă (criteriu secundar) 257 298 0,85 (0,72; 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală (criteriu
secundar) - numărul deceselor 303 343 0,87 (0,75; 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a 509 543 0,85 (0,75; 0,96)
10
supravieţuirii fără boală3
Analiza monizorizată a ST3 303 338 0,82 (0,70; 0,96) 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), decesdin orice cauză, fără niciun
evenimentanterior asociat neoplasmului.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua
problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca
terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA)
N Număr de
evenimente
1Risc relativ2 (interval de
încredere 97,5%) Mode Cox
Valoare p
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72; 1,17) 0,42
Letrozol 1463 178 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non-mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7
Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT
STA-populaţie R)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din
protocol) 236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,96 (0,76; 1,21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia din
protocol) 236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69; 1,09) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de
tratament cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
3 ani cu administrare de letrozol.
11
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de
tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.
Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care
suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de
tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor
de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în
favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută
care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost
randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozolul reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului
mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).
Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a
existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;
RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o
perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo
(fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de
tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8
Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)
Mediană de urmărire 28 luni Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(95% CI)2
Valoarea pLetrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(95% CI)2
Valoarea p
Supravieţuirea fără boală3
12
Evenimente 92 (3,6%) 155
(6,0%) 0,58
(0,45; 0,76)
0,00003 209
(8,1%) 286
(11,1%) 0,75
(0,63; 0,89)
Rată supravieţuire fără
boală la 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122
(4,7%) 193
(7,5%) 0,62
(0,49; 0,78) 344
(13,3%) 402
(15,5%) 0,89
(0,77; 1,03)
Rată supravieţuire fără
boală la 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente 57 (2,2%) 93
(3,6%) 0,61
(0,44; 0,84) 142
(5,5%) 169
(6,5%) 0,88
(0,70; 1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62
(2,4%) 0,82
(0,56; 1,19) 236
(9,1%) 232
(9,0%) 1,13
(0,95; 1,36)
Decese4 -- -- -- 2365
(9,1%) 1706
(6,6%) 0,78
(0,64; 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol
şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de
tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neo-adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T
2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen
(p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu
13
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre
paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea
mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate
cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea
clinică.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol faţă de
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză
cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) şi în ceea ce
priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile Parametri statistici Letrozol
n=453 Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii Mediană 9.4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)
P <0.0001
Rata răspunsului obiectiv
(RRO) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32, 2,40)
P 0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ
mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie
antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul
administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la
progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozolşi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării
tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis trecerea la celălalt tip de tratament în cazul progresiei bolii precum şi
retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice controlate, în care s-a a comparat administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la
femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
14
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte rata răspunsului obiectiv tumoral total (24% faţă de 16%,
P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele
2 braţe ale studiului (P=0,2).
În al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a
2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală
(P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a C
max: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este
modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea,
letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
data de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este deci redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în
postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile
fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a
fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi
şi 6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-
6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică
15
a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Grupuri speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei
între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea
unei singure doze de 2,5 mg.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale
ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari
decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la
voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică
la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi
la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomandă
administrarea cu precauţie a letrozolului la astfel de pacienţi, doar după evaluarea raportului risc
potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la specii de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la
2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat
efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate
tratamentului la şobolanii masculi. La femele, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare
maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problema de siguranţa la om ce rezulta din studiile preclinice.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Amidon (de porumb)
Stearat de magneziu
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Film:
Opadry II 85F32723 Yellow alcătuit din:
Oxid galben de fer (E172)
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171)
Talc
Indigo carmine lac de aluminiu
Alcool (poli)vinilic
Tartrazină lac de aluminiu (E102)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC/PVdC-aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate; ambalaje pentru uz
spitalicesc a câte 50 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea
sa
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
17
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
7778/2015/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
