MICOFENOLAT MOFETIL SANDOZ 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoarea lavandei, cu ambele suprafeţe plane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia
rejetului acut de grefă, la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu
experienţă în efectuarea transplanturilor.
Utilizarea în transplantul renal
Adulţi: tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după
efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de
două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de micofenolat de mofetil
este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat de
mofetil 500 mg comprimate trebuie prescris numai la pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de
1,5 m
2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o
frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct.4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară
reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să
luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse.
Copii (< 2 ani): există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub
2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca
urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.
2
Utilizarea în transplantul cardiac
Adulţi: tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori
pe zi (3 g doză zilnică).
Copii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
cardiac.
Utilizarea în transplantul hepatic
Adulţi: administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile
după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de Micofenolat mofetil Sandoz trebuie
iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic
este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).
Copiii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
hepatic.
Utilizarea la vârstnici (≥ 65 de ani): doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două
ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu
transplant cardiac sau hepatic.
Utilizarea în insuficienţa renală: la pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă
(rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării
transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei
grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu
transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Utilizarea în insuficienţa hepatică severă: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant
renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea
medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet: AMF (acidul micofenolic) este metabolitul activ al
micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii
AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării micofenolatului de mofetil. Nu
există argumente pentru ajustarea dozei de micofenolat de mofetil după rejetul transplantului cardiac.
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
4.3 Contraindicaţii
S-au observat reacţii de hipersesibilitate la micofenolatul de mofetil (vezi pct.4.8).
Prin urmare, Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la
micofenolatul de mofetil sau la acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcinii şi măsurile contraceptive
necesare, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţilor cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, în special
3
la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de apariţie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata
imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru
minimalizarea riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi radiaţiile
ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi utilizarea unei creme cu
factor de protecţie mare.
Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoză, sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale sau protozoare), infecţii care pot fi letale
sau care pot evolua către sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ reactivarea virală latentă, precum
hepatita B sau reactivarea hepatitei C și infecții determinate de poliomavirus (neuropatie asociată cu
virusul BK, JC asociind leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Au fost raportate cazuri de
hepatită ca urmare a reactivării hepatitei B sau hepatitei C în cazul pacienților cu antecedente, tratați
cu imunosupresoare. Aceste infecţii sunt deseori aflate în relaţie cu o evoluţie letală şi medicul trebuie
să diferenţieze pacienţii imunodeprimaţi care prezintă deterioararea funcţiei renale sau simptome
neurologice.
Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a decela apariţia
neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele
administrate concomitent, de infecţii virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii trataţi
cu micofenolat de mofetil, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe
lună în a doua şi a treia lună de tratament şi, ulterior, lunar până la sfârşitul primului an de tratament.
Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 10
3/μl), poate fi adecvată întreruperea
temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat de mofetil.
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat de
mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul APSE indusă de micofenolat de mofetil este
necunoscut. APSE se rezolvă prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de
mofetil. La primitorii de transplant, modificările tratamentului cu micofenolat de mofetil trebuie
realizate sub supraveghere strictă pentru a minimiza riscul rejetului de grefă (vezi pct.4.8).
Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil,
vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct.
4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de
vaccinare împotriva gripei.
Deoarece micofenolatul de mofetil a fost asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la
nivelul aparatului digestiv, incluzând cazuri mai puţin frecvente de ulceraţii, hemoragie şi perforaţie la
nivelul tractului gastro-intestinal, micofenolatul de mofetil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cu afecţiuni active grave ale tractului digestiv.
Micofenolatul de mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Plecând de
la bazele teoretice, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de
hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi cei cu
sindrom Kelley-Seegmiller.
Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece
nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Ţinând cont de scăderea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestiramină, administrarea
concomitentă a micofenolatului de mofetil cu medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul
enterohepatic trebuie efectuată cu precauţie, datorită posibilităţii de reducere a eficacităţii
micofenolatului de mofetil.
4
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveşte administrarea micofenolatului de mofetil în
asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi şi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii de interacţiune numai la adulţi.
Aciclovir: atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au
observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul
administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul
fenolic al AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din
punct de vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului
sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi
aciclovirul sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru
secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale
ambelor medicamente.
Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP): atunci când au fost administrate, concomitent cu
micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv
lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la acid micofenolic (AMF). Nu au fost
observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a
grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii
trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea
acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost
administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil
mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.
Colestiramină: după administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii
sănătoşi, trataţi în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea
cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu
precauţie, datorită posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil.
Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic: medicamentele a căror
metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie, datorită posibilităţii
acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil.
Ciclosporină A: farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de
mofetil. În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează
creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF.
Ganciclovir: pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au
utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de
ganciclovir, cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului
de mofetil (vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a
acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală)
determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează
modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat
de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de
mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate
dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale; farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate
de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină: la pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de
micofenolat de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la
70%. În cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii
5
la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii
clinice.
Sirolimus: la pacienţii cu transplant renal, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi
CsA a determinat scăderea expunerii la AMF cu 30-50%, comparativ cu pacienţii trataţi cu sirolimus
în asociere cu doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Sevelamer: s-au observat scăderi ale C
max şi ASC0-12h ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când
micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică
(adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin
o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu
chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul.
Trimetoprim/sulfametoxazol: nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Norfloxacină şi metronidazol: la voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci
când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu
metronidazol. Totuşi, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ
30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat de mofetil.
Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic: reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu
aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a efectuat transplant renal, în zilele imediat
următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect are
tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la întreruperea tratamentului. Modificarea
concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare,
modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa dovezilor
clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul
asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea tratamentului cu antibiotic.
Tacrolimus: la pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de
mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost
semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea
cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de
micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la
pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de
administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Alte interacţiuni: la maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a
determinat creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin
secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea
concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară.
Vaccinuri vii: vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar.
Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil
Se recomandă ca tratamentul cu micofenolat de mofetil să nu fie iniţiat înainte de obţinerea unui
rezultat negativ al testului de sarcină.
Contracepția la bărbați și femei
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad crescut de eficacitate
înainteînainte de iniţierea tratamentului, pe parcursul şi timp de şase săptămâni după administrarea
6
ultimei doze de micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze
imediat medicului curant dacă rămân gravide.
În cazul bărbaților cu viață sexuală activă se recomandă utilizarea prezervativelor pe parcursul
tratamentului și timp de 13 săptămâni de la administrarea ultimei doze de micofenolat de mofetil. În
plus, partenerelor de viață li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive cu grad crescut de
eficacitate pe parcursul tratamentului și timp de 13 săptămâni de la administrarea ultimei doze de
micofenolat de mofetil.
Sarcina
Utilizarea micofenolatului de mofetil nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată
cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Micofenolatul de mofetil
trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru
făt. Există date limitate privind utilizarea micofenolatului de mofetil la gravide.
Totuşi, există un risc crescut de malformații congenitale asociat cu utilizarea micofenolatului de
mofetil în timpul sarcinii. Au fost raportate malformații congenitale, incluzând malformaţii ale urechii,
adică anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii, alte anomalii faciale, incluzând buza de
iepure și palatoschizisul, micrognație și cardiopatii la copiii proveniţi din paciente expuse în timpul
sarcinii la micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. Au fost raportate
cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La şobolani, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaşte dacă
acest medicament este excretat în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentaţi natural există riscul
apariţiei reacţiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea acestuia este
contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia unor astfel de reacţii este
puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice
Principalele reacţii adverse determinate de administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu
ciclosporină şi corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis şi vomă; există dovezi privind o
frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).
Tumori maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de apariţie a limfoamelor şi altor tumori maligne, în
special la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice controlate, efectuate la pacienţii cu
transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant
hepatic, care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut
la 0,6% dintre pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte
imunosupresoare. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre
pacienţi; alte tipuri de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienţi. Datele privind siguranţa
administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au
evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute pe o
perioadă de un an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, dar mai
puţin de 3 ani.
Infecţii cu germeni oportunişti
7
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest
risc în mod dependent de concentraţia plasmatică totală a imunosupresoarelor (vezi pct. 4.4). În cadrul
studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării
dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g
sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an,
infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie
cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul
pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate în cadrul unui studiu clinic, în care au fost incluşi 92 de
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat oral micofenolat de
mofetil în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la pacienţii
adulţi trataţi cu doze de 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele
evenimente adverse având relaţie de cauzalitate cu tratamentul au fost raportate mai frecvent la copii şi
adolescenţi, în special la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu adulţii: diaree, sepsis, leucopenie,
anemie şi infecţie.
Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)
În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) pot prezenta risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ca
urmare a imunosupresiei. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil ca parte
a tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta risc crescut de apariţie a anumitor infecţii
(incluzând boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-
intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu persoanele tinere.
Alte reacţii adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu
administrarea micofenolatului de mofetil, raportate la ≥ 1/10 şi la ≥ 1/100 dar la < 1/10 dintre pacienţii
cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la
pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac şi
transplant hepatic.
Reacţii adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu micofenolatul de mofetil,
raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în cadrul studiilor clinice în care s-a
utilizat micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000)
Foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Sepsis, candidoză gastro-intestinală,
infecţii ale tractului urinar, infecţie cu
herpes simplex, herpes-zoster
Frecvente
Pneumonie, gripă, infecţie a tractului
respirator, candidoză la nivelul tractului
respirator, infecţie gastro-intestinală,
candidoză, gastro-enterită, infecţie,
bronşită, faringită, sinuzită, micoze
8
cutanate, candidoză cutanată, candidoză
vaginală, rinită
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Foarte frecvente -
Frecvente Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Leucopenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, leucocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente -
Frecvente Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie,
hiperglicemie, hipomagneziemie,
hipocalcemie, hipercolesterolemie,
hiperlipidemie, hipofosfatemie,
hiperuricemie, gută, anorexie
Tulburări psihice Foarte frecvente -
Frecvente Agitaţie, status confuzional, depresie,
anxietate, gândire anormală, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente -
Frecvente Convulsii, hipertonie, tremor, somnolenţă,
sindrom miastenic, ameţeli, cefalee,
parestezii, disgeuzie
Tulburări cardiace Foarte frecvente -
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente -
Frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune
arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte frecvente -
Frecvente Revărsat pleural, dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vomă, durere abdominală, diaree, greaţă
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, peritonită,
ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal,
gastrită, esofagită, stomatită, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă, eructaţii
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente -
Frecvente Hepatită, icter, hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente -
Frecvente Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată
tranzitorie, acnee, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjuctiv Foarte frecvente -
Frecvente Artralgie
Tulburări renale şi ale -
căilor urinare Foarte frecvente -
Frecvente Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente -
Frecvente Edem, febră, frisoane, durere, stare
generală de rău, astenie
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente -
Frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice
a creatininei, creşterea concentraţiei
plasmatice a lactatdehidrogenazei,
creşterea uremiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere în
greutate
Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic
au fost incluşi 501 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil pe zi), 289 de pacienţi (trataţi cu 3 g
9
micofenolat de mofetil pe zi), respectiv 277 de pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil
administrat intravenos/3 g micofenolat de mofetil administrat oral zilnic).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului
Tipurile reacţiilor adverse raportate după punerea pe piaţă a micofenolatului de mofetil sunt similare
celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi
hepatic. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos,
frecvenţele de apariţie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.
Tulburări gastro-intestinale: hiperplazie gingivală (≥ 1/100 şi < 1/10), colită, incluzând colită
determinată de virusul citomegalic (≥ 1/100 şi < 1/10), pancreatită (≥ 1/100 şi < 1/10) şi atrofie a
vilozităţilor intestinale.
Tulburări determinate de imunosupresie: infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, incluzând
meningită, endocardită, tuberculoză şi infecţii determinate de micobacterii atipice. La pacienţii trataţi
cu medicamente imunosupresoare inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de
neuropatie asociată infecţiei cu virus BK, ca şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
asociată infecţiei cu virus JC.
Au fost raportate agranulocitoza (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi neutropenia; ca urmare, se recomandă
monitorizarea periodică a pacienţilor care utilizează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacienţii
trataţi cu micofenolat de mofetil s-au raportat cazuri de anemie aplastică şi deprimare a măduvei
hematogene, în unele cazuri cu evoluţie letală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat
mofetil (vezi pct.4.4).
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil s-au raportat cazuri de morfologie anormală a neutrofilelor,
incluzând anomalia Pelger-Huet dobândită. Aceste modificări nu sunt asociate cu afectarea funcţiei
neutrofilelor. Aceste modificări sunt sugestive pentru o imaturitate a neutrofilelor observată pe
parcursul investigaţiilor hematologice, care poate fi greşit interpretată ca un semn de infecţie la
pacienţii imunodeprimaţi, precum aceia care primesc micofenolat mofetil.
Hipersensibilitate: S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem şi anafilaxie.
Afecţiuni congenitale: pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Au existat raportări izolate referitoare la afecţiuni interstiţiale pulmonare şi fibroză pulmonară la
pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele dintre acestea
având evoluţie letală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de
supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
10
Se anticipează ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului
imunitar, creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de
apariţie a neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea micofenolatului de mofetil sau trebuie redusă
doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, scad ASC a AMF prin interferarea cu recircularea
enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective; codul ATC: L04AA06.
Mecanism de acțiune
Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv,
necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, ca urmare, inhibă sinteza de novo a
nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor,
în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai
puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresoare a
micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie
a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%,
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil.
Alimentele nu au influenţat gradul de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, atunci
când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu
toate acestea, C
max a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.
Distribuție
În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv creşteri ale concentraţiei
plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a
colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40%, indicând
existenţa unui circuit enterohepatic masiv. La concentraţii plasmatice relevante din punct clinic, AMF
este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice.
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază, formând glucuronoconjugatul
fenolic al AMF (AMFG), care nu prezintă activitate farmacologică.
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În
urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se
regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este
excretată în urină sub formă de AMFG.
11
La concentraţiile plasmatice terapeutice, AMF şi AMFG nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate
acestea, la concentraţii plasmatice crescute de AMFG (> 100 µg/ml), sunt îndepărtate cantităţi mici de
AMFG.
În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacienţii cu transplant
renal, cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi C
max cu
aproximativ 40% mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 - 6 luni posttransplant).
Insuficienţă renală
În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale
concentraţiei plasmatice a AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării
glomerulare < 25 ml/min/1,73 m
2) au fost cu 28 - 75% mai mari comparativ cu valorile medii
observate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. Cu toate
acestea, ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la
subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu
subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu gradul de eliminare cunoscut al AMFG. Nu s-a studiat
administrarea de doze repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică
severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac
sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Întârzierea reluării funcţiei grefei renale
La pacienţii cu întârzierea reluării posttransplant a funcţiei rinichiului transplantat, ASC medii ale
AMF
0 - 12 h au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG
0 - 12 h au fost de 2 - 3 ori mai mari decât la pacienţii fără
întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a fracţiei
libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului
transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluenţată de
afecţiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecţiunii hepatice asupra acestui proces depind,
probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecţiunile hepatice cu afectare predominant
biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Au fost evaluaţi parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal cărora li s-a
administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a
determinat atingerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal
cărora li s-a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori pe zi, în perioada imediat următoare şi
perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi perioada tardivă
posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)
La vârstnici, nu s-a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil.
Contraceptive orale
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5). În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a
micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol
(0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau
gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu utilizau alt
imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că micofenolatul de
mofetil nu prezintă nicio influenţă relevantă clinic asupra efectului de suprimare a ovulaţiei a
contraceptivelor orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon
foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea
mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 - 3
ori mai mare (ASC sau C
max) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării
dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau C
max) faţă de cea
observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării de dozei terapeutice recomandate de 3 g
pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au pus în evidenţă potenţialul micofenolatului de mofetil
de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune
farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro
pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilităţii şobolanilor masculi, în cazul
administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării
acestor doze, a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor
terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac (3 g pe zi).
Într-un studiu asupra potenţialului fertil şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan,
dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul
administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul
administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de
aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice
recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidenţă efecte asupra
parametrilor fertilităţii şi reproducerii la femele sau la generaţia următoare.
În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au apărut
la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând
anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici, hernie diafragmatică şi
ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este
aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării
dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal, 2 g pe zi şi de aproximativ 0,3 ori din
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac, 3 g pe zi (vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind
toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au
apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul
administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacienţii cu transplant renal. La câine, reacţiile adverse
gastro-intestinale au fost observate la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea
clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimuţă, în cazul administrării celor
mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost
observate, de asemenea, reacţii adverse gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării. Profilul de
toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse
observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare
pentru pacienţi (vezi pct. 4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
13
Celuloză microcristalină
Povidonă
Talc
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid negru de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al
Mărimi de ambalaj: 50, 100, 120, 150, 180, 250 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD
Mărimi de ambalaj: 50, 150 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratoge la şobolani şi iepuri, comprimatele nu
trebuie sfărâmate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4404/2012/01-08
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2010.
Reînnoire autorizaţie – Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Micofenolat mofetil Sandoz 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, de culoarea lavandei, cu ambele suprafeţe plane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Micofenolat mofetil Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia
rejetului acut de grefă, la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu
experienţă în efectuarea transplanturilor.
Utilizarea în transplantul renal
Adulţi: tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după
efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de
două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani): doza recomandată de micofenolat de mofetil
este de 600 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat de
mofetil 500 mg comprimate trebuie prescris numai la pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de
1,5 m
2, în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o
frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct.4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară
reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să
luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse.
Copii (< 2 ani): există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub
2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca
urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.
2
Utilizarea în transplantul cardiac
Adulţi: tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea
transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori
pe zi (3 g doză zilnică).
Copii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
cardiac.
Utilizarea în transplantul hepatic
Adulţi: administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile
după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de Micofenolat mofetil Sandoz trebuie
iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic
este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).
Copiii: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant
hepatic.
Utilizarea la vârstnici (≥ 65 de ani): doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două
ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu
transplant cardiac sau hepatic.
Utilizarea în insuficienţa renală: la pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă
(rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării
transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De
asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei
grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu
transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Utilizarea în insuficienţa hepatică severă: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant
renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea
medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet: AMF (acidul micofenolic) este metabolitul activ al
micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii
AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării micofenolatului de mofetil. Nu
există argumente pentru ajustarea dozei de micofenolat de mofetil după rejetul transplantului cardiac.
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.
4.3 Contraindicaţii
S-au observat reacţii de hipersesibilitate la micofenolatul de mofetil (vezi pct.4.8).
Prin urmare, Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la
micofenolatul de mofetil sau la acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcinii şi măsurile contraceptive
necesare, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţilor cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de a dezvolta limfoame şi alte tumori maligne, în special
3
la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul de apariţie pare a fi legat mai degrabă de intensitatea şi durata
imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru
minimalizarea riscului de apariţie a neoplasmului cutanat, expunerea la lumina solară şi radiaţiile
ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi utilizarea unei creme cu
factor de protecţie mare.
Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie,
echimoză, sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut
de infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale sau protozoare), infecţii care pot fi letale
sau care pot evolua către sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ reactivarea virală latentă, precum
hepatita B sau reactivarea hepatitei C și infecții determinate de poliomavirus (neuropatie asociată cu
virusul BK, JC asociind leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Au fost raportate cazuri de
hepatită ca urmare a reactivării hepatitei B sau hepatitei C în cazul pacienților cu antecedente, tratați
cu imunosupresoare. Aceste infecţii sunt deseori aflate în relaţie cu o evoluţie letală şi medicul trebuie
să diferenţieze pacienţii imunodeprimaţi care prezintă deterioararea funcţiei renale sau simptome
neurologice.
Pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a decela apariţia
neutropeniei, care poate fi determinată de administrarea micofenolatului, de medicamentele
administrate concomitent, de infecţii virale sau de oricare asociere a acestor cauze. La pacienţii trataţi
cu micofenolat de mofetil, hemoleucograma trebuie efectuată săptămânal în prima lună, de două ori pe
lună în a doua şi a treia lună de tratament şi, ulterior, lunar până la sfârşitul primului an de tratament.
Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 10
3/μl), poate fi adecvată întreruperea
temporară sau definitivă a tratamentului cu micofenolat de mofetil.
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat de
mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul APSE indusă de micofenolat de mofetil este
necunoscut. APSE se rezolvă prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de
mofetil. La primitorii de transplant, modificările tratamentului cu micofenolat de mofetil trebuie
realizate sub supraveghere strictă pentru a minimiza riscul rejetului de grefă (vezi pct.4.8).
Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil,
vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct.
4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de
vaccinare împotriva gripei.
Deoarece micofenolatul de mofetil a fost asociat cu o incidenţă crescută a evenimentelor adverse la
nivelul aparatului digestiv, incluzând cazuri mai puţin frecvente de ulceraţii, hemoragie şi perforaţie la
nivelul tractului gastro-intestinal, micofenolatul de mofetil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cu afecţiuni active grave ale tractului digestiv.
Micofenolatul de mofetil este un inhibitor al IMFDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Plecând de
la bazele teoretice, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de
hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază (HGFRT), cum sunt cei cu sindrom Lesch-Nyhan şi cei cu
sindrom Kelley-Seegmiller.
Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece
nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Ţinând cont de scăderea semnificativă a ASC a AMF determinată de colestiramină, administrarea
concomitentă a micofenolatului de mofetil cu medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul
enterohepatic trebuie efectuată cu precauţie, datorită posibilităţii de reducere a eficacităţii
micofenolatului de mofetil.
4
Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu în ceea ce priveşte administrarea micofenolatului de mofetil în
asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi şi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii de interacţiune numai la adulţi.
Aciclovir: atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au
observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul
administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul
fenolic al AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din
punct de vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului
sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi
aciclovirul sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru
secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale
ambelor medicamente.
Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP): atunci când au fost administrate, concomitent cu
micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv
lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la acid micofenolic (AMF). Nu au fost
observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a
grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii
trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea
acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost
administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil
mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.
Colestiramină: după administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii
sănătoşi, trataţi în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea
cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu
precauţie, datorită posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil.
Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic: medicamentele a căror
metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie, datorită posibilităţii
acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil.
Ciclosporină A: farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de
mofetil. În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează
creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF.
Ganciclovir: pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au
utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de
ganciclovir, cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului
de mofetil (vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a
acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală)
determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează
modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat
de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de
mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate
dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale; farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate
de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2).
Rifampicină: la pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de
micofenolat de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la
70%. În cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii
5
la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii
clinice.
Sirolimus: la pacienţii cu transplant renal, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi
CsA a determinat scăderea expunerii la AMF cu 30-50%, comparativ cu pacienţii trataţi cu sirolimus
în asociere cu doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Sevelamer: s-au observat scăderi ale C
max şi ASC0-12h ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când
micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică
(adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin
o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra
absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu
chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul.
Trimetoprim/sulfametoxazol: nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.
Norfloxacină şi metronidazol: la voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci
când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu
metronidazol. Totuşi, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ
30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat de mofetil.
Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic: reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu
aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a efectuat transplant renal, în zilele imediat
următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect are
tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la întreruperea tratamentului. Modificarea
concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare,
modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa dovezilor
clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul
asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea tratamentului cu antibiotic.
Tacrolimus: la pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de
mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost
semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea
cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de
micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la
pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de
administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4).
Alte interacţiuni: la maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a
determinat creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin
secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea
concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară.
Vaccinuri vii: vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar.
Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4).
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil
Se recomandă ca tratamentul cu micofenolat de mofetil să nu fie iniţiat înainte de obţinerea unui
rezultat negativ al testului de sarcină.
Contracepția la bărbați și femei
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad crescut de eficacitate
înainteînainte de iniţierea tratamentului, pe parcursul şi timp de şase săptămâni după administrarea
6
ultimei doze de micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie instruite să se adreseze
imediat medicului curant dacă rămân gravide.
În cazul bărbaților cu viață sexuală activă se recomandă utilizarea prezervativelor pe parcursul
tratamentului și timp de 13 săptămâni de la administrarea ultimei doze de micofenolat de mofetil. În
plus, partenerelor de viață li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive cu grad crescut de
eficacitate pe parcursul tratamentului și timp de 13 săptămâni de la administrarea ultimei doze de
micofenolat de mofetil.
Sarcina
Utilizarea micofenolatului de mofetil nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată
cazurilor în care nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată. Micofenolatul de mofetil
trebuie utilizat la gravide numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru
făt. Există date limitate privind utilizarea micofenolatului de mofetil la gravide.
Totuşi, există un risc crescut de malformații congenitale asociat cu utilizarea micofenolatului de
mofetil în timpul sarcinii. Au fost raportate malformații congenitale, incluzând malformaţii ale urechii,
adică anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii, alte anomalii faciale, incluzând buza de
iepure și palatoschizisul, micrognație și cardiopatii la copiii proveniţi din paciente expuse în timpul
sarcinii la micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. Au fost raportate
cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La şobolani, s-a demonstrat că micofenolatul de mofetil este excretat în lapte. Nu se cunoaşte dacă
acest medicament este excretat în laptele uman. Deoarece la sugarii alimentaţi natural există riscul
apariţiei reacţiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea acestuia este
contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia unor astfel de reacţii este
puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice
Principalele reacţii adverse determinate de administrarea micofenolatului de mofetil în asociere cu
ciclosporină şi corticosteroizi includ diaree, leucopenie, sepsis şi vomă; există dovezi privind o
frecvenţă mai mare de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).
Tumori maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, incluzând
micofenolat de mofetil, prezintă risc crescut de apariţie a limfoamelor şi altor tumori maligne, în
special la nivel cutanat (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice controlate, efectuate la pacienţii cu
transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant
hepatic, care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut
la 0,6% dintre pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g sau 3 g zilnic) în asociere cu alte
imunosupresoare. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 3,6% dintre
pacienţi; alte tipuri de tumori maligne au apărut la 1,1% dintre pacienţi. Datele privind siguranţa
administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au
evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei tumorilor maligne, comparativ cu datele obţinute pe o
perioadă de un an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin un an, dar mai
puţin de 3 ani.
Infecţii cu germeni oportunişti
7
Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest
risc în mod dependent de concentraţia plasmatică totală a imunosupresoarelor (vezi pct. 4.4). În cadrul
studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării
dozei de 2 g), transplant cardiac sau transplant hepatic trataţi cu micofenolat de mofetil (doze de 2 g
sau 3 g zilnic) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin un an,
infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie
cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul
pacienţilor cu viremie cu citomegalovirus (CMV)/sindrom determinat de CMV a fost de 13,5%.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate în cadrul unui studiu clinic, în care au fost incluşi 92 de
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, cărora li s-a administrat oral micofenolat de
mofetil în doză de 600 mg/m
2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la pacienţii
adulţi trataţi cu doze de 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Cu toate acestea, următoarele
evenimente adverse având relaţie de cauzalitate cu tratamentul au fost raportate mai frecvent la copii şi
adolescenţi, în special la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu adulţii: diaree, sepsis, leucopenie,
anemie şi infecţie.
Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)
În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) pot prezenta risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ca
urmare a imunosupresiei. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil ca parte
a tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta risc crescut de apariţie a anumitor infecţii
(incluzând boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-
intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu persoanele tinere.
Alte reacţii adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu
administrarea micofenolatului de mofetil, raportate la ≥ 1/10 şi la ≥ 1/100 dar la < 1/10 dintre pacienţii
cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la
pacienţi cu transplant renal (date obţinute în cazul administrării dozei de 2 g), transplant cardiac şi
transplant hepatic.
Reacţii adverse, probabil sau posibil în relaţie de cauzalitate cu micofenolatul de mofetil,
raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în cadrul studiilor clinice în care s-a
utilizat micofenolat de mofetil în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000)
Foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente Sepsis, candidoză gastro-intestinală,
infecţii ale tractului urinar, infecţie cu
herpes simplex, herpes-zoster
Frecvente
Pneumonie, gripă, infecţie a tractului
respirator, candidoză la nivelul tractului
respirator, infecţie gastro-intestinală,
candidoză, gastro-enterită, infecţie,
bronşită, faringită, sinuzită, micoze
8
cutanate, candidoză cutanată, candidoză
vaginală, rinită
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Foarte frecvente -
Frecvente Neoplasm cutanat, tumori benigne cutanate
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Leucopenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, leucocitoză
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente -
Frecvente Acidoză, hiperkaliemie, hipokaliemie,
hiperglicemie, hipomagneziemie,
hipocalcemie, hipercolesterolemie,
hiperlipidemie, hipofosfatemie,
hiperuricemie, gută, anorexie
Tulburări psihice Foarte frecvente -
Frecvente Agitaţie, status confuzional, depresie,
anxietate, gândire anormală, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente -
Frecvente Convulsii, hipertonie, tremor, somnolenţă,
sindrom miastenic, ameţeli, cefalee,
parestezii, disgeuzie
Tulburări cardiace Foarte frecvente -
Frecvente Tahicardie
Tulburări vasculare Foarte frecvente -
Frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune
arterială, vasodilataţie
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte frecvente -
Frecvente Revărsat pleural, dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vomă, durere abdominală, diaree, greaţă
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, peritonită,
ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal,
gastrită, esofagită, stomatită, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă, eructaţii
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente -
Frecvente Hepatită, icter, hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente -
Frecvente Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată
tranzitorie, acnee, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjuctiv Foarte frecvente -
Frecvente Artralgie
Tulburări renale şi ale -
căilor urinare Foarte frecvente -
Frecvente Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente -
Frecvente Edem, febră, frisoane, durere, stare
generală de rău, astenie
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente -
Frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice
a creatininei, creşterea concentraţiei
plasmatice a lactatdehidrogenazei,
creşterea uremiei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline, scădere în
greutate
Notă: în studiile de fază III privind prevenirea rejetului transplantului renal, cardiac, respectiv hepatic
au fost incluşi 501 pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil pe zi), 289 de pacienţi (trataţi cu 3 g
9
micofenolat de mofetil pe zi), respectiv 277 de pacienţi (trataţi cu 2 g micofenolat de mofetil
administrat intravenos/3 g micofenolat de mofetil administrat oral zilnic).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului
Tipurile reacţiilor adverse raportate după punerea pe piaţă a micofenolatului de mofetil sunt similare
celor observate în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi
hepatic. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos,
frecvenţele de apariţie fiind prezentate între paranteze, în cazul în care acestea au putut fi determinate.
Tulburări gastro-intestinale: hiperplazie gingivală (≥ 1/100 şi < 1/10), colită, incluzând colită
determinată de virusul citomegalic (≥ 1/100 şi < 1/10), pancreatită (≥ 1/100 şi < 1/10) şi atrofie a
vilozităţilor intestinale.
Tulburări determinate de imunosupresie: infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, incluzând
meningită, endocardită, tuberculoză şi infecţii determinate de micobacterii atipice. La pacienţii trataţi
cu medicamente imunosupresoare inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de
neuropatie asociată infecţiei cu virus BK, ca şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
asociată infecţiei cu virus JC.
Au fost raportate agranulocitoza (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi neutropenia; ca urmare, se recomandă
monitorizarea periodică a pacienţilor care utilizează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). La pacienţii
trataţi cu micofenolat de mofetil s-au raportat cazuri de anemie aplastică şi deprimare a măduvei
hematogene, în unele cazuri cu evoluţie letală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
S-au raportat cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE) la pacienţii trataţi cu micofenolat
mofetil (vezi pct.4.4).
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil s-au raportat cazuri de morfologie anormală a neutrofilelor,
incluzând anomalia Pelger-Huet dobândită. Aceste modificări nu sunt asociate cu afectarea funcţiei
neutrofilelor. Aceste modificări sunt sugestive pentru o imaturitate a neutrofilelor observată pe
parcursul investigaţiilor hematologice, care poate fi greşit interpretată ca un semn de infecţie la
pacienţii imunodeprimaţi, precum aceia care primesc micofenolat mofetil.
Hipersensibilitate: S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, incluzând angioedem şi anafilaxie.
Afecţiuni congenitale: pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.6.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Au existat raportări izolate referitoare la afecţiuni interstiţiale pulmonare şi fibroză pulmonară la
pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, unele dintre acestea
având evoluţie letală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de
supradozaj cu micofenolat de mofetil. În multe dintre aceste cazuri nu au fost raportate evenimente
adverse. În acele cazuri de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele se
încadrează în profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului.
10
Se anticipează ca supradozajul cu micofenolat de mofetil să determine supresia accentuată a sistemului
imunitar, creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de
apariţie a neutropeniei, trebuie întreruptă administrarea micofenolatului de mofetil sau trebuie redusă
doza (vezi pct. 4.4).
Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.
Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, scad ASC a AMF prin interferarea cu recircularea
enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective; codul ATC: L04AA06.
Mecanism de acțiune
Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor puternic, selectiv,
necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, ca urmare, inhibă sinteza de novo a
nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor,
în timp ce celelalte tipuri de celule pot utiliza căi alternative, AMF determină efecte citostatice mai
puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi în proporţie mare şi este
metabolizat complet presistemic la metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia
rejetului acut de grefă după efectuarea transplantului renal, activitatea imunosupresoare a
micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF. Biodisponibilitatea medie
a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza ASC a AMF este de 94%,
comparativ cu cea estimată în cazul administrării intravenoase a micofenolatului de mofetil.
Alimentele nu au influenţat gradul de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil, atunci
când acesta a fost administrat în doze de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu
toate acestea, C
max a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.
Distribuție
În general, ca urmare a recirculării enterohepatice, se observă consecutiv creşteri ale concentraţiei
plasmatice a AMF la aproximativ 6 – 12 ore după administrare. Administrarea concomitentă a
colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină scăderea ASC a AMF cu aproximativ 40%, indicând
existenţa unui circuit enterohepatic masiv. La concentraţii plasmatice relevante din punct clinic, AMF
este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice.
Metabolizare
AMF este metabolizat, în principal, de către glucuronil transferază, formând glucuronoconjugatul
fenolic al AMF (AMFG), care nu prezintă activitate farmacologică.
Eliminare
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină sub formă de AMF (< 1% din doză). În
urma administrării orale a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, 93% din doza administrată se
regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este
excretată în urină sub formă de AMFG.
11
La concentraţiile plasmatice terapeutice, AMF şi AMFG nu pot fi eliminate prin hemodializă. Cu toate
acestea, la concentraţii plasmatice crescute de AMFG (> 100 µg/ml), sunt îndepărtate cantităţi mici de
AMFG.
În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile posttransplant), la pacienţii cu transplant
renal, cardiac şi hepatic s-au observat ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi C
max cu
aproximativ 40% mai mici, comparativ cu perioada tardivă posttransplant (la 3 - 6 luni posttransplant).
Insuficienţă renală
În cadrul unui studiu clinic cu administrare de doze unice (6 subiecţi/grup), ASC medii ale
concentraţiei plasmatice a AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării
glomerulare < 25 ml/min/1,73 m
2) au fost cu 28 - 75% mai mari comparativ cu valorile medii
observate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. Cu toate
acestea, ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3-6 ori mai mari la
subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau cu
subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu gradul de eliminare cunoscut al AMFG. Nu s-a studiat
administrarea de doze repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică
severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac
sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.
Întârzierea reluării funcţiei grefei renale
La pacienţii cu întârzierea reluării posttransplant a funcţiei rinichiului transplantat, ASC medii ale
AMF
0 - 12 h au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei
rinichiului transplantat. ASC medii ale AMFG
0 - 12 h au fost de 2 - 3 ori mai mari decât la pacienţii fără
întârziere a reluării funcţiei rinichiului transplantat. Este posibil să apară creşterea tranzitorie a fracţiei
libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului
transplantat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, glucuronoconjugarea hepatică a AMF a fost relativ neinfluenţată de
afecţiunea parenchimatoasă hepatică. Efectele afecţiunii hepatice asupra acestui proces depind,
probabil, de particularităţile acesteia. Cu toate acestea, afecţiunile hepatice cu afectare predominant
biliară, cum este ciroza biliară primară, pot avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani)
Au fost evaluaţi parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal cărora li s-a
administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. Această doză a
determinat atingerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal
cărora li s-a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori pe zi, în perioada imediat următoare şi
perioada tardivă posttransplant. Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi perioada tardivă
posttransplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)
La vârstnici, nu s-a evaluat în mod specific profilul farmacocinetic al micofenolatului de mofetil.
Contraceptive orale
Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a
micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.5). În cadrul unui studiu de administrare concomitentă a
micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol
(0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau
gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu utilizau alt
imunosupresor), pe o perioadă de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că micofenolatul de
mofetil nu prezintă nicio influenţă relevantă clinic asupra efectului de suprimare a ovulaţiei a
contraceptivelor orale. Concentraţiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon
foliculostimulant (FSH) şi progesteron nu au fost influenţate semnificativ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. La animale, cea
mai mare doză testată în cadrul studiilor de carcinogenitate a determinat o expunere sistemică de 2 - 3
ori mai mare (ASC sau C
max) faţă de cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării
dozelor terapeutice recomandate de 2 g pe zi şi de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau C
max) faţă de cea
observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării de dozei terapeutice recomandate de 3 g
pe zi.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor
de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au pus în evidenţă potenţialul micofenolatului de mofetil
de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acţiune
farmacodinamic, adică de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele susceptibile. Alte teste in vitro
pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul de mofetil nu a determinat efecte asupra fertilităţii şobolanilor masculi, în cazul
administrării dozelor orale de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică, în cazul administrării
acestor doze, a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor
terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac (3 g pe zi).
Într-un studiu asupra potenţialului fertil şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan,
dozele orale de 4,5 mg/kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie) la prima generaţie de pui, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul
administrării acestei doze a fost de aproximativ 0,5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul
administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de
aproximativ 0,3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice
recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi). Nu au fost puse în evidenţă efecte asupra
parametrilor fertilităţii şi reproducerii la femele sau la generaţia următoare.
În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile şi malformaţiile fetale au apărut
la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi
hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând
anomalii cardiovasculare şi renale, cum sunt cord ectopic, rinichi ectopici, hernie diafragmatică şi
ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este
aproximativ echivalentă sau mai mică decât de 0,5 ori expunerea realizată în cazul administrării
dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal, 2 g pe zi şi de aproximativ 0,3 ori din
expunerea realizată în cazul administrării dozelor terapeutice recomandate la pacienţii cu transplant
cardiac, 3 g pe zi (vezi pct. 4.6).
Sistemele hematopoietic şi limfatic au fost principalele sisteme afectate în cadrul studiilor privind
toxicitatea efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au
apărut la nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică în cazul
administrării dozei de 2 g pe zi recomandată la pacienţii cu transplant renal. La câine, reacţiile adverse
gastro-intestinale au fost observate la nivele de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea
clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. La maimuţă, în cazul administrării celor
mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică), au fost
observate, de asemenea, reacţii adverse gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării. Profilul de
toxicitate nonclinică a micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse
observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă cu relevanţă mai mare
pentru pacienţi (vezi pct. 4.8).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
13
Celuloză microcristalină
Povidonă
Talc
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid negru de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al
Mărimi de ambalaj: 50, 100, 120, 150, 180, 250 comprimate filmate.
Flacoane din PEÎD
Mărimi de ambalaj: 50, 150 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Deoarece micofenolatul de mofetil a determinat efecte teratoge la şobolani şi iepuri, comprimatele nu
trebuie sfărâmate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4404/2012/01-08
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2010.
Reînnoire autorizaţie – Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
