PACLITAXEL ACCORD 6 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.
Un flacon conţine paclitaxel 5 ml (corespunzător la paclitaxel 30 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 16,7 ml (corespunzător la paclitaxel 100 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 25 ml (corespunzător la paclitaxel 150 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 50 ml (corespunzător la paclitaxel 300 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 100 ml (corespunzător la paclitaxel 600 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35) 527,0 mg/ml și etanol anhidru 391
mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până
la uşor gălbuie, fără particule vizibile prezente, cu pH-ul cuprins între 3,0-5,5 şi osmolaritate > 4000
mOsm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este
indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm),
după laparotomia iniţială, în asociere cu cisplatină.
În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul
carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi de platină.
Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor
cu carcinom de sân cu afectare ganglionară, după terapia cu antraciclină şi ciclofosfamidă (AC).
Tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Accord trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC.
Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului de sân avansat local sau cu
metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată fie în
2
asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2 pentru factorul
de creştere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care
tratamentul cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În monoterapie, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul carcinomului de sân metastazat la
pacienţii la care terapia standard cu antraciclină a eşuat sau nu sunt candidaţi pentru tratamentul
standard cu antraciclină.
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici: Paclitaxel Accord, în asociere cu
cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule
mici (NSCLC), la pacienţilor cărora nu li se vor efectua intervenţii chirurgicale curative şi/sau
radioterapiei.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu
formă avansată de sarcom Kaposi (SK) la pacienţii cu SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu
antraciclină înglobată în lipozomi.
Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date privind eficacitatea tratamentului,
rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paclitaxel Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în
unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).
Toţi pacienţii trebuie trataţi anterior cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2,
înaintea terapiei cu Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, de exemplu:
Medicament Doză Administrare înainte de Paclitaxel Accord
dexametazonă 20 mg oral* sau
i.v. Pentru administrare orală: aproximativ 12 şi 6 ore sau
pentru administrare i.v.: 30 până la 60 de minute
difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 de minute
cimetidină sau
ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. 30 până la 60 de minute
*8-20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme
de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se
recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3
ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub
forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei
săptămâni (vezi pct. 5.1).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2,
administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, pentru patru cicluri terapeutice, aplicată după
terapia cu AC.
3
Chimioterapie de primă linie a carcinomului de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină
(50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de
paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi
pct. 4.5 şi 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia
de paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau
imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată
(pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
Herceptin).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de sân: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul formei avansate de carcinom bronho-pulmonar altul decât cu celule mici
(NSCLC): doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2 administrată în decurs de 3 ore, urmată
de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m
2,
administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni.
Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de tolerabilitatea individuală a
pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3
pentru pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu
SK). Pacienţiilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai
mult) sau cu neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% în
următoarele cicluri de tratament (25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu există date adecvate disponibile pentru recomandarea
modificărilor dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Copii şi adolescenţi
Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Trebuie luate măsuri de precauție înaintea manipulării sau administrării medicamentului.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Paclitaxel Accord trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus în linia de perfuzie, prevăzut cu
o membrană microporoasă ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Paclitaxel Accord este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la uleiul de ricin 35 polietoxilat (vezi pct. 4.4).
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor <1500/mm
3 (<
1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) la iniţierea tratamentului.
Paclitaxel Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4
În SK, Paclitaxel Accord este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave
şi necontrolate.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate.
Dată fiind posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare, pentru a
fi observată posibila infiltraţie pe durata administrării medicamentului.
Pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2
(vezi pct. 4.2).
Paclitaxel Accord trebuie administrat înaintea cisplatinei când acestea sunt utilizate în asociere (vezi
pct. 4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială
necesitând tratament, angioedem şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu
paclitaxel, după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de histamină. În
cazul unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie
iniţiată terapia simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze acest medicament.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până
când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi
numărul trombocitelor nu revine la o valoare ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În
cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al
coloniilor de granulocite (G-CSF).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de
mielosupresie gradul 3-4. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este
crescută dacă medicamentul este administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la pacienţi cu
funcţia hepatică uşor afectată. Când paclitaxel este administrat sub formă de perfuzie cu durată mai
lungă, o creştere a mielosupresiei poate fi remarcată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
până la severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea unei mielosupresii marcate
(vezi pct. 4.2). Nu există date adecvate pentru recomandarea modificării dozelor la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în
monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere cardiacă severe la nivelul cordului în
timpul administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de
paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei,
pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea
frecventă a semnelor vitale, în special în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente
cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu
cancer de sân sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel.
5
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului de sân metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care
sunt candidaţi pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare
cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu
achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului
(de exemplu, la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar
tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m
2) de antraciclină
administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele
indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila
afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată
mai frecvent (de exemplu, la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În
cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate
ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca
terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu
durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe,
decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de
cisplatină.
Trebuie acordată atenţie evitării administrării de paclitaxel pe cale intraarterială, având în vedere că, în
studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor,
după administrarea intraarterială.
Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică,
poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.
Deoarece Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru (391
mg/ml), trebuie luată în considerare apariţia unor efecte asupra SNC şi a altor efecte.
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine ulei de ricin 35 polietoxilat,
care poate provoca reacţii alergice severe.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi
concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie considerată în cadrul diagnosticului diferenţial al
cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu
paclitaxel.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie
redusă cu 25%.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme
experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratamentul cu paclitaxel (vezi pct. 4.6).
Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor pozitive pentru receptor hormonal.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În schema de administrare a Paclitaxel Accord ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se
recomandă ca Paclitaxel Accord să fie administrat înaintea cisplatinei. Când Paclitaxel Accord este
administrat înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al Paclitaxel Accord corespunde cu cel raportat la
6
utilizarea lui în monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au
prezentat o mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului.
Pacientele tratate cu Paclitaxel Accord în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a
dezvolta insuficienţă renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul
cancerelor aparatului genital feminin.
Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă când paclitaxelul şi
doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, Paclitaxel Accord ca
tratament iniţial al cancerului de sân metastatic trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină
(vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, în parte, de izoenzimele CYP2C8 şi CYP3A4 ale
citocromului P450 (vezi pct.5.2). Studiile clinice au demonstrat că metabolizarea paclitaxelului
mediată de CYP2A8 la 6α-hidroxipaclitaxel este calea metabolică principală la om. Administrarea
concomitentă de ketoconazol, un cunoscut inhibitor puternic al CYP3A4, nu inhibă eliminarea
paclitaxelului la pacienţi; ca urmare, ambele medicamente pot fi administrate împreună fără
modificarea dozelor. Date suplimentare privind potenţialele interacţiuni dintre paclitaxel şi alte
substraturi/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Ca urmare, trebuie acordată atenţie în cazul administrării
de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu, eritromicină,
fluoxetină, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, efavirenz, nevirapină) ai CYP2C8 sau CYP3A4.
Clearance-ul paclitaxelului nu este influențat de tratamentul anterior cu cimetidină.
Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care utilizau concomitent mai multe medicamente, au sugerat
faptul că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi
ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu
alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori de protează ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date foarte limitate privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat că
produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxelul este
embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente
citotoxice, Paclitaxel Accord poate afecta fătul dacă este administrat la femei gravide. Prin urmare,
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. De asemenea,
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă de
contracepţie eficace, decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în cursul terapiei şi
timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Pacienţii bărbaţi trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul terapiei şi timp de 6 luni
după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Alăptarea
Paclitaxel Accord este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se
excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxelul se elimină în laptele matern
(vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului.
Fertilitatea
7
Paclitaxel Accord a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa
pentru om. Pacienţii bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind crioconservarea spermei înainte de
tratamentul cu paclitaxel, din cauza posibilităţii infertilităţii ireversibile.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paclitaxel Accord nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, trebuie notat că această formă farmaceutică conţine alcool etilic (vezi pct. 4.4 şi 6.1).
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută datorită conţinutului în alcool
etilic al acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date
privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi cu paclitaxel în monoterapie în cadrul
studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul
acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107 astfel de
pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în
general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau
NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin
hipotensiune arterială care a necesitat tratament, angioedem, detresă respiratorie care a necesitat
terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi dintre pacienţi (< 1%). Treizeci şi
patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de
hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie,
nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă (<0,5
x 10
9 celule/l) a apărut la 28% dintre pacienţii, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1%
dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.
La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei
procente dintre pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/mm
3. Anemia a fost observată
la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi
severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă
în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în
cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe ) când
paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu cancer ovarian trataţi cu
paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei
neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul
creşterii expunerii la Paclitaxel Accord. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat
întreruperea tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în
decurs de câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate
unor terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu Paclitaxel Accord.
Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia
de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost
raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De
8
asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor
cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare.
În unele cazuri, debutul reacţiei de la locul de injectare a fost observat în timpul unei perfuzii de durată
sau abia după un interval de o săptămână până la 10 zile.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie,
sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastatic (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor
clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a paclitaxelului*.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe sisteme și
organe Frecvența/Reacțiile adverse
Infecţii şi infestări:
Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului
urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu
deces
Mai puţin frecvente: şoc septic
Rare*: pneumonie, peritonită, septicemie
Tulburări hematologice şi
limfatice:
Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale sistemului
imunitar:
Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal
hiperemie facială excesivă şi erupţie cutanată tranzitorie)
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care
necesită tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem
angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane,
dorsalgie, durere toracică anterioară, tahicardie, durere abdominală,
durere a membrelor, durere la nivelul extremităţilor, diaforeză şi
hipertensiune arterială)
Rare*: reacţii anafilactice
Foarte rare*: şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferică)
Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat o stare de slabiciune
minoră la nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: convulsii “grand mal“, neuropatie vegetativă
(determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică),
encefalopatie, convulsii, ameţeli, ataxie, cefalee
9
Tulburări oculare:
Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de
vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate
Cu frecvenţă necunoscută
*: edem macular, fotopsie, flocoane
vitroase
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă,
cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu
bigeminism
Rare: insuficienţă cardiacă
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvenţă necunoscută*: flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză
pulmonară, pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă,
colită neutropenică, ascită, esofagită, constipaţie
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu
cazuri raportate de deces)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi
modificări cutanate
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii care
efectuează terapia trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor
solare la nivelul mâinilor şi picioarelor)
Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţii la locul injectării (incluzând edem localizat, durere,
eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate ajunge la
celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată)
Rare*: febră, deshidratare, astenie, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creştere severă a valorilor serice a AST (GOT), creştere
severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creştere severă a bilirubinei
Rare*: creştere a creatininemiei
*raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă
Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după administrarea
de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilitate,
artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu
utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Tratament asociat
10
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă
linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 de pacienţi), două studii de fază III
referitoare la tratamentul de primă linie a cancerului de sân metastazat: unul investigând asocierea cu
doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 de pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab
(analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 de pacienţi) şi două studii de fază III
referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 de pacienţi) (vezi pct.
5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a
cancerului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitate au fost raportate ca fiind mai
frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi mai
puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore
urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastazat, neutropenia, anemia, neuropatia
periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o formă mai
severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m
2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24
de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a fi mai
puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicină
(50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea
contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la braţul tratat cu
paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu
trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer de sân metastazat, următoarele
evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în
cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă
de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie
cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă
de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de
13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de
1%).
Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor,
în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapiei.
Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitxel/trastuzumab şi pentru
paclitaxel în monoterapie.
Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul cancerului de sân
metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema
standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1% atât la pacienţii trataţi cu
paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în
asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi
severităţii disfuncţiei cardiace faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%;
clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns
corespunzător la tratamentul medical.
Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent prin radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general,
11
similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori
solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală
care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă. În cursul
primei cure de tratament, a apărut o neutropenie severă (50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie
hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei
alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1%
dintre cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care
constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.
Copii şi adolescenţi
Supradozajul la copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută produsă de alcoolul etilic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (taxani), codul ATC: L01CD01.
Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii
de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la
inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile
celulare vitale în interfază şi mitoză. În plus, paclitaxelul induce formarea de înşiruiri sau grupări
12
anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor poziţii steliforme de
microtubuli în cursul mitozei.
Carcinom ovarian
În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului
au fost evaluate în cadrul a două studii principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750
mg/m
2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de
paciente cu cancer ovarian primar aflate în stadiul II
b-c, III sau IV s-a administrat un număr de
maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de
cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA
139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat
de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu cancer ovarian primar în
stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomie sau cu metastaze la distanţă.
Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în
ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o
frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ
mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. La pacientele cu cancer
ovarian avansat la care s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore, a fost
observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a
mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină.
Carcinom de sân
În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân, 3121 de pacienţi cu carcinom de sân cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după
patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de
urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o
reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat
numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044) faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate
subgrupele de pacienţi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori
necunoscute, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupul de
pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, reducerea riscului recurenţei bolii a fost
de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult
de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate
se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC +
paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă
la terapia prelungită cu AC.
Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al cancerului de sân cu
afectare ganglionară ce a utilizat un proiect similar, 3060 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se
administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după 4 cure cu AC (NSABP
B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora
li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului de recurenţă a
bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost
asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor subgrupelor au
favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii
hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei bolii de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la
subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenţă a
bolii a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11).
În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxelului a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate,
deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m
2) administrată
în bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3
13
ore) (AT) a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2,
ciclofosfamidă 500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure.
În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer de sân metastazat, care fie au
fost trataţi anterior cu chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca
tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul până la
progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au
administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost
favorabilă asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În
braţele tratate cu AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a
inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai
mare la braţul cu AT faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost
observate la 19% dintre pacienţii din braţul paclitaxel/doxorubicină faţă de 8% dintre pacienţii
braţului FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză
independentă de tip orb.
În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin
au
fost evaluate într-o analiză de subgrup planificată (pacienţii cu cancer de sân metastazat cărora li s-
a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea
Herceptin
în asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament
adjuvant cu antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială,
apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3
săptămâni, a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă
de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni la 188 de pacienţi cu cancer de sân
metastazat, care exprimau HER-2 în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice)
şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni,
timp de cel puţin 6 cicluri terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat
săptămânal până la progresia bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru
asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de
3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni) faţă de
monoterapia cu paclitaxel. Cea mai semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii
paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă (vezi pct. 4.8).
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici
În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost
evaluat în cadrul a două studii de faza III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care
conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu
cisplatină 100 mg/m
2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2 urmat de cisplatină
80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele din fiecare studiu au fost similare. Pentru
criteriul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament
conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni
pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu
au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A
existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind
calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel în ceea
ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu
chimioterapie pe cale sistemică. Criteriul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107
pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup
de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Frecvenţa
generală de succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57%
14
(IÎ 44 - 70%) la pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri
au fost evidente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate
în lipozomi, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată
cu un inhibitor de protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu
paclitaxel (60,9%). Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de
468 de zile (IÎ 95% 257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar
limita inferioară a intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel prezintă o
reducere bifazică. Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu
durata de 3 şi 24 de ore, la doze de 135 şi 175 mg/m
2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
estimat variază între 3 şi 52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un
model farmacocinetic necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m
2; clearance-ul corporal total
pare să scadă odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de
distribuţie la starea de echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m
2, indicând o distribuţie extensivă
extravasculară şi/sau legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o
farmacocinetică neliniară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 până la 175 mg/m
2,
valorile C
max şi ASC-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.
După o doză administrată intravenos de 100 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19
pacienţi cu SK, valoarea medie a C
max a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi valoarea
medie a ASC a fost de 5,619 ng.oră şi ml (variind între2,609 - 9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost
de 20,6 l/oră şi m
2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121
- 638). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (variind între
12 - 33).
Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi
privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate.
În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98%
din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează
legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.
Distribuţia paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind
cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină au variat între 1,3% - 12,6% din doza
administrată, indicând un clearance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar
pot constitui principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat,
în principal, de enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, în medie
26,2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de
6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor
metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi
CYP3A4. Nu a fost investigat efectul disfuncţiei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului în
urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient
care a efectuat hemodializă, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m
2, cu durată de 3
ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a
fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de
cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore.
15
Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxel în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se vedea
Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru
informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, paclitaxelul este un
medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune.
Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, în sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in
vivo.
De asemenea, s-a demonstrat că paclitaxelul este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea
la şobolani.
Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea
fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de
mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice
materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efecte teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea
maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau.
Paclitaxel nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul
carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate
histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru
Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35)
6.2 Incompatibilităţi
Uleiul de ricin 35 polioxietoxilat poate duce la extragerea de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat] din
recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia
soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie
făcute utilizându-se echipament care să nu conţină PVC.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon înainte de deschidere:
2 ani.
După deschidere, înainte de diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28
de zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri a medicamentului. Din
punct de vedere microbiologic, după deschiderea flaconului, medicamentul poate fi păstrat maxim 28
de zile la o temperatură de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea
aparţine utilizatorului.
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la
temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin
16
diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să
depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc
în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Congelarea nu afectează flacoanele nedeschise.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I (cu dop din cauciuc omniflex sigilat cu capsă din aluminiu de tip fip-off)
conţinând paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml,
respectiv 100 ml soluţie.
Flacoanele sunt ambalate separat în cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare: similar altor medicamente neoplazice trebuie acordată atenţie în cursul manipulării
Paclitaxel Accord. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de
preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate
măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu
tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă.
După inhalare au fost raportate dispnee, durere toracică, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi
greaţă. Dacă flacoanele nedeschise sunt congelate, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin
agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea
medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat
insolubil, flaconul trebuie aruncat. După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului,
flacoanele îşi păstrează stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile la o temperatură
de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.
Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă
componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă: înaintea perfuzării, Paclitaxel Accord trebuie diluat
prin utilizarea unor tehnici aseptice cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau o soluţie de glucoză 5%
sau cu un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% sau soluţie perfuzabilă
Ringer conţinând soluţie de glucoză 5%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi 1,2 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la
temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin
diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să
depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc
în condiţii aseptice controlate şi validate.
17
După diluare soluţia este numai pentru o singură utilizare.
În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării
vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie administrat prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu
membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea
ce priveşte puterea de acţiune a medicamentului în urma administrării simulate a soluţie prin
intermediul liniilor de perfuzie intravenoasă conţinând filtrele încorporate.
Au fost raportate rare cazuri de formare a precipitatului în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul
perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil
este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, Paclitaxel Accord
trebuie utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau
scuturarea. Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării,
aspectul soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui
precipitat.
Pentru a reduce la minim expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate fi extras din
pungile şi seturile de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de
paclitaxel trebuie păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi de
plastic (polipropilenă, poliofefină) şi administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din polietilenă.
Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de intrare şi/sau
evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP.
Eliminare: orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel
1. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de
protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă trebuie utilizate măşti şi ochelari de
protecţie.
2. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
3. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu perfuzie, canulele
utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie considerate ca reziduuri
periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale pentru REZIDUURI
PERICULOASE.
4. Urmaţi intrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate de
protecţie – sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI
PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece –
suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie eliminate
ca REZIDUURI PERICULOASE.
5. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu pielea,
zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi apoi cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele,
zona expusă trebuie bine spălată cu apă. Dacă simţiţi orice disconfort adresaţi-vă unui medic.
6. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu ochii,
spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă oftalmologului imediat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, HA1 4HF, Middlesex,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8588/2016/01-02-03-04-05
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizație - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.
Un flacon conţine paclitaxel 5 ml (corespunzător la paclitaxel 30 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 16,7 ml (corespunzător la paclitaxel 100 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 25 ml (corespunzător la paclitaxel 150 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 50 ml (corespunzător la paclitaxel 300 mg).
Un flacon conţine paclitaxel 100 ml (corespunzător la paclitaxel 600 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35) 527,0 mg/ml și etanol anhidru 391
mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră până
la uşor gălbuie, fără particule vizibile prezente, cu pH-ul cuprins între 3,0-5,5 şi osmolaritate > 4000
mOsm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este
indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm),
după laparotomia iniţială, în asociere cu cisplatină.
În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul
carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi de platină.
Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor
cu carcinom de sân cu afectare ganglionară, după terapia cu antraciclină şi ciclofosfamidă (AC).
Tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Accord trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC.
Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului de sân avansat local sau cu
metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată fie în
2
asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2 pentru factorul
de creştere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care
tratamentul cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
În monoterapie, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul carcinomului de sân metastazat la
pacienţii la care terapia standard cu antraciclină a eşuat sau nu sunt candidaţi pentru tratamentul
standard cu antraciclină.
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici: Paclitaxel Accord, în asociere cu
cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule
mici (NSCLC), la pacienţilor cărora nu li se vor efectua intervenţii chirurgicale curative şi/sau
radioterapiei.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu
formă avansată de sarcom Kaposi (SK) la pacienţii cu SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu
antraciclină înglobată în lipozomi.
Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date privind eficacitatea tratamentului,
rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paclitaxel Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în
unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).
Toţi pacienţii trebuie trataţi anterior cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2,
înaintea terapiei cu Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, de exemplu:
Medicament Doză Administrare înainte de Paclitaxel Accord
dexametazonă 20 mg oral* sau
i.v. Pentru administrare orală: aproximativ 12 şi 6 ore sau
pentru administrare i.v.: 30 până la 60 de minute
difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 de minute
cimetidină sau
ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. 30 până la 60 de minute
*8-20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme
de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se
recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3
ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub
forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei
săptămâni (vezi pct. 5.1).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2,
administrată în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, pentru patru cicluri terapeutice, aplicată după
terapia cu AC.
3
Chimioterapie de primă linie a carcinomului de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină
(50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de
paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi
pct. 4.5 şi 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia
de paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau
imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată
(pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
Herceptin).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de sân: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul formei avansate de carcinom bronho-pulmonar altul decât cu celule mici
(NSCLC): doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2 administrată în decurs de 3 ore, urmată
de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m
2,
administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni.
Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de tolerabilitatea individuală a
pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3
pentru pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu
SK). Pacienţiilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai
mult) sau cu neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% în
următoarele cicluri de tratament (25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu există date adecvate disponibile pentru recomandarea
modificărilor dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Copii şi adolescenţi
Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Trebuie luate măsuri de precauție înaintea manipulării sau administrării medicamentului.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Paclitaxel Accord trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus în linia de perfuzie, prevăzut cu
o membrană microporoasă ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Paclitaxel Accord este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la uleiul de ricin 35 polietoxilat (vezi pct. 4.4).
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor <1500/mm
3 (<
1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) la iniţierea tratamentului.
Paclitaxel Accord este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
4
În SK, Paclitaxel Accord este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave
şi necontrolate.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate.
Dată fiind posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare, pentru a
fi observată posibila infiltraţie pe durata administrării medicamentului.
Pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2
(vezi pct. 4.2).
Paclitaxel Accord trebuie administrat înaintea cisplatinei când acestea sunt utilizate în asociere (vezi
pct. 4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială
necesitând tratament, angioedem şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu
paclitaxel, după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de histamină. În
cazul unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie
iniţiată terapia simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze acest medicament.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până
când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi
numărul trombocitelor nu revine la o valoare ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În
cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al
coloniilor de granulocite (G-CSF).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de
mielosupresie gradul 3-4. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este
crescută dacă medicamentul este administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la pacienţi cu
funcţia hepatică uşor afectată. Când paclitaxel este administrat sub formă de perfuzie cu durată mai
lungă, o creştere a mielosupresiei poate fi remarcată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
până la severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea unei mielosupresii marcate
(vezi pct. 4.2). Nu există date adecvate pentru recomandarea modificării dozelor la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în
monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere cardiacă severe la nivelul cordului în
timpul administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de
paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei,
pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea
frecventă a semnelor vitale, în special în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente
cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu
cancer de sân sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel.
5
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului de sân metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care
sunt candidaţi pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare
cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu
achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului
(de exemplu, la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar
tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m
2) de antraciclină
administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele
indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila
afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată
mai frecvent (de exemplu, la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În
cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate
ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca
terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu
durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe,
decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de
cisplatină.
Trebuie acordată atenţie evitării administrării de paclitaxel pe cale intraarterială, având în vedere că, în
studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor,
după administrarea intraarterială.
Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică,
poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.
Deoarece Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru (391
mg/ml), trebuie luată în considerare apariţia unor efecte asupra SNC şi a altor efecte.
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine ulei de ricin 35 polietoxilat,
care poate provoca reacţii alergice severe.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi
concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie considerată în cadrul diagnosticului diferenţial al
cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu
paclitaxel.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie
redusă cu 25%.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme
experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratamentul cu paclitaxel (vezi pct. 4.6).
Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor pozitive pentru receptor hormonal.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În schema de administrare a Paclitaxel Accord ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se
recomandă ca Paclitaxel Accord să fie administrat înaintea cisplatinei. Când Paclitaxel Accord este
administrat înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al Paclitaxel Accord corespunde cu cel raportat la
6
utilizarea lui în monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au
prezentat o mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului.
Pacientele tratate cu Paclitaxel Accord în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a
dezvolta insuficienţă renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul
cancerelor aparatului genital feminin.
Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă când paclitaxelul şi
doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, Paclitaxel Accord ca
tratament iniţial al cancerului de sân metastatic trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină
(vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, în parte, de izoenzimele CYP2C8 şi CYP3A4 ale
citocromului P450 (vezi pct.5.2). Studiile clinice au demonstrat că metabolizarea paclitaxelului
mediată de CYP2A8 la 6α-hidroxipaclitaxel este calea metabolică principală la om. Administrarea
concomitentă de ketoconazol, un cunoscut inhibitor puternic al CYP3A4, nu inhibă eliminarea
paclitaxelului la pacienţi; ca urmare, ambele medicamente pot fi administrate împreună fără
modificarea dozelor. Date suplimentare privind potenţialele interacţiuni dintre paclitaxel şi alte
substraturi/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Ca urmare, trebuie acordată atenţie în cazul administrării
de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu, eritromicină,
fluoxetină, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină,
fenobarbital, efavirenz, nevirapină) ai CYP2C8 sau CYP3A4.
Clearance-ul paclitaxelului nu este influențat de tratamentul anterior cu cimetidină.
Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care utilizau concomitent mai multe medicamente, au sugerat
faptul că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi
ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu
alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori de protează ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există date foarte limitate privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat că
produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxelul este
embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente
citotoxice, Paclitaxel Accord poate afecta fătul dacă este administrat la femei gravide. Prin urmare,
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. De asemenea,
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă de
contracepţie eficace, decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în cursul terapiei şi
timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Pacienţii bărbaţi trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul terapiei şi timp de 6 luni
după întreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Alăptarea
Paclitaxel Accord este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se
excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxelul se elimină în laptele matern
(vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului.
Fertilitatea
7
Paclitaxel Accord a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa
pentru om. Pacienţii bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind crioconservarea spermei înainte de
tratamentul cu paclitaxel, din cauza posibilităţii infertilităţii ireversibile.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paclitaxel Accord nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, trebuie notat că această formă farmaceutică conţine alcool etilic (vezi pct. 4.4 şi 6.1).
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută datorită conţinutului în alcool
etilic al acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date
privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi cu paclitaxel în monoterapie în cadrul
studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul
acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107 astfel de
pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în
general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau
NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin
hipotensiune arterială care a necesitat tratament, angioedem, detresă respiratorie care a necesitat
terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi dintre pacienţi (< 1%). Treizeci şi
patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de
hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie,
nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă (<0,5
x 10
9 celule/l) a apărut la 28% dintre pacienţii, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1%
dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.
La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei
procente dintre pacienţi au prezentat un număr de trombocite < 50000/mm
3. Anemia a fost observată
la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi
severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă
în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în
cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe ) când
paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu cancer ovarian trataţi cu
paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei
neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul
creşterii expunerii la Paclitaxel Accord. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat
întreruperea tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în
decurs de câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate
unor terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu Paclitaxel Accord.
Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia
de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost
raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De
8
asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor
cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare.
În unele cazuri, debutul reacţiei de la locul de injectare a fost observat în timpul unei perfuzii de durată
sau abia după un interval de o săptămână până la 10 zile.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie,
sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastatic (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor
clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a paclitaxelului*.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea pe sisteme și
organe Frecvența/Reacțiile adverse
Infecţii şi infestări:
Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului
urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu
deces
Mai puţin frecvente: şoc septic
Rare*: pneumonie, peritonită, septicemie
Tulburări hematologice şi
limfatice:
Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale sistemului
imunitar:
Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal
hiperemie facială excesivă şi erupţie cutanată tranzitorie)
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care
necesită tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem
angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane,
dorsalgie, durere toracică anterioară, tahicardie, durere abdominală,
durere a membrelor, durere la nivelul extremităţilor, diaforeză şi
hipertensiune arterială)
Rare*: reacţii anafilactice
Foarte rare*: şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferică)
Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat o stare de slabiciune
minoră la nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: convulsii “grand mal“, neuropatie vegetativă
(determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică),
encefalopatie, convulsii, ameţeli, ataxie, cefalee
9
Tulburări oculare:
Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de
vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate
Cu frecvenţă necunoscută
*: edem macular, fotopsie, flocoane
vitroase
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă,
cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu
bigeminism
Rare: insuficienţă cardiacă
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvenţă necunoscută*: flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză
pulmonară, pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă,
colită neutropenică, ascită, esofagită, constipaţie
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu
cazuri raportate de deces)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi
modificări cutanate
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii care
efectuează terapia trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor
solare la nivelul mâinilor şi picioarelor)
Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţii la locul injectării (incluzând edem localizat, durere,
eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate ajunge la
celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată)
Rare*: febră, deshidratare, astenie, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creştere severă a valorilor serice a AST (GOT), creştere
severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creştere severă a bilirubinei
Rare*: creştere a creatininemiei
*raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă
Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după administrarea
de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilitate,
artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu
utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Tratament asociat
10
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă
linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 de pacienţi), două studii de fază III
referitoare la tratamentul de primă linie a cancerului de sân metastazat: unul investigând asocierea cu
doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 de pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab
(analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 de pacienţi) şi două studii de fază III
referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 de pacienţi) (vezi pct.
5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a
cancerului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitate au fost raportate ca fiind mai
frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi mai
puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore
urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastazat, neutropenia, anemia, neuropatia
periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o formă mai
severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m
2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24
de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a fi mai
puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicină
(50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea
contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la braţul tratat cu
paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu
trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer de sân metastazat, următoarele
evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în
cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă
de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie
cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă
de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de
13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de
1%).
Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor,
în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapiei.
Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitxel/trastuzumab şi pentru
paclitaxel în monoterapie.
Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul cancerului de sân
metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema
standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1% atât la pacienţii trataţi cu
paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în
asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi
severităţii disfuncţiei cardiace faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%;
clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns
corespunzător la tratamentul medical.
Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent prin radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general,
11
similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori
solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală
care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă. În cursul
primei cure de tratament, a apărut o neutropenie severă (50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie
hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei
alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1%
dintre cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care
constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.
Copii şi adolescenţi
Supradozajul la copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută produsă de alcoolul etilic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (taxani), codul ATC: L01CD01.
Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii
de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la
inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile
celulare vitale în interfază şi mitoză. În plus, paclitaxelul induce formarea de înşiruiri sau grupări
12
anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor poziţii steliforme de
microtubuli în cursul mitozei.
Carcinom ovarian
În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului
au fost evaluate în cadrul a două studii principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750
mg/m
2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de
paciente cu cancer ovarian primar aflate în stadiul II
b-c, III sau IV s-a administrat un număr de
maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de
cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA
139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat
de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu cancer ovarian primar în
stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomie sau cu metastaze la distanţă.
Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în
ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o
frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ
mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. La pacientele cu cancer
ovarian avansat la care s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore, a fost
observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a
mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină.
Carcinom de sân
În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân, 3121 de pacienţi cu carcinom de sân cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după
patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de
urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o
reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat
numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044) faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate
subgrupele de pacienţi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori
necunoscute, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupul de
pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, reducerea riscului recurenţei bolii a fost
de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult
de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate
se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC +
paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă
la terapia prelungită cu AC.
Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al cancerului de sân cu
afectare ganglionară ce a utilizat un proiect similar, 3060 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se
administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după 4 cure cu AC (NSABP
B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora
li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului de recurenţă a
bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost
asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor subgrupelor au
favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii
hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei bolii de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la
subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenţă a
bolii a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11).
În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxelului a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate,
deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m
2) administrată
în bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3
13
ore) (AT) a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2,
ciclofosfamidă 500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure.
În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer de sân metastazat, care fie au
fost trataţi anterior cu chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca
tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul până la
progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au
administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost
favorabilă asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În
braţele tratate cu AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a
inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai
mare la braţul cu AT faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost
observate la 19% dintre pacienţii din braţul paclitaxel/doxorubicină faţă de 8% dintre pacienţii
braţului FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză
independentă de tip orb.
În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin
au
fost evaluate într-o analiză de subgrup planificată (pacienţii cu cancer de sân metastazat cărora li s-
a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea
Herceptin
în asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament
adjuvant cu antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială,
apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3
săptămâni, a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă
de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni la 188 de pacienţi cu cancer de sân
metastazat, care exprimau HER-2 în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice)
şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni,
timp de cel puţin 6 cicluri terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat
săptămânal până la progresia bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru
asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de
3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni) faţă de
monoterapia cu paclitaxel. Cea mai semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii
paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă (vezi pct. 4.8).
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decât cu celule mici
În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost
evaluat în cadrul a două studii de faza III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care
conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu
cisplatină 100 mg/m
2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2 urmat de cisplatină
80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele din fiecare studiu au fost similare. Pentru
criteriul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament
conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni
pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu
au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A
existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind
calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel în ceea
ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu
chimioterapie pe cale sistemică. Criteriul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107
pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup
de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Frecvenţa
generală de succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57%
14
(IÎ 44 - 70%) la pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri
au fost evidente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate
în lipozomi, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată
cu un inhibitor de protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu
paclitaxel (60,9%). Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de
468 de zile (IÎ 95% 257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar
limita inferioară a intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel prezintă o
reducere bifazică. Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu
durata de 3 şi 24 de ore, la doze de 135 şi 175 mg/m
2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
estimat variază între 3 şi 52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un
model farmacocinetic necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m
2; clearance-ul corporal total
pare să scadă odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de
distribuţie la starea de echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m
2, indicând o distribuţie extensivă
extravasculară şi/sau legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o
farmacocinetică neliniară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 până la 175 mg/m
2,
valorile C
max şi ASC-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.
După o doză administrată intravenos de 100 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19
pacienţi cu SK, valoarea medie a C
max a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi valoarea
medie a ASC a fost de 5,619 ng.oră şi ml (variind între2,609 - 9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost
de 20,6 l/oră şi m
2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121
- 638). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (variind între
12 - 33).
Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi
privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate.
În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98%
din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează
legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.
Distribuţia paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind
cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină au variat între 1,3% - 12,6% din doza
administrată, indicând un clearance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar
pot constitui principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat,
în principal, de enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, în medie
26,2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de
6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor
metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi
CYP3A4. Nu a fost investigat efectul disfuncţiei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului în
urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient
care a efectuat hemodializă, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m
2, cu durată de 3
ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a
fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de
cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore.
15
Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxel în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se vedea
Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru
informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, paclitaxelul este un
medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune.
Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, în sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in
vivo.
De asemenea, s-a demonstrat că paclitaxelul este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea
la şobolani.
Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea
fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de
mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice
materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efecte teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea
maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau.
Paclitaxel nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul
carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate
histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru
Ulei de ricin 35 polietoxilat (macrogolglicerol de ricinoleat 35)
6.2 Incompatibilităţi
Uleiul de ricin 35 polioxietoxilat poate duce la extragerea de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat] din
recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia
soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie
făcute utilizându-se echipament care să nu conţină PVC.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon înainte de deschidere:
2 ani.
După deschidere, înainte de diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28
de zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri a medicamentului. Din
punct de vedere microbiologic, după deschiderea flaconului, medicamentul poate fi păstrat maxim 28
de zile la o temperatură de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea
aparţine utilizatorului.
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la
temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin
16
diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să
depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc
în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Congelarea nu afectează flacoanele nedeschise.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I (cu dop din cauciuc omniflex sigilat cu capsă din aluminiu de tip fip-off)
conţinând paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml,
respectiv 100 ml soluţie.
Flacoanele sunt ambalate separat în cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare: similar altor medicamente neoplazice trebuie acordată atenţie în cursul manipulării
Paclitaxel Accord. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de
preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate
măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu
tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă.
După inhalare au fost raportate dispnee, durere toracică, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi
greaţă. Dacă flacoanele nedeschise sunt congelate, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin
agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea
medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat
insolubil, flaconul trebuie aruncat. După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului,
flacoanele îşi păstrează stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile la o temperatură
de 25°C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.
Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă
componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă: înaintea perfuzării, Paclitaxel Accord trebuie diluat
prin utilizarea unor tehnici aseptice cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau o soluţie de glucoză 5%
sau cu un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% sau soluţie perfuzabilă
Ringer conţinând soluţie de glucoză 5%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi 1,2 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei preparate pentru perfuzie în utilizare a fost demonstrată la
temperaturi de 5°C şi 25°C, timp de 7 zile, prin diluare cu soluţie de glucoză 5% şi timp de 14 zile prin
diluare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior
administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să
depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc
în condiţii aseptice controlate şi validate.
17
După diluare soluţia este numai pentru o singură utilizare.
În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării
vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie administrat prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu
membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea
ce priveşte puterea de acţiune a medicamentului în urma administrării simulate a soluţie prin
intermediul liniilor de perfuzie intravenoasă conţinând filtrele încorporate.
Au fost raportate rare cazuri de formare a precipitatului în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul
perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil
este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, Paclitaxel Accord
trebuie utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau
scuturarea. Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării,
aspectul soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui
precipitat.
Pentru a reduce la minim expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate fi extras din
pungile şi seturile de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de
paclitaxel trebuie păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi de
plastic (polipropilenă, poliofefină) şi administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din polietilenă.
Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de intrare şi/sau
evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP.
Eliminare: orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel
1. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de
protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă trebuie utilizate măşti şi ochelari de
protecţie.
2. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
3. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu perfuzie, canulele
utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie considerate ca reziduuri
periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale pentru REZIDUURI
PERICULOASE.
4. Urmaţi intrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate de
protecţie – sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI
PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece –
suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie eliminate
ca REZIDUURI PERICULOASE.
5. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu pielea,
zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi apoi cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele,
zona expusă trebuie bine spălată cu apă. Dacă simţiţi orice disconfort adresaţi-vă unui medic.
6. În cazul contactului Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu ochii,
spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă oftalmologului imediat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, HA1 4HF, Middlesex,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8588/2016/01-02-03-04-05
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizație - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
