VALSACOR 320 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsacor 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
- lactoză: 114 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate în formă de capsulă, de culoare brun deschis, biconvexe, cu linie mediană pe una
din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsacor recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi până
la maxim 320 mg.
Valsacor poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti
pacienţi.
Informaţii suplimentare cu privire la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă
renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi
pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu colestază (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza
maximă recomandată este de 80 mg valsartan.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe
zi pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele mai mari nu sunt
recomandate.
Greutate Dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 35 kg 80 mg
≥35 kg până la 80 kg 160 mg
≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg
Copii cu vârsta mai mică de 6 ani
Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării
Valsacor la copii cu vârsta între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală
enţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min.
Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 an, cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică cu privire la utilizarea
Valsacor la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti
pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infact miocardic recent
Valsartan nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsacor poate fi administrat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Utilizarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor angiotensinei (ARA II) - inclusiv valsartan -
sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskiren la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a Valsartan cu medicamente cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 şi 5.1)
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi / sau hipovolemie
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza de arteră renală
La pacienţii cu stenoza bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară
secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii
renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Cu toate
acestea, deoarece administrarea altor medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză unilaterală de
arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii la
care s-a efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor celorlalte vasodilatoare, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie deosebită.
Sarcina
AII) nu trebuie început în timpul sarcinii. În
cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul
cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA.
Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi
Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Alte afecţiuni date de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii la care funcţia renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum sunt
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclus faptul că utilizarea valsartanului poate fi
asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct.
4.2 şi 5.2). Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei în timpul tratamentul cu
valsartan, mai ales în prezenţa altor stări clinice (febră, deshidratare) care pot modifica funcţia renală.
Utilizarea concomitentă a ARAII - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă
renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză
biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind administrarea Valsacor
la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi,
doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Administrarea concomitentă nu este recomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei de experienţă în
ceea ce priveşte utilizarea concomitentă de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este
recomandată. În cazul în care administrare concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care
pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului
antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate
determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este
cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina,
ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la
valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel
de medicamente.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic
cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
are tulburările renale consecutive sunt obişnuite,
se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie
funcţia renală şi potasemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
la pacientele care intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente
antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit în cursul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
ăptării nou-născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei funcţiei reproductive la şobolanii masculi sau
femele, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă
recomandată la om, în mg/m
2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu
greutatea de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor
sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de
asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator
sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând
creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum
sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul,
frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
nu a determinat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu
durata de până la un an.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o perioadă de
extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale
transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide
semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată.
În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, în timpul tratamentului cu valsartan,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice şi nici
decese.
Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani cu
afecţiuni cronice renale.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingerare şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine.
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii AT1,
decât pentru receptorii AT
2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau
canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
inactivează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa
P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a
fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la
pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un
studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre
subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse,
comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale,
fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă
în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound
sau alte evenimente clinice adverse.
buminurie, s-a observat că valsartanul a redus
excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat
reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-
10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu
microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare
şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost
redusă (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –19.1) în grupul valsartan şi cu
aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de
reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul DROP (The valsartan Reduction of Proteinuria) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l).
Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320
şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost
determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat
tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile
de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la
54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative
ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
u studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi 165 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6
ani. Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut
contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani,
pacienţii cu greutatea corporală nsuficienţa cardiacă şi insuficienţa cadiacă
după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse
după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie
absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea
(măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu
aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul
administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de aceea
valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ
17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză
este recuperată sub formă de metaboliţi.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului).
Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α alsartan uşor mai mari decât la pacienţii
tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la
valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance al creatininei < 10 ml/min şi
la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a
medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie
îndepărtat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat pe cale biliară, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o
corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea
valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, la care s-a administrat o
doză unică de suspensie de valsartan (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg),
clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar
adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulare farmaceutică.
Insuficienţă renală
şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a
potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate,
genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în
greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct.
4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decȃt dozele
maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi,
pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg
greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale
(concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la
masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai
mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o doză
orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la
marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Doza zilnică administrată pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70
postnatală) cu valsartan în doză de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată
pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale
persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic
al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste
efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni
după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării
renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces
continuu în primul an de viaţă la om. Ca urmare, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta de <1 an nu
poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan, (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Cutii a 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5659/2013/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
5659/2013/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
5659/2013/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
5659/2013/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
5659/2013/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
5659/2013/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
5659/2013/07 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
5659/2013/08 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
5659/2013/09 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
5659/2013/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
5659/2013/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsacor 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
- lactoză: 114 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate în formă de capsulă, de culoare brun deschis, biconvexe, cu linie mediană pe una
din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsacor recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident
în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul
pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi până
la maxim 320 mg.
Valsacor poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti
pacienţi.
Informaţii suplimentare cu privire la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi
5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă
renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi
pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu colestază (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza
maximă recomandată este de 80 mg valsartan.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe
zi pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele mai mari nu sunt
recomandate.
Greutate Dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 35 kg 80 mg
≥35 kg până la 80 kg 160 mg
≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg
Copii cu vârsta mai mică de 6 ani
Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării
Valsacor la copii cu vârsta între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală
enţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min.
Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 an, cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică cu privire la utilizarea
Valsacor la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti
pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infact miocardic recent
Valsartan nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsacor poate fi administrat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Utilizarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor angiotensinei (ARA II) - inclusiv valsartan -
sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskiren la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a Valsartan cu medicamente cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 şi 5.1)
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi / sau hipovolemie
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza de arteră renală
La pacienţii cu stenoza bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară
secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii
renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Cu toate
acestea, deoarece administrarea altor medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză unilaterală de
arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii la
care s-a efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor celorlalte vasodilatoare, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie deosebită.
Sarcina
AII) nu trebuie început în timpul sarcinii. În
cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul
cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA.
Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi
Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică
Alte afecţiuni date de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii la care funcţia renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum sunt
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclus faptul că utilizarea valsartanului poate fi
asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct.
4.2 şi 5.2). Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei în timpul tratamentul cu
valsartan, mai ales în prezenţa altor stări clinice (febră, deshidratare) care pot modifica funcţia renală.
Utilizarea concomitentă a ARAII - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă
renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză
biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind administrarea Valsacor
la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi,
doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Administrarea concomitentă nu este recomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei de experienţă în
ceea ce priveşte utilizarea concomitentă de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este
recomandată. În cazul în care administrare concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care
pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului
antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate
determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este
cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina,
ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la
valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel
de medicamente.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic
cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
are tulburările renale consecutive sunt obişnuite,
se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie
funcţia renală şi potasemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
la pacientele care intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente
antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit în cursul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
ăptării nou-născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei funcţiei reproductive la şobolanii masculi sau
femele, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă
recomandată la om, în mg/m
2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu
greutatea de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii
vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor
sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de
asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator
sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând
creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum
sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul,
frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
nu a determinat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu
durata de până la un an.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o perioadă de
extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale
transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide
semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată.
În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, în timpul tratamentului cu valsartan,
nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice şi nici
decese.
Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani cu
afecţiuni cronice renale.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina alterarea
stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingerare şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine.
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii AT1,
decât pentru receptorii AT
2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau
canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
inactivează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa
P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a
fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la
pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un
studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre
subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse,
comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale,
fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă
în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound
sau alte evenimente clinice adverse.
buminurie, s-a observat că valsartanul a redus
excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat
reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-
10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu
microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare
şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost
redusă (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –19.1) în grupul valsartan şi cu
aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de
reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul DROP (The valsartan Reduction of Proteinuria) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l).
Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320
şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost
determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat
tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile
de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la
54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative
ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
u studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi 165 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6
ani. Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut
contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani,
pacienţii cu greutatea corporală nsuficienţa cardiacă şi insuficienţa cadiacă
după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse
după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie
absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea
(măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu
aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul
administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de aceea
valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ
17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză
este recuperată sub formă de metaboliţi.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului).
Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α alsartan uşor mai mari decât la pacienţii
tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la
valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance al creatininei < 10 ml/min şi
la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a
medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi
4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie
îndepărtat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat pe cale biliară, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o
corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea
valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, la care s-a administrat o
doză unică de suspensie de valsartan (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg),
clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar
adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulare farmaceutică.
Insuficienţă renală
şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a
potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate,
genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în
greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct.
4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decȃt dozele
maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi,
pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg
greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale
(concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la
masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai
mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o doză
orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la
marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Doza zilnică administrată pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70
postnatală) cu valsartan în doză de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată
pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale
persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic
al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste
efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni
după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării
renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces
continuu în primul an de viaţă la om. Ca urmare, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta de <1 an nu
poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii şi adolescenţi
cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan, (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Cutii a 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5659/2013/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
5659/2013/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
5659/2013/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
5659/2013/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
5659/2013/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
5659/2013/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
5659/2013/07 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
5659/2013/08 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
5659/2013/09 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
5659/2013/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
5659/2013/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
