DAIVOBET 50 micrograme/0,5mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daivobet unguent 50 micrograme/0,5 mg/g unguent
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un gram de unguent conţine calcipotriol 50 micrograme (sub formă de calcipotriol
monohidrat) şi betametazonă 0,5 mg (sub formă de dipropionat).
Excipienți cu efect cunoscut:
Butilhidroxitoluen (E321) 50 micrograme/g unguent
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Unguent.
Culoare aproape albă până la galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul topic al psoriazisului vulgar în plăci stabil, supus tratamentului topic la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Unguentul Daivobet trebuie aplicat la nivelul zonelor afectate, o dată pe zi. Durata de
tratament recomandată este de 4 săptămâni. Există experienţă cu tratamente repetate cu
Daivobet până la 52 de săptămâni. Dacă tratamentul trebuie continuat sau reluat după 4
săptămâni, acesta se va face după o nouă evaluare şi sub supraveghere medicală.
Când sunt utilizate medicamente care conţin calcipotriol, doza maximă zilnică nu trebuie să
depăşească 15 g. Zona tratată cu medicamente care conţin calcipotriol nu trebuie să
depăşească 30% din suprafaţa corporală (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală şi hepatică
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la pacienţii cu insuficienţă renală severă
sau tulburări hepatice severe nu au fost evaluate.
2
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub
18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile până în prezent referitoare la copii între 12
și 17 ani sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face o recomandare de dozaj.
Mod de administrare
Unguentul Daivobet trebuie aplicat pe suprafaţa afectată. Pentru a obţine un efect optim,
evitaţi duşurile şi băile imediat după aplicarea Daivobet unguent.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Daivobet este contraindicat în cazul psoriazisului eritrodermic, exfoliativ şi pustular.
Din cauza conţinutului de calcipotriol, Daivobet este contraindicat la pacienţii cu tulburări
diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4).
Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Daivobet este contraindicat în următoarele
afecţiuni: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau varicelă), infecţii
cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate legate de
tuberculoză, dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă
cutanată, ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulcere și răni (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte asupra sistemului endocrin
Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea
concomitentă cu alţi steroizi Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul
tratamentului topic cu corticosteroizi, pot apare reacţii adverse legate de tratamentul cu
corticosteroizi sistemici, cum este supresia adrenocorticală sau impactul asupra controlului
metabolic al diabetului zaharat.
Trebuie evitată aplicarea sub pansament ocluziv, deoarece determină creşterea absorbţiei
sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse la nivelul zonelor
cutanate afectate, mucoaselor sau pliurilor cutanate, deoarece creşte absorbţia sistemică a
corticosteroizilor (vezi pct. 4.8).
Un studiu efectuat la pacienţii cu leziuni extinse la nivelul scalpului şi corpului, care au
utilizat o asociere de doze mari de Daivobet gel (administrare la nivelul scalpului) şi doze
mari de Daivobet unguent (administrare la nivelul corpului), a arătat că după 4 săptămâni de
tratament, 5 din 32 de pacienţi au prezentat o scădere la limită a răspunsului cortizolic la
testul de provocare cu hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra metabolismul calciului
Din cauza conţinutului de calcipotriol, dacă este depăşită doza maximă zilnică (15 g), pot să
apară simptome de hipercalcemie. La întreruperea tratamentului, valoarea calcemiei revine la
normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei este minim când sunt respectate recomandările cu
privire la administrarea de calcipotriol. Trebuie evitată administrarea pe mai mult de 30% din
suprafaţa corpului (vezi pct. 4.2).
Reacţii adverse locale
Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea
concomitentă cu alţi steroizi. Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte
sensibile la corticosteroizi. Medicamentul nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone. Pacienţii
trebuie să fie instruiţi să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul
3
accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la aceste zone,
mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare.
Infecţii cutanate concomitente
În cazul leziunilor infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu
toate acestea, dacă infecţia se agravează, trebuie întrerupt tratamentul cu corticosteroizi vezi
pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului
Tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate constitui un factor de risc pentru
apariţia psoriazisului pustular generalizat sau a efectului de rebound la întreruperea
tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată supravegherea
medicală.
Utilizarea pe termen lung
În cazul utilizării pe termen lung a tratamentului cu corticosteroizi, există un risc crescut de
reacţii adverse locale şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de administrarea pe
termen lung a corticosteroizilor, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Utilizare neevaluată
Nu există nicio experienţă despre utilizarea Daivobet la pacienţii cu psoriazis gutat.
Tratamente concomitente şi expunerea la radiaţii UV
Există o experienţă limitată în utilizarea acestui medicament pe scalp. Daivobet unguent
pentru leziunile psoriazisului de la nivelul corpului a fost utilizat în asociere cu Daivobet gel
pentru leziunile psoriazisului de la nivelul scalpului, însă există o experienţă limitată privind
asocierea Daivobet cu alte medicamente antipsoriazice topice la nivelul aceleiaşi zone de
tratament, alte medicamente antipsoriazice administrate sistemic sau cu fototerapie.
În timpul tratamentului cu Daivobet, se recomandă ca medicul să avertizeze pacienţii să
limiteze sau să evite expunerea excesivă la lumina naturală a soarelui sau la cea artificială.
Administrarea topică de calcipotriol trebuie să fie utilizată concomitent cu expunerea la
radiaţiile UV numai dacă medicul şi pacientul consideră că beneficiile depăşesc riscurile
potenţiale (vezi pct. 5.3).
Reacții adverse la excipienți:
Daivobet unguent conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321) care poate provoca reacții
cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii cu Daivobet privind interacţiunile.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Daivobet la femeile gravide. Studiile cu
glucocorticoizi efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3), însă un număr de studii epidemiologice (mai puţin de 300 de
rezultate din sarcini) nu au evidenţiat malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele
tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul potenţial pentru om nu este pe deplin
cunoscut. Prin urmare, în timpul sarcinii, se poate utiliza Daivobet numai dacă beneficiul
anticipat justifică riscul potenţial.
4
Alăptarea
Betametazona se elimină în lapte, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari pare să fie
puţin probabil la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de
calcipotriol în lapte. În cazul în care se recomandă Daivobet la femeile care alăptează, trebuie
luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie să fie informată să nu utilizeze Daivobet pe sâni
când alăptează.
Fertilitatea
Studiile efectuate la şobolani cu doze orale de calcipotriol şi betametazonă dipropionat nu au
demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje
Daivobet nu are nicio influenţă sau are o influenţă foarte mică asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe analiza datelor cumulate din studiile
clinice, inclusiv studiile de siguranță post-autorizare și raportările spontane.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt diferite reacții
cutanate, cum ar fi prurit și exfoliere a pielii.
Au fost raportate psoriazis pustular și hipercalcemie.
Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA System Organ Class iar
reacțiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În
cadrul fiecărei grupări în funcţie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Foarte frecvente(≥1 / 10)
Frecvente (≥1 / 100 la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1 / 1000 și <1/100)
Rare (≥1 / 10000 și <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Infecție a pielii *
Foliculita
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Furuncul
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000
Hipercalcemie
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente ≥1 / 100 la <1/10
Exfoliere cutanată
Prurit
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Atrofie cutanată
Exacerbare a psoriazisului
Dermatită
Eritem
Erupţie cutanată tranzitorie**
5
Purpură sau echimoze
Senzaţie de arsură cutanată
Iritaţie cutanată
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Psoriazis pustular
Striuri cutanate
Reacţie de fotosensibilitate
Acnee
Xerodermie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Modificări de pigmentare la locul de aplicare
Durere la locul de aplicare***
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Efect de rebound
* Au fost raportate infecții cutanate, inclusiv infecţii bacteriene, fungice și virale.
** Au fost raportate diferite tipuri de erupții cutanate tranzitorii, cum sunt cele exfoliative,
papulare şi pustulare.
*** Senzaţia de arsură cutanată este inclusă în durerea la locul de aplicare.
Copii și adolescenți
Într-un studiu clinic deschis necontrolat, 33 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17
ani cu psoriazis vulgar au fost tratați timp de 4 săptămâni cu Daivobet, până la o doză maximă
de 56 g pe săptămână.
Nu au fost observate reacții adverse noi și nu au fost identificate motive de îngrijorare în ceea
ce privește efectele sistemice ale corticosteroizilor. Mărimea studiului nu permite concluzii
ferme referitoare la profilul de siguranță al Daivobet unguent la copii și adolescenți.
Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi specifice claselor farmacologice ale
calcipotriolului şi betametazonei, după cum urmează:
Calcipotriolul
Reacţiile adverse includ reacţii la locul aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi
înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, eczeme, agravare a
psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de
angioedem şi edem facial.
Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care determină hipercalcemie
sau hipercalciurie (vezi pct. 4.4).
Betametazonă (sub formă de dipropionat)
Pot apărea reacţii locale după aplicarea topică, în special în timpul utilizării de lungă durată,
inclusiv atrofie cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală,
dermatită alergică de contact, depigmentare şi milium coloid.
În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a
psoriazisului pustular generalizat.
Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, cu
toate acestea ele pot fi severe. Suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile,
impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare
pot apărea, în special după tratamentul de lungă durată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent
la aplicarea sub ocluzie (plastic, pliuri cutanate), la aplicarea pe zone mari şi în timpul
tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
6
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal
după întreruperea tratamentului. Simptomele de hipercalcemie includ poliurie, constipaţie,
slăbiciune musculară, confuzie şi comă.
Utilizarea excesivă, de lungă durată a corticosteroizilor topici poate suprima funcţia hipofizo-
suprarenaliană, determinând insuficienţă suprarenală secundară, care este, în general,
reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul simptomatic.
În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat.
S-a raportat că, din cauza utilizării greşite, un pacient cu psoriazis eritrodermic extins, tratat
cu 240 g de Daivobet unguent săptămânal (corespunzătoare dozei zilnice de aproximativ 34
g) timp de 5 luni (doza maximă recomandată 15 g zilnic), a dezvoltat sindromul Cushing în
timpul tratamentului şi apoi psoriazis pustular după oprirea bruscă a tratamentului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz local, calcipotriol,
combinaţii, codul ATC: D05AX52.
Calcipotriolul este un analog al vitaminei D. Datele in vitro sugerează că acţiunea
calcipotriolului este de a induce diferenţierea şi suprimarea proliferării keratinocitelor.
Aceasta este considerată acţiunea de bază care determină efectul în psoriazis.
Similar altor corticosteroizi topici, betametazona dipropionat are proprietăţi antiinflamatoare,
antipruriginoase, vasoconstrictoare şi imunosupresoare; cu toate acestea, fără să aibă un efect
curativ. Efectul acesteia poate fi intensificat prin ocluzie, din cauza penetrării accentuate a
stratului cornos. Ca urmare, incidenţa evenimentelor adverse va creşte. În general,
mecanismul activităţii antiinflamatoare a steroizilor topici nu este pe deplin cunoscut.
Un studiu privind siguranţa efectuat la 634 de pacienţi cu psoriazis a investigat tratamentele
repetate cu Daivobet unguent, utilizat o dată pe zi, conform indicaţiilor, administrat în
monoterapie sau alternativ cu Daivonex, până la 52 de săptămâni, comparativ cu Daivonex,
administrat în monoterapie, timp de 48 de săptămâni, după tratamentul iniţial cu Daivobet
unguent. 21,7% dintre pacienţii grupului cărora li s-a administrat Daivobet unguent au
prezentat reacţii adverse, din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet
unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 29,6% şi din grupul Daivonex, au prezentat
reacţii adverse 37,9%. Reacţiile adverse raportate de mai mult de 2% dintre pacienţii din
grupul Daivobet unguent au fost prurit (5,8%) şi psoriazis (5,3%). 4,8% dintre pacienţii
grupului tratat cu Daivobet unguent au prezentat reacţii adverse provocate probabil de
utilizarea de lungă durată a corticosteroizilor (de exemplu, atrofie cutanată, foliculită,
depigmentare, furuncul şi purpură), din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet
unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 2,8% şi din grupul Daivonex au prezentat
reacţii adverse 2,9%.
Răspunsul glandei suprarenale la ACTH a fost determinat prin măsurarea concentraţiei
plasmatice a cortizolului la pacienţii cu psoriazis extins al corpului şi scalpului, care au
utilizat săptămânal până la 106 g Daivobet gel asociat cu Daivobet unguent. O scădere la
limită a răspunsului cortizolic la 30 de minute după administrarea ACTH a fost observată la 5
7
din 32 de pacienţi (15,6%) după 4 săptămâni de tratament şi la 2 din 11 pacienţi (18,2%) care
au continuat cu tratamentul până la 8 săptămâni. În ambele situaţii, concentraţia plasmatică a
cortizolului a fost la valoarea normală la 60 de minute după administrarea de ACTH. Nu s-au
evidenţiat modificări ale metabolismului calciului la aceşti pacienţi. În ceea ce priveşte
suprimarea funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-adrenale, acest studiu prezintă dovezi că dozele
foarte mari de Daivobet gel şi unguent pot avea un efect slab asupra axei hipotalamo-
hipofizo-adrenale.
Copii și adolescenţi
Într-un studiu clinic necontrolat cu durata de 4 săptămâni a fost măsurat răspunsul glandei
suprarenale la provocarea cu ACTH, la 33 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani,
diagnosticaţi cu psoriazis la nivelul corpului, care au utilizat Daivobet unguent până la 56 g
pe săptămână.
Nu au fost raportate cazuri de supresie a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
Hipercalcemia nu a fost raportată cu toate că la un pacient s-a stabilit o creștere a
concentraţiei calciului din urină, posibil în legatură cu tratamentul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile clinice cu unguent marcat radioactiv indică faptul că absorbţia sistemică a
calcipotriolului şi a betametozonei din Daivobet unguent este mai mică de 1% din doză (2,5
g) când este aplicată pe pielea cu aspect normal (625 cm
2) timp de 12 ore. Aplicarea pe plăci
de psoriazis şi sub pansamente ocluzive poate creşte absorbţia corticosteroizilor topici.
Absorbţia prin pielea afectată este de aproximativ 24%.
În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionat de
betametozonă – sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare. Legarea de proteinele plasmatice
este de aproximativ 64%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după
administrarea intravenoasă este de 5-6 ore. Din cauza formării unui depozit la nivelul pielii,
eliminarea după aplicarea cutanată este de ordinul zilelor. Betametazona este metabolizată, în
special în ficat, dar şi în rinichi în glucuronidă şi esteri sulfaţi. Calea principală a excreţiei
calcipotriolului este prin materiile fecale (şobolani şi porci pitici) şi pentru dipropionatul de
betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani, studiile privind distribuţia
tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate radioactiv, au arătat
faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cel mai ridicat nivel de radioactivitate.
Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub limita inferioară de cuantificare
în toate mostrele de sânge prelevate de la 34 de pacienţi trataţi pentru 4 sau 8 săptămâni, atât
cu Daivobet gel, cât şi cu Daivobet unguent pentru psoriazisul extins la nivelul corpului şi
scalpului. La unii pacienţi, au fost cuantificabili, un metabolit al calcipotriolului şi un
metabolit al dipropionatului de betametazonă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen
lung, au fost observate gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost
observate reducerea supravieţuirii puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal al
acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la
om.
Un studiu cu calcipotriol cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un
studiu oral de carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om.
8
Studiile de foto(co)carcinogenitate efectuate la şoareci, sugerează că administrarea de
calcipotriol poate creşte efectul razelor UV de inducere a tumorilor cutanate.
Un studiu cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un studiu oral de
carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om a betametazonei.
Nu a fost efectuat studiu de fotocarcinogenitate cu betametazonă dipropionat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parafină lichidă
Eter stearilic de polioxipropilenă
α- tocoferol racemic total
Vaselină albă
Butilhidroxitoluen (E321)
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tuburi din Al/epoxid-fenol cu capac cu filet din polietilenă.
Mărimile tubului: 3, 15, 30, 60, 100 şi 120 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
Dk-2750 Ballerup
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4418/2012/01-05
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daivobet unguent 50 micrograme/0,5 mg/g unguent
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un gram de unguent conţine calcipotriol 50 micrograme (sub formă de calcipotriol
monohidrat) şi betametazonă 0,5 mg (sub formă de dipropionat).
Excipienți cu efect cunoscut:
Butilhidroxitoluen (E321) 50 micrograme/g unguent
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Unguent.
Culoare aproape albă până la galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul topic al psoriazisului vulgar în plăci stabil, supus tratamentului topic la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Unguentul Daivobet trebuie aplicat la nivelul zonelor afectate, o dată pe zi. Durata de
tratament recomandată este de 4 săptămâni. Există experienţă cu tratamente repetate cu
Daivobet până la 52 de săptămâni. Dacă tratamentul trebuie continuat sau reluat după 4
săptămâni, acesta se va face după o nouă evaluare şi sub supraveghere medicală.
Când sunt utilizate medicamente care conţin calcipotriol, doza maximă zilnică nu trebuie să
depăşească 15 g. Zona tratată cu medicamente care conţin calcipotriol nu trebuie să
depăşească 30% din suprafaţa corporală (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală şi hepatică
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la pacienţii cu insuficienţă renală severă
sau tulburări hepatice severe nu au fost evaluate.
2
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub
18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile până în prezent referitoare la copii între 12
și 17 ani sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face o recomandare de dozaj.
Mod de administrare
Unguentul Daivobet trebuie aplicat pe suprafaţa afectată. Pentru a obţine un efect optim,
evitaţi duşurile şi băile imediat după aplicarea Daivobet unguent.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Daivobet este contraindicat în cazul psoriazisului eritrodermic, exfoliativ şi pustular.
Din cauza conţinutului de calcipotriol, Daivobet este contraindicat la pacienţii cu tulburări
diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4).
Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Daivobet este contraindicat în următoarele
afecţiuni: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau varicelă), infecţii
cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate legate de
tuberculoză, dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă
cutanată, ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulcere și răni (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte asupra sistemului endocrin
Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea
concomitentă cu alţi steroizi Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul
tratamentului topic cu corticosteroizi, pot apare reacţii adverse legate de tratamentul cu
corticosteroizi sistemici, cum este supresia adrenocorticală sau impactul asupra controlului
metabolic al diabetului zaharat.
Trebuie evitată aplicarea sub pansament ocluziv, deoarece determină creşterea absorbţiei
sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse la nivelul zonelor
cutanate afectate, mucoaselor sau pliurilor cutanate, deoarece creşte absorbţia sistemică a
corticosteroizilor (vezi pct. 4.8).
Un studiu efectuat la pacienţii cu leziuni extinse la nivelul scalpului şi corpului, care au
utilizat o asociere de doze mari de Daivobet gel (administrare la nivelul scalpului) şi doze
mari de Daivobet unguent (administrare la nivelul corpului), a arătat că după 4 săptămâni de
tratament, 5 din 32 de pacienţi au prezentat o scădere la limită a răspunsului cortizolic la
testul de provocare cu hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra metabolismul calciului
Din cauza conţinutului de calcipotriol, dacă este depăşită doza maximă zilnică (15 g), pot să
apară simptome de hipercalcemie. La întreruperea tratamentului, valoarea calcemiei revine la
normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei este minim când sunt respectate recomandările cu
privire la administrarea de calcipotriol. Trebuie evitată administrarea pe mai mult de 30% din
suprafaţa corpului (vezi pct. 4.2).
Reacţii adverse locale
Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea
concomitentă cu alţi steroizi. Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte
sensibile la corticosteroizi. Medicamentul nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone. Pacienţii
trebuie să fie instruiţi să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul
3
accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la aceste zone,
mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare.
Infecţii cutanate concomitente
În cazul leziunilor infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu
toate acestea, dacă infecţia se agravează, trebuie întrerupt tratamentul cu corticosteroizi vezi
pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului
Tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate constitui un factor de risc pentru
apariţia psoriazisului pustular generalizat sau a efectului de rebound la întreruperea
tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată supravegherea
medicală.
Utilizarea pe termen lung
În cazul utilizării pe termen lung a tratamentului cu corticosteroizi, există un risc crescut de
reacţii adverse locale şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de administrarea pe
termen lung a corticosteroizilor, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Utilizare neevaluată
Nu există nicio experienţă despre utilizarea Daivobet la pacienţii cu psoriazis gutat.
Tratamente concomitente şi expunerea la radiaţii UV
Există o experienţă limitată în utilizarea acestui medicament pe scalp. Daivobet unguent
pentru leziunile psoriazisului de la nivelul corpului a fost utilizat în asociere cu Daivobet gel
pentru leziunile psoriazisului de la nivelul scalpului, însă există o experienţă limitată privind
asocierea Daivobet cu alte medicamente antipsoriazice topice la nivelul aceleiaşi zone de
tratament, alte medicamente antipsoriazice administrate sistemic sau cu fototerapie.
În timpul tratamentului cu Daivobet, se recomandă ca medicul să avertizeze pacienţii să
limiteze sau să evite expunerea excesivă la lumina naturală a soarelui sau la cea artificială.
Administrarea topică de calcipotriol trebuie să fie utilizată concomitent cu expunerea la
radiaţiile UV numai dacă medicul şi pacientul consideră că beneficiile depăşesc riscurile
potenţiale (vezi pct. 5.3).
Reacții adverse la excipienți:
Daivobet unguent conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321) care poate provoca reacții
cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii cu Daivobet privind interacţiunile.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Daivobet la femeile gravide. Studiile cu
glucocorticoizi efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3), însă un număr de studii epidemiologice (mai puţin de 300 de
rezultate din sarcini) nu au evidenţiat malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele
tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul potenţial pentru om nu este pe deplin
cunoscut. Prin urmare, în timpul sarcinii, se poate utiliza Daivobet numai dacă beneficiul
anticipat justifică riscul potenţial.
4
Alăptarea
Betametazona se elimină în lapte, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari pare să fie
puţin probabil la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de
calcipotriol în lapte. În cazul în care se recomandă Daivobet la femeile care alăptează, trebuie
luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie să fie informată să nu utilizeze Daivobet pe sâni
când alăptează.
Fertilitatea
Studiile efectuate la şobolani cu doze orale de calcipotriol şi betametazonă dipropionat nu au
demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje
Daivobet nu are nicio influenţă sau are o influenţă foarte mică asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe analiza datelor cumulate din studiile
clinice, inclusiv studiile de siguranță post-autorizare și raportările spontane.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt diferite reacții
cutanate, cum ar fi prurit și exfoliere a pielii.
Au fost raportate psoriazis pustular și hipercalcemie.
Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA System Organ Class iar
reacțiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În
cadrul fiecărei grupări în funcţie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Foarte frecvente(≥1 / 10)
Frecvente (≥1 / 100 la <1/10)
Mai puțin frecvente (≥1 / 1000 și <1/100)
Rare (≥1 / 10000 și <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Infecție a pielii *
Foliculita
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Furuncul
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000
Hipercalcemie
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente ≥1 / 100 la <1/10
Exfoliere cutanată
Prurit
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Atrofie cutanată
Exacerbare a psoriazisului
Dermatită
Eritem
Erupţie cutanată tranzitorie**
5
Purpură sau echimoze
Senzaţie de arsură cutanată
Iritaţie cutanată
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Psoriazis pustular
Striuri cutanate
Reacţie de fotosensibilitate
Acnee
Xerodermie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Modificări de pigmentare la locul de aplicare
Durere la locul de aplicare***
Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Efect de rebound
* Au fost raportate infecții cutanate, inclusiv infecţii bacteriene, fungice și virale.
** Au fost raportate diferite tipuri de erupții cutanate tranzitorii, cum sunt cele exfoliative,
papulare şi pustulare.
*** Senzaţia de arsură cutanată este inclusă în durerea la locul de aplicare.
Copii și adolescenți
Într-un studiu clinic deschis necontrolat, 33 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17
ani cu psoriazis vulgar au fost tratați timp de 4 săptămâni cu Daivobet, până la o doză maximă
de 56 g pe săptămână.
Nu au fost observate reacții adverse noi și nu au fost identificate motive de îngrijorare în ceea
ce privește efectele sistemice ale corticosteroizilor. Mărimea studiului nu permite concluzii
ferme referitoare la profilul de siguranță al Daivobet unguent la copii și adolescenți.
Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi specifice claselor farmacologice ale
calcipotriolului şi betametazonei, după cum urmează:
Calcipotriolul
Reacţiile adverse includ reacţii la locul aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi
înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, eczeme, agravare a
psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de
angioedem şi edem facial.
Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care determină hipercalcemie
sau hipercalciurie (vezi pct. 4.4).
Betametazonă (sub formă de dipropionat)
Pot apărea reacţii locale după aplicarea topică, în special în timpul utilizării de lungă durată,
inclusiv atrofie cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală,
dermatită alergică de contact, depigmentare şi milium coloid.
În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a
psoriazisului pustular generalizat.
Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, cu
toate acestea ele pot fi severe. Suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile,
impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare
pot apărea, în special după tratamentul de lungă durată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent
la aplicarea sub ocluzie (plastic, pliuri cutanate), la aplicarea pe zone mari şi în timpul
tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
6
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal
după întreruperea tratamentului. Simptomele de hipercalcemie includ poliurie, constipaţie,
slăbiciune musculară, confuzie şi comă.
Utilizarea excesivă, de lungă durată a corticosteroizilor topici poate suprima funcţia hipofizo-
suprarenaliană, determinând insuficienţă suprarenală secundară, care este, în general,
reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul simptomatic.
În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat.
S-a raportat că, din cauza utilizării greşite, un pacient cu psoriazis eritrodermic extins, tratat
cu 240 g de Daivobet unguent săptămânal (corespunzătoare dozei zilnice de aproximativ 34
g) timp de 5 luni (doza maximă recomandată 15 g zilnic), a dezvoltat sindromul Cushing în
timpul tratamentului şi apoi psoriazis pustular după oprirea bruscă a tratamentului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz local, calcipotriol,
combinaţii, codul ATC: D05AX52.
Calcipotriolul este un analog al vitaminei D. Datele in vitro sugerează că acţiunea
calcipotriolului este de a induce diferenţierea şi suprimarea proliferării keratinocitelor.
Aceasta este considerată acţiunea de bază care determină efectul în psoriazis.
Similar altor corticosteroizi topici, betametazona dipropionat are proprietăţi antiinflamatoare,
antipruriginoase, vasoconstrictoare şi imunosupresoare; cu toate acestea, fără să aibă un efect
curativ. Efectul acesteia poate fi intensificat prin ocluzie, din cauza penetrării accentuate a
stratului cornos. Ca urmare, incidenţa evenimentelor adverse va creşte. În general,
mecanismul activităţii antiinflamatoare a steroizilor topici nu este pe deplin cunoscut.
Un studiu privind siguranţa efectuat la 634 de pacienţi cu psoriazis a investigat tratamentele
repetate cu Daivobet unguent, utilizat o dată pe zi, conform indicaţiilor, administrat în
monoterapie sau alternativ cu Daivonex, până la 52 de săptămâni, comparativ cu Daivonex,
administrat în monoterapie, timp de 48 de săptămâni, după tratamentul iniţial cu Daivobet
unguent. 21,7% dintre pacienţii grupului cărora li s-a administrat Daivobet unguent au
prezentat reacţii adverse, din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet
unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 29,6% şi din grupul Daivonex, au prezentat
reacţii adverse 37,9%. Reacţiile adverse raportate de mai mult de 2% dintre pacienţii din
grupul Daivobet unguent au fost prurit (5,8%) şi psoriazis (5,3%). 4,8% dintre pacienţii
grupului tratat cu Daivobet unguent au prezentat reacţii adverse provocate probabil de
utilizarea de lungă durată a corticosteroizilor (de exemplu, atrofie cutanată, foliculită,
depigmentare, furuncul şi purpură), din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet
unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 2,8% şi din grupul Daivonex au prezentat
reacţii adverse 2,9%.
Răspunsul glandei suprarenale la ACTH a fost determinat prin măsurarea concentraţiei
plasmatice a cortizolului la pacienţii cu psoriazis extins al corpului şi scalpului, care au
utilizat săptămânal până la 106 g Daivobet gel asociat cu Daivobet unguent. O scădere la
limită a răspunsului cortizolic la 30 de minute după administrarea ACTH a fost observată la 5
7
din 32 de pacienţi (15,6%) după 4 săptămâni de tratament şi la 2 din 11 pacienţi (18,2%) care
au continuat cu tratamentul până la 8 săptămâni. În ambele situaţii, concentraţia plasmatică a
cortizolului a fost la valoarea normală la 60 de minute după administrarea de ACTH. Nu s-au
evidenţiat modificări ale metabolismului calciului la aceşti pacienţi. În ceea ce priveşte
suprimarea funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-adrenale, acest studiu prezintă dovezi că dozele
foarte mari de Daivobet gel şi unguent pot avea un efect slab asupra axei hipotalamo-
hipofizo-adrenale.
Copii și adolescenţi
Într-un studiu clinic necontrolat cu durata de 4 săptămâni a fost măsurat răspunsul glandei
suprarenale la provocarea cu ACTH, la 33 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani,
diagnosticaţi cu psoriazis la nivelul corpului, care au utilizat Daivobet unguent până la 56 g
pe săptămână.
Nu au fost raportate cazuri de supresie a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
Hipercalcemia nu a fost raportată cu toate că la un pacient s-a stabilit o creștere a
concentraţiei calciului din urină, posibil în legatură cu tratamentul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile clinice cu unguent marcat radioactiv indică faptul că absorbţia sistemică a
calcipotriolului şi a betametozonei din Daivobet unguent este mai mică de 1% din doză (2,5
g) când este aplicată pe pielea cu aspect normal (625 cm
2) timp de 12 ore. Aplicarea pe plăci
de psoriazis şi sub pansamente ocluzive poate creşte absorbţia corticosteroizilor topici.
Absorbţia prin pielea afectată este de aproximativ 24%.
În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionat de
betametozonă – sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare. Legarea de proteinele plasmatice
este de aproximativ 64%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după
administrarea intravenoasă este de 5-6 ore. Din cauza formării unui depozit la nivelul pielii,
eliminarea după aplicarea cutanată este de ordinul zilelor. Betametazona este metabolizată, în
special în ficat, dar şi în rinichi în glucuronidă şi esteri sulfaţi. Calea principală a excreţiei
calcipotriolului este prin materiile fecale (şobolani şi porci pitici) şi pentru dipropionatul de
betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani, studiile privind distribuţia
tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate radioactiv, au arătat
faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cel mai ridicat nivel de radioactivitate.
Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub limita inferioară de cuantificare
în toate mostrele de sânge prelevate de la 34 de pacienţi trataţi pentru 4 sau 8 săptămâni, atât
cu Daivobet gel, cât şi cu Daivobet unguent pentru psoriazisul extins la nivelul corpului şi
scalpului. La unii pacienţi, au fost cuantificabili, un metabolit al calcipotriolului şi un
metabolit al dipropionatului de betametazonă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate
asupra funcţiei de reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen
lung, au fost observate gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost
observate reducerea supravieţuirii puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal al
acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la
om.
Un studiu cu calcipotriol cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un
studiu oral de carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om.
8
Studiile de foto(co)carcinogenitate efectuate la şoareci, sugerează că administrarea de
calcipotriol poate creşte efectul razelor UV de inducere a tumorilor cutanate.
Un studiu cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un studiu oral de
carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om a betametazonei.
Nu a fost efectuat studiu de fotocarcinogenitate cu betametazonă dipropionat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parafină lichidă
Eter stearilic de polioxipropilenă
α- tocoferol racemic total
Vaselină albă
Butilhidroxitoluen (E321)
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tuburi din Al/epoxid-fenol cu capac cu filet din polietilenă.
Mărimile tubului: 3, 15, 30, 60, 100 şi 120 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
Dk-2750 Ballerup
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4418/2012/01-05
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
