ENAFILZIL 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalfizil 25 mg comprimate filmate
Enalfizil 50 mg comprimate filmate
Ena lfizil 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 25 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 62,38 mg.
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 124,76 mg.
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat ) 249,52 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Enalfizil 25 mg comprimate filmate: comprimat ele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 10,0 x 5,0 mm şi marcate cu „SL25” pe o faţă.
Enalfizil 50 mg comprimate filmate : comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 13,0 x 6,5 mm şi marcate cu „SL50” pe o faţă.
Enalfizil 100 mg comprimate filmate : comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 17,0 x 8,5 mm şi marcate cu „SL100” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Enalfiz il este indicat bărbaţilor adulţi cu disfuncţie erectilă, care prezintă incapacitatea de a obţine sau
de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca Enalfizil să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
2
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare la adulţi
Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea
sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafi l sau poate
fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă
de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă Enalfizil se administrează în timpul mesei,
instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar
(vezi punctul 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei=30–80 ml/min) se
recomandă aceleaşi doze ca cele prezentate în paragraful „ Administrare la adulţi” .
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei <30 ml/mi n) clearance -ul
sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sau 100 mg , dacă este necesar.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece la pa cienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance- ul sildenafilului este
scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil . În funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sildenafil ș i până la 100 mg sildenafil, dacă este
necesar .
C opii şi adolescenţi
Enalfizil nu este indicat la persoane le cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienţi i trat aţi cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă admi nistrarea concomitentă a sildenafilului
( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibili tatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienţii trataţi
cu alfa- blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa -blocante
înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţi erea tratamentului cu
sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale
nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomi tentă a sildenafilului cu donori de oxid
nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.
3
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la
bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe
cardiovasculare, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Enalfizil este contraindicat la pacienţii care prezintă cecitate la un ochi determinată de neuropatia
optic ă anterioar ă ischemică non-arteritic ă (NOAIN) , indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat
cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi punctul 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea,
utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială
(tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau
de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un
procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratamen t farmacologic pentru disfuncţia erectilă, trebuie evaluate
antecedentele personale şi efectuat un examen fizic , pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a stabili
potenţial ele etiologii preexistente .
Factori de risc cardiovascular i
Anterior iniţieri i oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medic ii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi punctul 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medic ii trebuie să investigheze cu atenţie în
ce mod pacienţii cu anumite boli preexistente pot fi afectaţi de aceste efecte vasodilatatoare, în special
în as ociere cu activitatea sexuală. În categoria pacienţilor cu sensibilitate crescută la medicamentele
vasodilatatoare sunt incluşi pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu
stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstruc tivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică
multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale.
Enalfizil potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi punctul 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere tempora lă cu administrarea de sildenafil, au fost raportate
evenimente cardio -vasculare grave , incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte
subită de etiologie cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic
tranz itoriu, hipertensiune arterial ă şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi , dintre aceşti pacienţi prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi.
Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexua l, câteva
fiind raportate ca instalându -se la scurt timp după administrarea de sildenafil şi fără desfăşurarea
actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori
sau dacă sunt determinate de alţi fac tori.
Priapism
Medicamentele indicate în tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu
prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului
cavernos sau boala Peyronie) sau la ce i cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia,
mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienței de după punerea pe piață a sildenafilului, au fost raportate erecții prelungite și
priapism. În cazul în care o erecție persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistență
medicală de urgență. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian
şi apariţiei impotenţei permanente.
Utilizarea concomitent cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte tr atamente pentru disfuncţia erectilă.
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alți inhibitori ai PDE5, cu alte
4
tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HAP) care includ administrarea de sildenafil
(REVATIO), s au cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă utilizarea
unor astfel de asocieri.
Efecte asupra vederii
Au fost raportate în mod spontan cazuri de tulburări de vedere, în legătură cu administrarea
sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de neuropatie optică
ischemică anterioară non -arteritică, o afecţiune rară, asociate utilizării de sildenafil şi de alţi inhibitori
ai PDE5 (vezi pct. 4.8), atât în mod spontan cât şi în cadrul unui studiu observaţional. Pacienţii trebuie
avertizaţi că, în cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, trebuie să nu mai ia Enalfizil şi să se
adreseze imediat medicului (vezi punctul 4.3).
Utilizarea concomitent ă cu ritonavir
Nu se recomandă admi nistrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi punctul 4.5).
Utilizarea concomitent ă cu alfa- blocante
Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi trataţi cu blocante alfaadrenergice,
deoarece la unii pacienţi susceptibi li administrarea concomitentă poate determina hipotensiune
arterială simptomatică (vezi punctul 4.5). Acest lucru este mai posibil să apară în primele 4 ore de la
administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii
arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa -blocante
înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil
cu o doză de 25 mg (vezi punctul 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în
cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
Efecte asupra sângerărilor
Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul
a ntiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro -duodenal activ. De aceea,
sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai d upă evaluarea atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial.
Enalfizil conţine lactoză monohidrat. Enalfizilnu trebuie administrat la bărbaţii cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malab sorbţie la glucoză-
galactoză.
Femei
Enalfizil nu este indicat pentru utilizare la femei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului :
Studii in vitro :
Metabolizarea sildenafilul ui este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul
izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime
pot reduce clearance –ul sildenafilului, iar inductorii lor pot crește clearance -ul sildenafilului.
Studii in vivo :
Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance -ului
sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
(cum sunt ketoconazol, e ritromicină, cimetidină). Deşi nu s -a înregistrat o creştere a incidenţei
evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg .
5
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determin at creşterea cu 300% (de 4 ori) a C
max a sildenafilului şi creşterea cu
1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24
ore , concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, c omparativ cu
concentraţia plasmatică de 5 ng/ml observată în cazul în care sildenafilul a fost administrat în
monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui
spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica
ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil
şi ritonavir nu este recomandată (vezi punctul 4.4) şi că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu
trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a
determinat creşterea cu 140% a C
max a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul
nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi punctul 4.2). Este posibil ca inhibitori mai
puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi it raconazolul să aibă efecte mai importante.
L a starea de echilibru, atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent
cu eritromicin ă (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4,
s -a î nregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de
sex masculin nu s -a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile)
asupra ASC, C
max, Tmax, constantei vitezei de elimina re sau timpului consecutiv de înjumătăţire
plasmatică al e sildenafilului sau al principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntarii sănătoşi, cimetidina
(800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost
adm inistrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creştere cu 56% a concentraţiei
plasmatice de sildenafil.
Sucul de grepfru it este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui
intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamen tele, studiile de
farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de
administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibit orii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocan te a le canalelor de calciu, antagonişti ai
receptorilor beta -adrenergici sau inductori ai metabolizării CYP450 (cum sunt rifampicina,
barbituricele). Într -un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea
concomitentă de sildenafil cu antagonistul de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4 [moderat],
CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), după obţinerea stării de echilibru pentru bosentan (125 mg de două
ori pe zi) şi pentru sildenafil (80 mg de 3 ori pe zi) , a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi
respectiv C
max pentr u sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori
puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor
plasmatice de sildenafil.
Nicorandil este un hibrid între un activator al canale lor de potasiu şi nitrat. Datorită prezenţei nitratului
în compoziţie, este posibilă interacţiunea puternică cu sildenafilul .
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI
50> 150 μM)
ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafil de
aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca Enalfizil
6
să modifice clearance–u l substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitorii
nespecifici de fosfodiesteraze , cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo :
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale
nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid
nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi punctul 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta est e mai probabil
să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de
interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg,
50 mg sau 100 mg) au fost administ rate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată
(HBP) , stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu doxazosin.
La aceste grupe de pacienţi incluşi în studiu au fost observate reduceri suplimentare medii ale tensiunii
arteriale în clinostati sm de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv 8/4 mmHg precum şi reduceri
suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv 4/5
mmHg. În cazul administr ării concomitente de sildenafil şi doxazosin la pacienţi i stabiliz aţi
hemodinamic prin tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune
arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atu nci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamid ă (250 mg) sau warfarin ă (40 mg), ambele fiind metabolizate prin
intermediul CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timp ului de
sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S -a demonstrat că nu există nicio diferenţă privind profilul reacţiilor adverse în cazul în care se
administrează sildenafil la pacienţii trataţi cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din
următoarele clase - diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II,
antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare p eriferică sau centrală, blocante ale canalelor de calciu şi
ale receptorilor alfa- adrenergici, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo. Într -un studiu
de interacţiune specifică, în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi trataţi cu amlodipină cărora li s -a
administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale
sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7
mmHg. Aceste reduceri suplime ntare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul
administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi punctul 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor prot eazei
HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele substanţe active fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari i sănătoşi de sex masculin, la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) , administrarea de
sildenafil a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosent anului şi o creştere de 42% a C
max a
bosentanului (125 mg de două ori pe zi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Enalfizil nu este indicat pentru utilizare la femei.
7
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide sau femei care alăptează.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, după
administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.
Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sildenafi l la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect
asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice cu sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară după administrarea Enalfizil, înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al sildenafil ului este stabilit în funcţie de datele obţinute de la 9570 de pacienţi în
cadrul a 74 de studii dublu- orb, controlate cu placebo. Reacţii le adverse raportate c el mai frecvent în
studiile clinice efectuate la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia,
congestia nazală, ameţelile, greața, bufeurile, tulburările de v edere, c ianopsia și şi vederea în ceață.
Reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată
>10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu
pot fi determinat e cu precizie.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în
studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo sunt prezentate pe
a parate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) , cu frecvență
necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile) . În plus, frecvenţa de apariţie a reacţiilor
adverse de importanţă medicală raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă este inclusă ca
fiind necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii le adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă
mai mare decât în cazul administrării de placebo şi reacţiile adverse cu importanţă medicală
raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Rinită
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
8
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Somnolenţă,
Hipoestezie
Accident vascular
cerebral,
Accident ischemic
tranzitoriu,
Crize convulsive
*,
Recurenţa crizelor
convulsive
*, Sincopă
Tulburări
oculare
Perturbări ale
percepţiei
culorilor**,
Tulburări de
vedere,
Vedere
înceţoşată
Tulburări ale
lăcrimării***,
Dureri oculare,
Fotofobie,
Fotopsie,
Hiperemie
oculară,
Luminozitate
vizuală,
Conjunctivită
Neuropatie optică
anterioară ischemică non -
arteritică (NOAIN) *,
Ocluzie vasculară
retiniană
*,
Hemoragie retiniană,
Retinopatie
aterosclerotică, Afecţiuni
retiniene, Glaucom,
Defecte de câmp vizual,
Diplopie,
Reducere a acuităţii
vizuale,
Miopie,
Astenopie, Flocoane
vitroase,
Afecțiuni ale irisului,
Midriază,
Halouri,
Edem ocular, Edemaţiere
la nivelul ochilor,
Afecțiuni ale ochilor,
Hiperemie conjunctivală,
Iritație oculară, Senzaţie
anormală în ochi,
Edem al pleoapelor,
Modificări de culoare ale
sclerei
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij,
Tinitus
Surditate
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
Palpitaţii
Moarte cardiacă subită*,
Infarct miocardic,
Aritmie ventriculară*,
Fibrilaţie atrială, Angină
pectorală instabilă
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială
tranzitorie,
Bufeuri
Hipertensiune
arterială,
Hipotensiune
arterială
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie
nazală
Epistaxis,
Congesti e la
nivelul sinusurilor
Senzaţie de constricţie
laringiană,
Edem nazal, Uscăciune la
nivelul mucoasei nazale
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă,
Dispepsie
Boală de reflux
gastro -esofagian,
Vărsături,
Dureri în etajul
abdominal
superior,
Xerostomie
Hipoestezie orală
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Sindrom Stevens-Johnson
(SSJ)*, Necroliză
epidermică toxică (NET)*
Tulburări
mus culo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
Dureri ale
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Hemoragie peniană,
Priapism,*
Hematospermie, Erecţie
prelungită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Durere toracică,
Oboseală,
Senzaţie de
căldură
Iritabilitate
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
frecvenţei
cardiace
*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă
**Perturbări ale pe rcepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie
***Tulburări de lacrimație: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
10
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, re acţiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au fost
crescute.
Administrarea de d oze de 200 mg sildenafil nu a determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa
reacţiilor adverse (cefalee, h iperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere)
a fost crescută.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale , în funcţie de
caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare d e proteinele plasmatice şi nu se elimină prin
urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să crească clearance-ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentu l disfuncţiei erectile, cod ul ATC: G04B
E03.
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia er ectilă afectată, prin
creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în
corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează enzima guanilat –ciclază, care
determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a
musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fos fodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin
acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutul ui uman izolat provenind
din corpi i cavernoşi , dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează
calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea
concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca
sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecţie. Efectul să u este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6,
implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare d e
peste 80 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE1 şi de peste 700 ori comparativ cu selectivitatea
pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În mod special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai
mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este iz oforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc
implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Eficacitate a și siguranța clinică
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil ş i apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s -a administrat
sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp
11
pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute
(cu un interval de 12 - 37 minute). Într-un studiu separat în care s -a utilizat RigiScan, s -a observat că şi
la 4- 5 ore după administrarea de sildenafil s -a obţinut o erecţie ca răspuns la stimularea sexuală.
Sildena filul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care, în majoritatea cazurilor ,
nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a
reduc erii maxime a tensiunii arteriale sistolice în cli nostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea
corespunzătoare a reduc erii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste reduceri ale
tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, determinate
probabil de concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoşi, administrarea oral ă de doze unice de sildenafil de până la 100 mg nu a
determinat niciun efect semnificativ pe ECG.
Într -un studiu privind efectele hemodinamice a le administrării orale a unei doze unice sildenafil de
100 mg , efectuat la 14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară),
în condiţii de repaus, valorile medii ale tensiunii arteriale sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%,
respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%.
S -a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare
stenozate.
Într -un studiu dublu- orb, controlat cu placebo , privind toleranț a la efort, au fost evaluaţi 144 pacienţi
cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală cronică stabilă, trataţi regulat cu medicamente antianginoase
(fără nitraţi). Rezultatele nu au indicat nicio diferenţă semnificativă clinic între grupul tratat cu
sildenafil şi cel la care s -a administrat placebo în ceea ce priveşte timpul până la apariţia crizelor
angin oase limitant e.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth– Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de
la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în
modul de percep ţie a culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost
observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pe ntru această modificare în modul de percepţie a
culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 , implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei.
Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast .
Într -un studiu clinic controlat cu placebo , la un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu degenerescenţă
maculară precoce legată de vârstă (n=9), administrarea de sildenafil (doză unică de 100 mg) nu a
produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitate vizuală, grila Amsler, simulare a
luminilor de trafic pentru percepţia di ferenţiată a culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostres).
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost
observate mod ificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct 4.6).
Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice
În cadrul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
19 - 87 ani, apa rţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială
(30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%),
leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%),
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost
excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin
radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă şi pacienţi cu
anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi punctul 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentele pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei ca
urma re a trata mentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100
mg , comparativ cu 25% în cazul administrării de placebo. În cadrul studiilor clinice controlate,
frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă
cu cea observată în cazul administrării de placebo. În toate studiile clinice, numărul procentual al
pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri ca urmare a tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% (la
pacienţii cu disfuncţi e erectilă psihogenă), 77% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă), 68% (la
12
pacienţii cu disfuncţie erectilă organică), 67% (la vârstnici), 59% (la pacienţii cu diabet zaharat), 69%
(la pacienţii cu ischemie miocardică), 68% (la pacienţii cu hipertensi une arterială), 61% (la pacienţii
cu rezecţie transuretrală de prostată), 43% (la pacienţii cu prostatectomie radicală), 83% (la pacienţii
cu traumatisme ale măduvei spinării), 75% (la pacienţii cu depresie). În cadrul studiilor de lung ă
durată s-a observa t menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând silde nafil, la toate subgupele de pacienţi
copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Sildenafilul se absoarbe rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 - 120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare a orală este de 41% (între 25 - 63%). După administrare a
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza , în intervalul de doze recomandat e
(25 100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Distribuţie :
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
distribuţia la nivelul ţesuturilor. După administrarea orală a unei doze unic e de 100 mg, valoarea
medi e a concentraţiei plasmatice maxime totale a sildenafil ului este de aproximativ 440 ng/ml (VC
40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N -demetil) se leagă în proporţie de
96% de proteinele plasmatice, rezultă o valoar e medie a concentraţiei plasmatice maxime a
sildenafilul ui liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de
concentraţia plasmatică totală a medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat , după 90 minute de la administrare.
Metabolizare :
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) ş i CYP2C9 (calea secundară). Prin N -demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu cel al
sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% di n cea a medicamentului
ne metabolizat . Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale
sildenafil ului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproxim ativ 4 ore.
Eliminare :
Clearance- ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea , fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi , predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într -o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici săn ătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului,
13
observându- se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N -demetil activ, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).
Din cauza proporţiei diferite de leg are de proteinele plasmatice, dependentă de vârstă, creşterea
concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
După administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei = 30 –80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a
fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N -demetil au crescut cu 12 6%,
respectiv cu 73%, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii de aceeaşi vârstă, care nu prezintă
disfuncţie renală. Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au
prezentat semnificaţie statistică. La volunta rii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), clearance- ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu
88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale
C
max ale metabolitul ui N -demetil au fost crescute semnificativ , cu 79%, respectiv cu 200%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance- ul
sildenafilului a fost scăzut, determinâ nd creşteri ale ASC (84%) şi C
max (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiil e la animale nu au demonstrat existenţa unui risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice de siguranţă, după administrarea de doze repetate, genotoxicitate,
carcinogenitate , toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
P ovidonă K29- 32
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan ( E 171 )
Macrogol 6000
Indigoc armin lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 an i
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C .
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House
23 Park Royal Road
London NW10 7JH
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7130/ 2014/01 -04
7131/2014/01- 04
7132/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalfizil 25 mg comprimate filmate
Enalfizil 50 mg comprimate filmate
Ena lfizil 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 25 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 62,38 mg.
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 124,76 mg.
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat ) 249,52 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Enalfizil 25 mg comprimate filmate: comprimat ele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 10,0 x 5,0 mm şi marcate cu „SL25” pe o faţă.
Enalfizil 50 mg comprimate filmate : comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 13,0 x 6,5 mm şi marcate cu „SL50” pe o faţă.
Enalfizil 100 mg comprimate filmate : comprimatele filmate sunt ovale, biconvexe, de culoare albastră,
cu dimensiuni de 17,0 x 8,5 mm şi marcate cu „SL100” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Enalfiz il este indicat bărbaţilor adulţi cu disfuncţie erectilă, care prezintă incapacitatea de a obţine sau
de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca Enalfizil să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
2
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare la adulţi
Doza recomandată este de 50 mg sildenafil administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea
sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sildenafi l sau poate
fi scăzută la 25 mg sildenafil. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă
de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă Enalfizil se administrează în timpul mesei,
instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar
(vezi punctul 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei=30–80 ml/min) se
recomandă aceleaşi doze ca cele prezentate în paragraful „ Administrare la adulţi” .
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei <30 ml/mi n) clearance -ul
sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sau 100 mg , dacă este necesar.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece la pa cienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance- ul sildenafilului este
scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil . În funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg sildenafil ș i până la 100 mg sildenafil, dacă este
necesar .
C opii şi adolescenţi
Enalfizil nu este indicat la persoane le cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienţi i trat aţi cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă admi nistrarea concomitentă a sildenafilului
( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibili tatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienţii trataţi
cu alfa- blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa -blocante
înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţi erea tratamentului cu
sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale
nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomi tentă a sildenafilului cu donori de oxid
nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.
3
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la
bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe
cardiovasculare, cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Enalfizil este contraindicat la pacienţii care prezintă cecitate la un ochi determinată de neuropatia
optic ă anterioar ă ischemică non-arteritic ă (NOAIN) , indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat
cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi punctul 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea,
utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială
(tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau
de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentară (un
procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratamen t farmacologic pentru disfuncţia erectilă, trebuie evaluate
antecedentele personale şi efectuat un examen fizic , pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a stabili
potenţial ele etiologii preexistente .
Factori de risc cardiovascular i
Anterior iniţieri i oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medic ii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii
arteriale (vezi punctul 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medic ii trebuie să investigheze cu atenţie în
ce mod pacienţii cu anumite boli preexistente pot fi afectaţi de aceste efecte vasodilatatoare, în special
în as ociere cu activitatea sexuală. În categoria pacienţilor cu sensibilitate crescută la medicamentele
vasodilatatoare sunt incluşi pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu
stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstruc tivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică
multiplă, manifestat prin afectare severă a controlului autonom al tensiunii arteriale.
Enalfizil potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi punctul 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere tempora lă cu administrarea de sildenafil, au fost raportate
evenimente cardio -vasculare grave , incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte
subită de etiologie cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic
tranz itoriu, hipertensiune arterial ă şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi , dintre aceşti pacienţi prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi.
Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexua l, câteva
fiind raportate ca instalându -se la scurt timp după administrarea de sildenafil şi fără desfăşurarea
actului sexual. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori
sau dacă sunt determinate de alţi fac tori.
Priapism
Medicamentele indicate în tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu
prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului
cavernos sau boala Peyronie) sau la ce i cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia,
mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienței de după punerea pe piață a sildenafilului, au fost raportate erecții prelungite și
priapism. În cazul în care o erecție persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite asistență
medicală de urgență. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian
şi apariţiei impotenţei permanente.
Utilizarea concomitent cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte tr atamente pentru disfuncţia erectilă.
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alți inhibitori ai PDE5, cu alte
4
tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HAP) care includ administrarea de sildenafil
(REVATIO), s au cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă utilizarea
unor astfel de asocieri.
Efecte asupra vederii
Au fost raportate în mod spontan cazuri de tulburări de vedere, în legătură cu administrarea
sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de neuropatie optică
ischemică anterioară non -arteritică, o afecţiune rară, asociate utilizării de sildenafil şi de alţi inhibitori
ai PDE5 (vezi pct. 4.8), atât în mod spontan cât şi în cadrul unui studiu observaţional. Pacienţii trebuie
avertizaţi că, în cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, trebuie să nu mai ia Enalfizil şi să se
adreseze imediat medicului (vezi punctul 4.3).
Utilizarea concomitent ă cu ritonavir
Nu se recomandă admi nistrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi punctul 4.5).
Utilizarea concomitent ă cu alfa- blocante
Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi trataţi cu blocante alfaadrenergice,
deoarece la unii pacienţi susceptibi li administrarea concomitentă poate determina hipotensiune
arterială simptomatică (vezi punctul 4.5). Acest lucru este mai posibil să apară în primele 4 ore de la
administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii
arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa -blocante
înainte de a iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil
cu o doză de 25 mg (vezi punctul 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în
cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
Efecte asupra sângerărilor
Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul
a ntiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro -duodenal activ. De aceea,
sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai d upă evaluarea atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial.
Enalfizil conţine lactoză monohidrat. Enalfizilnu trebuie administrat la bărbaţii cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malab sorbţie la glucoză-
galactoză.
Femei
Enalfizil nu este indicat pentru utilizare la femei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului :
Studii in vitro :
Metabolizarea sildenafilul ui este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin intermediul
izoenzimelor 3A4 (calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime
pot reduce clearance –ul sildenafilului, iar inductorii lor pot crește clearance -ul sildenafilului.
Studii in vivo :
Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance -ului
sildenafilului atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
(cum sunt ketoconazol, e ritromicină, cimetidină). Deşi nu s -a înregistrat o creştere a incidenţei
evenimentelor adverse la aceşti pacienţi, în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai
izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de sildenafil 25 mg .
5
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determin at creşterea cu 300% (de 4 ori) a C
max a sildenafilului şi creşterea cu
1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24
ore , concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, c omparativ cu
concentraţia plasmatică de 5 ng/ml observată în cazul în care sildenafilul a fost administrat în
monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui
spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica
ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea concomitentă de sildenafil
şi ritonavir nu este recomandată (vezi punctul 4.4) şi că în niciun caz doza maximă de sildenafil nu
trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a
determinat creşterea cu 140% a C
max a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul
nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi punctul 4.2). Este posibil ca inhibitori mai
puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi it raconazolul să aibă efecte mai importante.
L a starea de echilibru, atunci când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent
cu eritromicin ă (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4,
s -a î nregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de
sex masculin nu s -a înregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile)
asupra ASC, C
max, Tmax, constantei vitezei de elimina re sau timpului consecutiv de înjumătăţire
plasmatică al e sildenafilului sau al principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntarii sănătoşi, cimetidina
(800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, atunci când a fost
adm inistrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a determinat o creştere cu 56% a concentraţiei
plasmatice de sildenafil.
Sucul de grepfru it este un inhibitor slab al CYP3A4, implicat în metabolizarea de la nivelul peretelui
intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamen tele, studiile de
farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de
administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibit orii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocan te a le canalelor de calciu, antagonişti ai
receptorilor beta -adrenergici sau inductori ai metabolizării CYP450 (cum sunt rifampicina,
barbituricele). Într -un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea
concomitentă de sildenafil cu antagonistul de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4 [moderat],
CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), după obţinerea stării de echilibru pentru bosentan (125 mg de două
ori pe zi) şi pentru sildenafil (80 mg de 3 ori pe zi) , a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi
respectiv C
max pentr u sildenafil. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori
puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor
plasmatice de sildenafil.
Nicorandil este un hibrid între un activator al canale lor de potasiu şi nitrat. Datorită prezenţei nitratului
în compoziţie, este posibilă interacţiunea puternică cu sildenafilul .
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI
50> 150 μM)
ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafil de
aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca Enalfizil
6
să modifice clearance–u l substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitorii
nespecifici de fosfodiesteraze , cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo :
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/guanozin monofosfat
ciclic (GMPc) (vezi punctul 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale
nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid
nitric sau cu orice forme de nitraţi (vezi punctul 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta est e mai probabil
să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de
interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg,
50 mg sau 100 mg) au fost administ rate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată
(HBP) , stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu doxazosin.
La aceste grupe de pacienţi incluşi în studiu au fost observate reduceri suplimentare medii ale tensiunii
arteriale în clinostati sm de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv 8/4 mmHg precum şi reduceri
suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv 4/5
mmHg. În cazul administr ării concomitente de sildenafil şi doxazosin la pacienţi i stabiliz aţi
hemodinamic prin tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune
arterială simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atu nci când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamid ă (250 mg) sau warfarin ă (40 mg), ambele fiind metabolizate prin
intermediul CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timp ului de
sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S -a demonstrat că nu există nicio diferenţă privind profilul reacţiilor adverse în cazul în care se
administrează sildenafil la pacienţii trataţi cu un medicament antihipertensiv aparţinând uneia din
următoarele clase - diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II,
antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare p eriferică sau centrală, blocante ale canalelor de calciu şi
ale receptorilor alfa- adrenergici, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo. Într -un studiu
de interacţiune specifică, în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi trataţi cu amlodipină cărora li s -a
administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale
sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7
mmHg. Aceste reduceri suplime ntare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul
administrării de sildenafil în monoterapie la voluntari sănătoşi (vezi punctul 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor prot eazei
HIV, saquinavir şi ritonavir, ambele substanţe active fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari i sănătoşi de sex masculin, la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) , administrarea de
sildenafil a determinat o creştere de 49,8% a ASC a bosent anului şi o creştere de 42% a C
max a
bosentanului (125 mg de două ori pe zi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Enalfizil nu este indicat pentru utilizare la femei.
7
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide sau femei care alăptează.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, după
administrarea orală de sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.
Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sildenafi l la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect
asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice cu sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară după administrarea Enalfizil, înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al sildenafil ului este stabilit în funcţie de datele obţinute de la 9570 de pacienţi în
cadrul a 74 de studii dublu- orb, controlate cu placebo. Reacţii le adverse raportate c el mai frecvent în
studiile clinice efectuate la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială, dispepsia,
congestia nazală, ameţelile, greața, bufeurile, tulburările de v edere, c ianopsia și şi vederea în ceață.
Reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă au fost obţinute pe o perioadă estimată
>10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu
pot fi determinat e cu precizie.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în
studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo sunt prezentate pe
a parate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) , cu frecvență
necunoscută (nu se poate estima pe baza datelor disponibile) . În plus, frecvenţa de apariţie a reacţiilor
adverse de importanţă medicală raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă este inclusă ca
fiind necunoscută.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii le adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă
mai mare decât în cazul administrării de placebo şi reacţiile adverse cu importanţă medicală
raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Infecţii şi
infestări
Rinită
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
8
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Somnolenţă,
Hipoestezie
Accident vascular
cerebral,
Accident ischemic
tranzitoriu,
Crize convulsive
*,
Recurenţa crizelor
convulsive
*, Sincopă
Tulburări
oculare
Perturbări ale
percepţiei
culorilor**,
Tulburări de
vedere,
Vedere
înceţoşată
Tulburări ale
lăcrimării***,
Dureri oculare,
Fotofobie,
Fotopsie,
Hiperemie
oculară,
Luminozitate
vizuală,
Conjunctivită
Neuropatie optică
anterioară ischemică non -
arteritică (NOAIN) *,
Ocluzie vasculară
retiniană
*,
Hemoragie retiniană,
Retinopatie
aterosclerotică, Afecţiuni
retiniene, Glaucom,
Defecte de câmp vizual,
Diplopie,
Reducere a acuităţii
vizuale,
Miopie,
Astenopie, Flocoane
vitroase,
Afecțiuni ale irisului,
Midriază,
Halouri,
Edem ocular, Edemaţiere
la nivelul ochilor,
Afecțiuni ale ochilor,
Hiperemie conjunctivală,
Iritație oculară, Senzaţie
anormală în ochi,
Edem al pleoapelor,
Modificări de culoare ale
sclerei
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij,
Tinitus
Surditate
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
Palpitaţii
Moarte cardiacă subită*,
Infarct miocardic,
Aritmie ventriculară*,
Fibrilaţie atrială, Angină
pectorală instabilă
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială
tranzitorie,
Bufeuri
Hipertensiune
arterială,
Hipotensiune
arterială
9
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie
nazală
Epistaxis,
Congesti e la
nivelul sinusurilor
Senzaţie de constricţie
laringiană,
Edem nazal, Uscăciune la
nivelul mucoasei nazale
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă,
Dispepsie
Boală de reflux
gastro -esofagian,
Vărsături,
Dureri în etajul
abdominal
superior,
Xerostomie
Hipoestezie orală
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Sindrom Stevens-Johnson
(SSJ)*, Necroliză
epidermică toxică (NET)*
Tulburări
mus culo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
Dureri ale
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Hemoragie peniană,
Priapism,*
Hematospermie, Erecţie
prelungită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Durere toracică,
Oboseală,
Senzaţie de
căldură
Iritabilitate
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
frecvenţei
cardiace
*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă
**Perturbări ale pe rcepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie
***Tulburări de lacrimație: Ochi uscat, Tulburări lacrimale, Hiperlacrimaţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
10
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, re acţiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au fost
crescute.
Administrarea de d oze de 200 mg sildenafil nu a determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa
reacţiilor adverse (cefalee, h iperemie facială, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere)
a fost crescută.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale , în funcţie de
caz. Deoarece sildenafilul se leagă în proporţie mare d e proteinele plasmatice şi nu se elimină prin
urină, nu este de aşteptat ca dializa renală să crească clearance-ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentu l disfuncţiei erectile, cod ul ATC: G04B
E03.
Mecanism de acțiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratamentul disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia er ectilă afectată, prin
creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în
corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează enzima guanilat –ciclază, care
determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a
musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fos fodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin
acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutul ui uman izolat provenind
din corpi i cavernoşi , dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează
calea NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea
concentraţiilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, este necesară stimularea sexuală pentru ca
sildenafilul să producă efectul său farmacologic dorit.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecţie. Efectul să u este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6,
implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare d e
peste 80 ori comparativ cu selectivitatea pentru PDE1 şi de peste 700 ori comparativ cu selectivitatea
pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În mod special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai
mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este iz oforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc
implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Eficacitate a și siguranța clinică
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil ş i apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s -a administrat
sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp
11
pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute
(cu un interval de 12 - 37 minute). Într-un studiu separat în care s -a utilizat RigiScan, s -a observat că şi
la 4- 5 ore după administrarea de sildenafil s -a obţinut o erecţie ca răspuns la stimularea sexuală.
Sildena filul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care, în majoritatea cazurilor ,
nu produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a
reduc erii maxime a tensiunii arteriale sistolice în cli nostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea
corespunzătoare a reduc erii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste reduceri ale
tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, determinate
probabil de concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoşi, administrarea oral ă de doze unice de sildenafil de până la 100 mg nu a
determinat niciun efect semnificativ pe ECG.
Într -un studiu privind efectele hemodinamice a le administrării orale a unei doze unice sildenafil de
100 mg , efectuat la 14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară),
în condiţii de repaus, valorile medii ale tensiunii arteriale sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%,
respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%.
S -a demonstrat că sildenafilul nu influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare
stenozate.
Într -un studiu dublu- orb, controlat cu placebo , privind toleranț a la efort, au fost evaluaţi 144 pacienţi
cu disfuncţie erectilă şi angină pectorală cronică stabilă, trataţi regulat cu medicamente antianginoase
(fără nitraţi). Rezultatele nu au indicat nicio diferenţă semnificativă clinic între grupul tratat cu
sildenafil şi cel la care s -a administrat placebo în ceea ce priveşte timpul până la apariţia crizelor
angin oase limitant e.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth– Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de
la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în
modul de percep ţie a culorilor (albastru/verde), iar după 2 ore de la administrarea dozei nu a fost
observat niciun efect evident. Mecanismul postulat pe ntru această modificare în modul de percepţie a
culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 , implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei.
Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast .
Într -un studiu clinic controlat cu placebo , la un număr mic de pacienţi diagnosticaţi cu degenerescenţă
maculară precoce legată de vârstă (n=9), administrarea de sildenafil (doză unică de 100 mg) nu a
produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitate vizuală, grila Amsler, simulare a
luminilor de trafic pentru percepţia di ferenţiată a culorilor, perimetrul Humphrey şi fotostres).
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost
observate mod ificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct 4.6).
Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice
În cadrul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
19 - 87 ani, apa rţinând următoarelor categorii: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune arterială
(30,9%), pacienţi cu diabet zaharat (20,3%), boală cardiacă ischemică (5,8%), hiperlipidemii (19,8%),
leziuni ale măduvei spinării (0,6%), depresie (5,2%), rezecţie transuretrală de prostată (3,7%),
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost
excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienţi trataţi anterior prin
radioterapie, pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă şi pacienţi cu
anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi punctul 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentele pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei ca
urma re a trata mentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100
mg , comparativ cu 25% în cazul administrării de placebo. În cadrul studiilor clinice controlate,
frecvenţa renunţării la tratamentul cu sildenafil din cauza reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă
cu cea observată în cazul administrării de placebo. În toate studiile clinice, numărul procentual al
pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri ca urmare a tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% (la
pacienţii cu disfuncţi e erectilă psihogenă), 77% (la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă), 68% (la
12
pacienţii cu disfuncţie erectilă organică), 67% (la vârstnici), 59% (la pacienţii cu diabet zaharat), 69%
(la pacienţii cu ischemie miocardică), 68% (la pacienţii cu hipertensi une arterială), 61% (la pacienţii
cu rezecţie transuretrală de prostată), 43% (la pacienţii cu prostatectomie radicală), 83% (la pacienţii
cu traumatisme ale măduvei spinării), 75% (la pacienţii cu depresie). În cadrul studiilor de lung ă
durată s-a observa t menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând silde nafil, la toate subgupele de pacienţi
copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie :
Sildenafilul se absoarbe rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 - 120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare a orală este de 41% (între 25 - 63%). După administrare a
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza , în intervalul de doze recomandat e
(25 100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Distribuţie :
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
distribuţia la nivelul ţesuturilor. După administrarea orală a unei doze unic e de 100 mg, valoarea
medi e a concentraţiei plasmatice maxime totale a sildenafil ului este de aproximativ 440 ng/ml (VC
40%). Deoarece sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N -demetil) se leagă în proporţie de
96% de proteinele plasmatice, rezultă o valoar e medie a concentraţiei plasmatice maxime a
sildenafilul ui liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de
concentraţia plasmatică totală a medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat , după 90 minute de la administrare.
Metabolizare :
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) ş i CYP2C9 (calea secundară). Prin N -demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu cel al
sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% di n cea a medicamentului
ne metabolizat . Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele ale
sildenafil ului. Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproxim ativ 4 ore.
Eliminare :
Clearance- ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrarea , fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi , predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într -o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici săn ătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului,
13
observându- se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N -demetil activ, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).
Din cauza proporţiei diferite de leg are de proteinele plasmatice, dependentă de vârstă, creşterea
concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
După administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei = 30 –80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a
fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N -demetil au crescut cu 12 6%,
respectiv cu 73%, comparativ cu valorile obţinute la voluntarii de aceeaşi vârstă, care nu prezintă
disfuncţie renală. Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au
prezentat semnificaţie statistică. La volunta rii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), clearance- ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu
88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale
C
max ale metabolitul ui N -demetil au fost crescute semnificativ , cu 79%, respectiv cu 200%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance- ul
sildenafilului a fost scăzut, determinâ nd creşteri ale ASC (84%) şi C
max (47%), comparativ cu
voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiil e la animale nu au demonstrat existenţa unui risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice de siguranţă, după administrarea de doze repetate, genotoxicitate,
carcinogenitate , toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
P ovidonă K29- 32
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan ( E 171 )
Macrogol 6000
Indigoc armin lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 an i
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C .
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 1, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House
23 Park Royal Road
London NW10 7JH
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7130/ 2014/01 -04
7131/2014/01- 04
7132/2014/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
.
