LORISTA HL 100 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg, echivalent cu losartan 91,52 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 83,98 mg/comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Lorista HL 100 mg/12,5 mg: comprimate filmate albe, ovale, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lorista HL este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Lorista este disponibil în trei concentraţii: Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate, Lorista HL
100 mg/12,5 mg comprimate filmate și Lorista HD 100 mg/25 mg comprimate filmate.
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător.
Doza uzuală de menţinere este de un comprimat de Lorista H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ
2
12,5 mg) o dată pe zi.
La pacienţi care nu răspund adecvat la Lorista H 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat
de Lorista HD 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) o dată pe zi. Doza maximă este de un
comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg o dată pe zi.
În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la
iniţierea tratamentului.
Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un control suplimentar al tensiunii
arteriale, este disponibil Lorista HL 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată (adică clearance al creatininei 30-50 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale.
Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate pentru pacienţii hemodializaţi.
Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică
clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu depleţie de volum intravascular
Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau
depleţia de sodiu.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată utilizarea Losartan/HCTZ (vezi pct. 4.3).
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există experiență clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
De aceea, combinația losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrată la copii şi adolescenţi..
Mod de administrare
Lorista HL poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
Comprimatele Lorista HL trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Lorista HL poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida) sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.
- Insuficienţă hepatică severă; colestaza şi tulburări obstructive biliare.
- Hiponatremie refractară la tratament.
- Hiperuricemie simptomatică /gută.
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
- Anurie
- Administrarea concomitentă a Lorista HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Losartan
Angioedem
Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi
cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie a volumului intravascular
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular şi/sau depleţie de sodiu datorită unei terapii diuretice
intensive, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate apare hipotensiune simptomatică, în special
după prima doză.
Înaintea administrării Lorista HL, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau depleţia de sodiu (vezi pct.
4.2. şi 4.3.).
Dezechilibru hidro-electrolitic
Dezechilibrele electrolitice sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet
zaharat şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu
un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică, ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice
ale losartanului la pacienţii cirotici, se recomandă utilizarea cu precauţie a Lorista HL la pacienţii cu
istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică privind administrarea
losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, Lorista HL este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau
disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea Lorista HL comprimate nu
este recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană
şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral
.
4
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Diferenţe etnice
Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de
rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute
ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcină
Tratamentul cu Lorista HL nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului
cu Losartan/HTCZ este considerat esenţial la pacientele care planifică o sarcină, acestea trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Lorista HL trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului
hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremică, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la intervale
adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie diluţională
.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi intermitentă a
calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
5
ricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Lorista HL este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot
apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
declanşări ale lupusului eritematos sistemic.
Lorista HL conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S-a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale
acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatorii) şi AINS
non-selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă
renală preexistentă. Combinaţia losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu precauţie mai ales la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale
după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice,
6
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca efect
principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială
.
Hidroclorotiazidă
In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcoo etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate apare potenţarea hipotensiunii ortostatice.
Antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină):
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie datorită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte antihipertensive
Efect aditiv.
Răşini de colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de
colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul gastro-
intestinal cu până la 85%, respectiv 43%.
Corticosteroizi, ACTH
Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokaliemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într-o măsură care să excludă utilizarea acestora.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant.
Litiu
Diureticele scad clearance-ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă
administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei
de golire gastrică.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive ale
acestora
.
Salicilaţi
În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra sistemului
nervos central.
7
Metildopa
În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat cazuri izolate de anemie
hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul
gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiartimice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiartimice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
- pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător
.
Efecte asupra investigaţiilor diagnostice
Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale paratiroidiene
(vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la
administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH, laxative stimulante sau glicerizină (aflată în lemnul
dulce)
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. In cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii,
mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de
acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale,
cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie
din cauza riscului de volum plasmatic scăzut şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra
cursului bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru hipertensiunea esenţială la femei însărcinate cu excepţia
situaţiilor rare când nu poate fi folosit alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HL în timpul alăptării. Hidroclorotiazida este excretată
în laptele uman. De aceea, nu se recomandă utilizarea Lorista H în timpul alăptării. Este de preferat ca în
această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special
în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie reţinut că, ocazional şi în cazuri
individuale, în special la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau la creşterea dozei, pot apare ameţeli şi
somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate în funcţie de sisteme de organe şi frecvenţă de
apariţie, în următoarele categorii:
- Foarte frecvente (1/10)
9
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile).
În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei
combinaţii.
Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi
hidroclorotiazidă.
Pe lângă aceste efecte, după introducerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii
adverse:
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperpotasemie, creşteri ale ALT rare
S-au observat reacţii adverse ce ţin de componentele individuale, care pot apărea şi în cazul combinaţiei
losartan potasic/ hidroclorotiazidă:
Losartan
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie, purpură Henoch-Schönlein,
echimoze, hemoliză mai puțin frecvente
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune
arterială ortostatică, sternalgie,
angină pectorală, bloc AV de gradul
II, eveniment cerebrovascular,
infarct miocardic, palpitații, aritmie
(fibrilație atrială, bradicardie
sinusală, tahicardie, tahicardie
ventriculară, fibrilație ventriculară) mai puțin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare vertij, tinitus mai puțin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, arsuri/înțepături
oculare, conjunctivită, scăderea
acuității vizuale mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală, greață, diaree,
dispepsie frecvente
constipație, durere dentară,
xerostomie, flatulență, gastrită,
vărsături, mai puțin frecvente
pancreatită cu frecvenţă necunoscută
10
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie fatigabilitate, durere toracică frecvente
edem facial, edem, febră mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcției hepatice cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar reacții anafilactice, angioedem,
urticarie rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie anorexie, gută mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare, durere de spate,
durere a membrului inferior, mialgie frecvente
durere a brațului, durere de șold,
edem articular, durere de genunchi,
durere musculo-scheletică, durere a
umărului, rigiditate, artralgii, artrite,
coxalgie, fibromialgie, slăbiciune
musculară mai puțin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee, amețeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie
periferică, tremor, migrenă, sincopă mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, tulburare de anxietate,
tulburare de panică, confuzie,
depresie, vise anormale, tulburări de
somn, somnolență, tulburări de
memorie mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
nicturie, poliurie, infecție a tractului
urinar mai puțin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului scăderea libidoului, impotență mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale tuse, infecții ale tractului respirator
superior, congestie nazală, sinuzită,
afectare a sinusurilor frecvente
disconfort faringian, faringită,
laringită, dispnee, bronșită, epistaxis,
rinită, congestie respiratorie mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat alopecie, dermatita, piele uscată,
eritem, înroșirea feței,
fotosensibilitate, prurit, erupții
cutanate, urticarie, transpirații mai puțin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puțin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, scăderea ușoară a
hematocritului și hemoglobinei frecvente
creșterea ușoară a uremiei și
creatininemiei mai puțin frecvente
creșterea concentrațiilor enzimelor foarte rare
11
hepatice și bilirubinei
Hidroclorotiazidă
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice agranulocitoză, anemie aplastică,
anemie hemolitică, leucopenie,
purpură, trombocitopenie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar reacție anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie anorexie, hiperglicemie,
hiperuricemie, hipokaliemie,
hiponatremie mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee frecvente
Tulburări oculare vedere încețoșată tranzitoriu,
xantopsie mai puțin frecvente
Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată) mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale detresă respiratorie, inclusiv
pneumonită și edem pulmonar mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale sialoadenită, spasme, iritarea
stomacului, greață, vărsături, diaree,
constipație mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică),
pancreatită mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat fotosensibilitate, urticarie, necroliză
toxică epidermică mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare glicozurie, nefrită interstițială,
disfuncție renală, insuficiență renală mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare febră, amețeli mai puțin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există proceduri specifice pentru tratamentul supradozării cu Lorista HL. Tratamentul este simptomatic
şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea Lorista HL trebuie întreruptă, iar pacientul pus sub
supraveghere medicală atentă.
Se recomandă inducerea emezei, dacă ingestia medicamentului este recentă şi corectarea deshidratării şi
12
echilibrului electrolitic, tratamentul comei hepatice şi hipotensiunii, conform ghidurilor de tratament.
Losartan
Există date clinice limitate asupra supradozării la om.
Manifestările cele mai probabile ale supradozării pot fi hipotensiunea şi tahicardia, totuşi poate apărea şi
bradicardia, datorată stimulării parasimpatice (vagale). În caz de hipotensiune simptomatică, se va iniţia
un tratament de suport. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Simptomele frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) şi
din deshidratare, datorată diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de digoxină,
hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace. Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin
dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01.
Losartan-Hidroclorotiazidă
Ingredienţii activi din Lorista HL exercită efecte aditive de reducere a presiunii sanguine, într-o măsură
mai mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare a
celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Losartanul
blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea aldosteronului, poate
reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.
Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu.
Hidroclorotiazida determină o creştere moderată a nivelelor concentraţiilor acidului uric, iar losartanul
reduce hiperuricemia indusă de diuretic.
ile clinice pe o durată de cel puţin 1 an, s-a
observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea considerabilă a presiunii sanguine,
administrarea Lorista HL nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu un produs ce conţinea losartan 50
mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, presiunea diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de administrarea
medicamentului, a fost redusă în medie cu 13,2 mm Hg.
Lorista HL este eficient în reducerea tensiunii arteriale atât la femei, cât şi la bărbaţi, fără deosebiri între
rasa neagră şi celalalte rase, la pacienţi mai tineri (<65 ani) sau la vârstnici ≥65 ani) şi este eficient în
hipertensiunea arterială de toate gradele.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1).
Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1, prezent în multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi
vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv
vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor
musculaturii netede.
Losartanul se leagă selectiv de receptorii AT
1, lucru demonstrat de testele biologice de legare
13
farmacologică. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic
(E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo,
indiferent de sursă şi metodă de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte
reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă, pe lângă
conversia angiotensinei I în angiotensină II, pentru descompunerea bradikininei în peptide inactive. Astfel,
nu cresc efectele adverse mediate de bradikinină.
Consecutiv administrării de losartan şi în lipsa feedbackului negativ produs de angiotensina II asupra
secreţiei de renină, determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Creşterea activităţii reninei în plasmă
determină creşterea nivelelor plasmatice ale angiotensinei II. În timpul creşterii nivelelor angiotensinei II,
prezenţa efectului antihipertensiv al losartanului şi menţinerea scăderii concentraţiilor de aldosteron
plasmatic sugerează că losartanul este eficient în blocarea receptorilor angiotensinei II. După întreruperea
tratamentului cu losartan, activitatea reninei plasmatice şi concentraţiile angiotensinei II revin la valorile
bazale într-o perioadă de 3 zile.
Losartanul şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult crescută pentru receptorul AT
1, decât
faţă de receptorul AT
2. Metabolitul activ posedă o activitate mai crescută de 10 până la 40 ori faţă de
losartan, la aceeaşi concentraţie.
Într-un studiu ce urmărea incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu
IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă, a fost similară,
dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, metaanaliza a 16 studii dublu-orb, cu
4131 pacienţi, a arătat că incidenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară
(3,1%) grupului tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu IECA
a fost de 8,8%.
La pacienţii hipertensivi nondiabetici cu proteinurie, administrarea losartan a scăzut semnificativ
proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata de filtrare glomerulară şi
ăderea concentraţiilor plasmatice de acid uric
(uzual
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice
şi diastolice; în studiile clinice efectul antihipertensiv a fost menţinut până la un an. Măsurarea tensiunii
arteriale (24 ore după administrare) comparativ cu maximum (5-6 ore după administrare) a demonstrat
scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul
fiziologic diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de administrare a fost aproximativ
70-80% din efectul observat la 5-6 ore după administrare.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere marcată a
tensiunii arteriale (rebound). Ca urmare a scăderii marcate a tensiunii sanguine, losartan nu are efect clinic
semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
14
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu vârsta
sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi
80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-
li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii
arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de
losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii
arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive (de exemplu creşterea dozei de hidroclorotiazidă la 25
mg, sau au fost adăugate blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante sau medicamente cu acţiune
centrală, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului
vascular cerebral şi infarctului miocardic.
Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori similare în cele două grupuri,
tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95%-
0,77-0,98) comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.
Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând
scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral: Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 IÎ 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de
cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile
de tratament.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu co
nceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
15
grupului în care s-a administrat placebo
Hidroclorotiazidă
smul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de
angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi
ersistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se
formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul
activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice nu se modifică în cazul administrării medicamentului
cu alimente.
Distribuţie
Losartan
Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în
special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Experimentele efectuate pe
şobolani au demonstrat că losartanul traversează puţin sau aproape deloc bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în
laptele matern uman.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat i.v. sau oral, se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.
După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu
14C, circulaţia markerului radioactiv în
plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ.
S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin
hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50
ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26
ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6%
sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de
până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu
16
un timp de înjumătăţire final de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de
100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După o doză orală de losartan marcat cu
14C la om, 35% şi 58% din radioactivitate se regăseşte în urină şi
fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare în 24 ore variază între 5,6–14,8 ore.
Cel puţin 61% din doza orală este eliminată sub formă nemodificată.
Caracteristici după administrare
Losartan-hidroclorotiazidă
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasma şi absorbţia de hidroclorotiazidă la hipretensivii
vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de hipertensivii mai tineri.
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară,
concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la
voluntarii tineri.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt dializabili.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate,
de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă
la om.
Toxicitatea potenţială a combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în
studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările
observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta
losartan. Administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a determinat o scădere a parametrilor seriei
eritrocitare (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii
inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase,
ulceraţii, eroziuni, hemoragii).
Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă.
Atunci când femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de gestaţie, a fost observată
toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la
generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi
neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au
fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul
alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
17
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 4000
Galben de chinolină
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al.
Mărimea ambalajului: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3018/2010/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg, echivalent cu losartan 91,52 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 83,98 mg/comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Lorista HL 100 mg/12,5 mg: comprimate filmate albe, ovale, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lorista HL este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Lorista este disponibil în trei concentraţii: Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate, Lorista HL
100 mg/12,5 mg comprimate filmate și Lorista HD 100 mg/25 mg comprimate filmate.
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător.
Doza uzuală de menţinere este de un comprimat de Lorista H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ
2
12,5 mg) o dată pe zi.
La pacienţi care nu răspund adecvat la Lorista H 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat
de Lorista HD 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) o dată pe zi. Doza maximă este de un
comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg o dată pe zi.
În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la
iniţierea tratamentului.
Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un control suplimentar al tensiunii
arteriale, este disponibil Lorista HL 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată (adică clearance al creatininei 30-50 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale.
Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate pentru pacienţii hemodializaţi.
Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică
clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu depleţie de volum intravascular
Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau
depleţia de sodiu.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată utilizarea Losartan/HCTZ (vezi pct. 4.3).
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există experiență clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
De aceea, combinația losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrată la copii şi adolescenţi..
Mod de administrare
Lorista HL poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
Comprimatele Lorista HL trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Lorista HL poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida) sau
la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.
- Insuficienţă hepatică severă; colestaza şi tulburări obstructive biliare.
- Hiponatremie refractară la tratament.
- Hiperuricemie simptomatică /gută.
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
- Anurie
- Administrarea concomitentă a Lorista HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Losartan
Angioedem
Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi
cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie a volumului intravascular
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular şi/sau depleţie de sodiu datorită unei terapii diuretice
intensive, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate apare hipotensiune simptomatică, în special
după prima doză.
Înaintea administrării Lorista HL, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau depleţia de sodiu (vezi pct.
4.2. şi 4.3.).
Dezechilibru hidro-electrolitic
Dezechilibrele electrolitice sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet
zaharat şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu
un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care economisesc potasiul,
suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică, ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice
ale losartanului la pacienţii cirotici, se recomandă utilizarea cu precauţie a Lorista HL la pacienţii cu
istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică privind administrarea
losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, Lorista HL este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau
disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea Lorista HL comprimate nu
este recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană
şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral
.
4
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Diferenţe etnice
Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de
rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute
ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcină
Tratamentul cu Lorista HL nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului
cu Losartan/HTCZ este considerat esenţial la pacientele care planifică o sarcină, acestea trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Lorista HL trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului
hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremică, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la intervale
adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie diluţională
.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi intermitentă a
calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
5
ricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Lorista HL este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot
apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
declanşări ale lupusului eritematos sistemic.
Lorista HL conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S-a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale
acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatorii) şi AINS
non-selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă
renală preexistentă. Combinaţia losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu precauţie mai ales la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale
după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice,
6
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca efect
principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială
.
Hidroclorotiazidă
In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcoo etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate apare potenţarea hipotensiunii ortostatice.
Antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină):
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie datorită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte antihipertensive
Efect aditiv.
Răşini de colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de
colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul gastro-
intestinal cu până la 85%, respectiv 43%.
Corticosteroizi, ACTH
Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokaliemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într-o măsură care să excludă utilizarea acestora.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant.
Litiu
Diureticele scad clearance-ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă
administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei
de golire gastrică.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive ale
acestora
.
Salicilaţi
În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra sistemului
nervos central.
7
Metildopa
În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat cazuri izolate de anemie
hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul
gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiartimice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiartimice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
- pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător
.
Efecte asupra investigaţiilor diagnostice
Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale paratiroidiene
(vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la
administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH, laxative stimulante sau glicerizină (aflată în lemnul
dulce)
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. In cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii,
mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de
acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale,
cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie
din cauza riscului de volum plasmatic scăzut şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra
cursului bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru hipertensiunea esenţială la femei însărcinate cu excepţia
situaţiilor rare când nu poate fi folosit alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HL în timpul alăptării. Hidroclorotiazida este excretată
în laptele uman. De aceea, nu se recomandă utilizarea Lorista H în timpul alăptării. Este de preferat ca în
această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special
în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie reţinut că, ocazional şi în cazuri
individuale, în special la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau la creşterea dozei, pot apare ameţeli şi
somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate în funcţie de sisteme de organe şi frecvenţă de
apariţie, în următoarele categorii:
- Foarte frecvente (1/10)
9
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile).
În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei
combinaţii.
Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi
hidroclorotiazidă.
Pe lângă aceste efecte, după introducerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii
adverse:
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperpotasemie, creşteri ale ALT rare
S-au observat reacţii adverse ce ţin de componentele individuale, care pot apărea şi în cazul combinaţiei
losartan potasic/ hidroclorotiazidă:
Losartan
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie, purpură Henoch-Schönlein,
echimoze, hemoliză mai puțin frecvente
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune
arterială ortostatică, sternalgie,
angină pectorală, bloc AV de gradul
II, eveniment cerebrovascular,
infarct miocardic, palpitații, aritmie
(fibrilație atrială, bradicardie
sinusală, tahicardie, tahicardie
ventriculară, fibrilație ventriculară) mai puțin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare vertij, tinitus mai puțin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, arsuri/înțepături
oculare, conjunctivită, scăderea
acuității vizuale mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală, greață, diaree,
dispepsie frecvente
constipație, durere dentară,
xerostomie, flatulență, gastrită,
vărsături, mai puțin frecvente
pancreatită cu frecvenţă necunoscută
10
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie fatigabilitate, durere toracică frecvente
edem facial, edem, febră mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcției hepatice cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar reacții anafilactice, angioedem,
urticarie rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie anorexie, gută mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare, durere de spate,
durere a membrului inferior, mialgie frecvente
durere a brațului, durere de șold,
edem articular, durere de genunchi,
durere musculo-scheletică, durere a
umărului, rigiditate, artralgii, artrite,
coxalgie, fibromialgie, slăbiciune
musculară mai puțin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee, amețeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie
periferică, tremor, migrenă, sincopă mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, tulburare de anxietate,
tulburare de panică, confuzie,
depresie, vise anormale, tulburări de
somn, somnolență, tulburări de
memorie mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
nicturie, poliurie, infecție a tractului
urinar mai puțin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului scăderea libidoului, impotență mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale tuse, infecții ale tractului respirator
superior, congestie nazală, sinuzită,
afectare a sinusurilor frecvente
disconfort faringian, faringită,
laringită, dispnee, bronșită, epistaxis,
rinită, congestie respiratorie mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat alopecie, dermatita, piele uscată,
eritem, înroșirea feței,
fotosensibilitate, prurit, erupții
cutanate, urticarie, transpirații mai puțin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puțin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, scăderea ușoară a
hematocritului și hemoglobinei frecvente
creșterea ușoară a uremiei și
creatininemiei mai puțin frecvente
creșterea concentrațiilor enzimelor foarte rare
11
hepatice și bilirubinei
Hidroclorotiazidă
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice agranulocitoză, anemie aplastică,
anemie hemolitică, leucopenie,
purpură, trombocitopenie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar reacție anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie anorexie, hiperglicemie,
hiperuricemie, hipokaliemie,
hiponatremie mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee frecvente
Tulburări oculare vedere încețoșată tranzitoriu,
xantopsie mai puțin frecvente
Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată) mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale detresă respiratorie, inclusiv
pneumonită și edem pulmonar mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale sialoadenită, spasme, iritarea
stomacului, greață, vărsături, diaree,
constipație mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică),
pancreatită mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat fotosensibilitate, urticarie, necroliză
toxică epidermică mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe musculare mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare glicozurie, nefrită interstițială,
disfuncție renală, insuficiență renală mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare febră, amețeli mai puțin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există proceduri specifice pentru tratamentul supradozării cu Lorista HL. Tratamentul este simptomatic
şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea Lorista HL trebuie întreruptă, iar pacientul pus sub
supraveghere medicală atentă.
Se recomandă inducerea emezei, dacă ingestia medicamentului este recentă şi corectarea deshidratării şi
12
echilibrului electrolitic, tratamentul comei hepatice şi hipotensiunii, conform ghidurilor de tratament.
Losartan
Există date clinice limitate asupra supradozării la om.
Manifestările cele mai probabile ale supradozării pot fi hipotensiunea şi tahicardia, totuşi poate apărea şi
bradicardia, datorată stimulării parasimpatice (vagale). În caz de hipotensiune simptomatică, se va iniţia
un tratament de suport. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Simptomele frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) şi
din deshidratare, datorată diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de digoxină,
hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace. Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin
dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01.
Losartan-Hidroclorotiazidă
Ingredienţii activi din Lorista HL exercită efecte aditive de reducere a presiunii sanguine, într-o măsură
mai mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare a
celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Losartanul
blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea aldosteronului, poate
reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.
Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu.
Hidroclorotiazida determină o creştere moderată a nivelelor concentraţiilor acidului uric, iar losartanul
reduce hiperuricemia indusă de diuretic.
ile clinice pe o durată de cel puţin 1 an, s-a
observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea considerabilă a presiunii sanguine,
administrarea Lorista HL nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu un produs ce conţinea losartan 50
mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, presiunea diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de administrarea
medicamentului, a fost redusă în medie cu 13,2 mm Hg.
Lorista HL este eficient în reducerea tensiunii arteriale atât la femei, cât şi la bărbaţi, fără deosebiri între
rasa neagră şi celalalte rase, la pacienţi mai tineri (<65 ani) sau la vârstnici ≥65 ani) şi este eficient în
hipertensiunea arterială de toate gradele.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1).
Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1, prezent în multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi
vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv
vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor
musculaturii netede.
Losartanul se leagă selectiv de receptorii AT
1, lucru demonstrat de testele biologice de legare
13
farmacologică. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic
(E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo,
indiferent de sursă şi metodă de sinteză.
Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte
reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă, pe lângă
conversia angiotensinei I în angiotensină II, pentru descompunerea bradikininei în peptide inactive. Astfel,
nu cresc efectele adverse mediate de bradikinină.
Consecutiv administrării de losartan şi în lipsa feedbackului negativ produs de angiotensina II asupra
secreţiei de renină, determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Creşterea activităţii reninei în plasmă
determină creşterea nivelelor plasmatice ale angiotensinei II. În timpul creşterii nivelelor angiotensinei II,
prezenţa efectului antihipertensiv al losartanului şi menţinerea scăderii concentraţiilor de aldosteron
plasmatic sugerează că losartanul este eficient în blocarea receptorilor angiotensinei II. După întreruperea
tratamentului cu losartan, activitatea reninei plasmatice şi concentraţiile angiotensinei II revin la valorile
bazale într-o perioadă de 3 zile.
Losartanul şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult crescută pentru receptorul AT
1, decât
faţă de receptorul AT
2. Metabolitul activ posedă o activitate mai crescută de 10 până la 40 ori faţă de
losartan, la aceeaşi concentraţie.
Într-un studiu ce urmărea incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu
IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă, a fost similară,
dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, metaanaliza a 16 studii dublu-orb, cu
4131 pacienţi, a arătat că incidenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară
(3,1%) grupului tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu IECA
a fost de 8,8%.
La pacienţii hipertensivi nondiabetici cu proteinurie, administrarea losartan a scăzut semnificativ
proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata de filtrare glomerulară şi
ăderea concentraţiilor plasmatice de acid uric
(uzual
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice
şi diastolice; în studiile clinice efectul antihipertensiv a fost menţinut până la un an. Măsurarea tensiunii
arteriale (24 ore după administrare) comparativ cu maximum (5-6 ore după administrare) a demonstrat
scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul
fiziologic diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de administrare a fost aproximativ
70-80% din efectul observat la 5-6 ore după administrare.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere marcată a
tensiunii arteriale (rebound). Ca urmare a scăderii marcate a tensiunii sanguine, losartan nu are efect clinic
semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
14
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu vârsta
sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi
80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-
li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii
arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de
losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii
arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive (de exemplu creşterea dozei de hidroclorotiazidă la 25
mg, sau au fost adăugate blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante sau medicamente cu acţiune
centrală, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului
vascular cerebral şi infarctului miocardic.
Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori similare în cele două grupuri,
tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95%-
0,77-0,98) comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.
Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând
scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral: Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 IÎ 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de
cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile
de tratament.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu co
nceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
15
grupului în care s-a administrat placebo
Hidroclorotiazidă
smul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de
angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi
ersistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se
formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul
activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice nu se modifică în cazul administrării medicamentului
cu alimente.
Distribuţie
Losartan
Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în
special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Experimentele efectuate pe
şobolani au demonstrat că losartanul traversează puţin sau aproape deloc bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în
laptele matern uman.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat i.v. sau oral, se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ.
După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu
14C, circulaţia markerului radioactiv în
plamă este atribuită losartanului şi metabolitului activ.
S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi.
Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin
hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50
ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26
ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6%
sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de
până la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu
16
un timp de înjumătăţire final de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de
100 mg, o dată pe zi.
Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi.
După o doză orală de losartan marcat cu
14C la om, 35% şi 58% din radioactivitate se regăseşte în urină şi
fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare în 24 ore variază între 5,6–14,8 ore.
Cel puţin 61% din doza orală este eliminată sub formă nemodificată.
Caracteristici după administrare
Losartan-hidroclorotiazidă
Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasma şi absorbţia de hidroclorotiazidă la hipretensivii
vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de hipertensivii mai tineri.
Losartan
După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară,
concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la
voluntarii tineri.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt dializabili.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate,
de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă
la om.
Toxicitatea potenţială a combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în
studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările
observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta
losartan. Administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a determinat o scădere a parametrilor seriei
eritrocitare (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii
inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase,
ulceraţii, eroziuni, hemoragii).
Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă.
Atunci când femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de gestaţie, a fost observată
toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la
generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi
neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au
fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul
alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
17
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 4000
Galben de chinolină
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al.
Mărimea ambalajului: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 sau 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3018/2010/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
