COZAAR 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
COZAAR 12,5 mg comprimate filmate
COZAAR 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat COZAAR 12,5 mg conţine losartan potasic 12,5 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 50 mg conţine losartan potasic 50 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 12,5 mg conţine lactoză 25,25 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 50 mg conţine lactoză 25,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
COZAAR 12,5 mg comprimate
Comprimate filmate de culoare albastră, formă ovală, inscripţionate cu 11 pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă.
COZAAR 50 mg comprimate
Comprimate filmate de culoare albă, formă ovală, inscripţionate cu 952 pe o parte şi cu linie
mediană pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6-18 ani.
Tratamentul bolii renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de
tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4,
4.5 și 5.1).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţii adulţi,atunci când tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu este considerat adecvat
datorită incompatibilităţii, în special din cauza tusei sau contraindicaţiei. Pacienţii cu
2
insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi sub tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie
să înlocuiască acest tratament cu losartan. Pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabili din punct de vedere clinic şi aflaţi sub un
regim de tratament stabilit pentru insuficienţă cardiacă cronică.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii adulţi hipertensivi cu
hipertrofie ventriculară stângă documentată prin EKG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza iniţială uzuală şi de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi.
Efectul antihipertensiv maxim este atins la 3-6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii
pacienţi pot obţine un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi
(dimineaţa).
Losartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu
diuretice (de exemplu, hidroclorotiazidă) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza iniţială uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale,
doza poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartanul
poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice,
blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi
medicamente cu acţiune centrală) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, şi 5.1)
precum şi în asociere cu insulină
sau medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice,
glitazone şi inhibitori de glucozidază).
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială uzuală de losartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi.
În general, doza trebuie crescută la intervale săptămânale (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg
zilnic, 50 mg zilnic, 100 mg zilnic, până la o doză maximă de 150 mg o dată pe zi) în funcţie de
toleranţa pacientului.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă documentată prin EKG
Doza iniţială uzuală este de 50 mg losartan o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, trebuie adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de losartan trebuie
crescută la 100 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţii
Utilizare la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular:
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de
diuretice) trebuie luată în considerare o doză de iniţiere de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi:
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii hemodializaţi nu este necesară ajustarea dozei
iniţiale.
3
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare
administrarea unei doze mai mici. Nu există experienţă privind tratamentul la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
6 luni – mai puţin de 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi mai puţin de 6 ani nu au fost
stabilite.
dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele.
6 ani până la 18 ani
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la cei
fi crescută până la maxim 50 mg o
tensiunii arteriale.
La pacienţii >50 kg doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi
ajustată până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg)
nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Losartanul nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt
disponibile date limitate la aceste grupuri de pacienţi.
Acesta nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2,
deoarece nu există date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi şi pct. 4.4).
Utilizare la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu
doze de 25 mg, ajustarea dozei nu este în general necesară la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Comprimatele de losartan trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Comprimatele de losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 4.4
şi 6.1
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă
Administrarea concomitentă a COZAAR cu medicamente care conţin aliskiren este
renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să
apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste afecţiuni trebuie corectate înaintea administrării
losartanului sau trebuie utilizată o doză iniţială mai mică (vezi pct. 4.2). Aceasta se aplică şi în
cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se
întâlnesc frecvent şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat
de tip 2 şi nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan
comparativ cu grupul care a primit placebo (vezi pct. 4.8). Prin urmare, concentraţiile plasmatice
ale potasiului precum şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special
pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea
unei doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă
terapeutică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin
urmare, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 5.2).
Losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă
severă sau disfuncţie renală preexistentă). Ca şi în cazul altor medicamente care afectează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic, au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine
şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea
enţii cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2
deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece aceasta
se poate deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni
(febră, deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
5
S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deterioreză funcţia renală.
Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experinţă la pacienţii care au suferit recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea losartanului
nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct
miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există, ca şi în cazul
altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, un risc de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losartanului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă (clasa IV NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace
simptomatice care pun viaţa în pericol. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la
aceste grupuri de pacienţi. Asocierea de losartan şi betablocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi
pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de
stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sarcinặ
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează
să devină gravide trebuie să fie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul
cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la
persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai
mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
6
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei
şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte substanţe care pot induce hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt
antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostin) poate creşte riscul de hipotensiune
arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul
activ carboxiacid. Într-un studiu clinic s-a constatat că fluconazol (inhibitor al CYP2C9) scade
expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că administrarea concomitentă a
losartanului cu rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu
40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestui
efect. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a
constatat nicio diferenţă privind expunerea.
Ca şi în cazul altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia,
administrarea concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu diuretice care
economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiului
(de exemplu heparină), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin
potasiu pot duce la creşterea potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri
reversibile ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de
asemenea, raportate la administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II. Administrarea
asociată a litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se
dovedeşte a fi esenţială, în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea valorilor
litiului seric.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS
(de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS
non-selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei
renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasiului seric, în special la
pacienţii cu funcţie renală redusă preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea
funcţiei renale, după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
7
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare
a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA
în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate despre riscul
administrării inhibitorilor receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II - ARAII), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului
în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide, acest tratament trebuie să fie înlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când
rerupt imediat şi, dacă este adecvat,
trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrelor al doilea şi al
treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea
cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
u atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea losartanului în timpul alăptării,
losartanul nu este recomandat şi sunt de preferat tratamentele alternative cu profile de siguranţă
mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui copil născut prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia
în considerare faptul că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în mod particular la
iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
8
într-un studiu clinic controlat efectuat la aproximativ > 3300 pacienţi adulţi cu vârsta de
18 ani şi peste, pentru hipertensiune arterială esenţială,
într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
într-un studiu clinic controlat efectuat la > 9000 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul LIFE, pct 5.1)
în studii clinice controlate efectuate la > 7700 pacienţi adulţi cu vârsta de 20 ani şi peste, cu
insuficienţă cardiacă cronică (vezi studiul ELITE I, ELITE II și HEAAL, pct. 5.1)
într-un studiu clinic controlat efectuat la 1500 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta
.1)
În aceste studii clinice, cea mai frecventă reacţie adversă a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, la 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, la 1/100);
rare (≥1/10000, la 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Hipertensiune arterială
Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse identificate din studiile clinice controlate placebo și
experiența după punerea pe piață
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
Tulburări hematologice și limfatice
anemie
frecvent cu frecvență
necunoscută
thrombocitopenie cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacții de
hipersensibilitate
, reacții
anafilactice,
angioedem
, și
vasculită rar
Tulburări psihice
depresie
cu frecvență
necunoscută
9
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
Tulburări ale sistemului nervos
amețeală frecvent frecvent frecvent frecvent
somnolență mai puțin
frecvent
cefalee mai puțin
frecvent mai puțin
frecvent
tulburări de somn mai puțin
frecvent
paraestezie rar
migrenă cu frecvență
necunoscută
disgeuzie cu frecvență
necunoscută
Tulburări acustice și vestibulare
vertij frecvent frecvent
tinitus cu frecvență
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitații mai puțin
frecvent
angină pectorală mai puțin
frecvent
sincopă rar
fibrilație atrială rar
accident
cerebrovascular rar
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
(ortostatică)
(incluzând efecte
ortostatice în
funcție de doză) mai puțin
frecvent frecvent frecvent
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
dispnee mai puțin
frecvent
10
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
tuse mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
durere
abdominală mai puțin
frecvent
constipație
puternică mai puțin
frecvent
diaree mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
greață mai puțin
frecvent
vărsături mai puțin
frecvent
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvență
necunoscută
hepatită rar
modificări ale
funcției hepatice cu frecvență
necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
urticarie mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
prurit mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
erupții cutanate mai puțin
frecvent mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvență
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
mialgie cu frecvență
necunoscută
artralgie cu frecvență
necunoscută
rabdomioloză cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și ale căilor urinare
11
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
afectare renală frecvent
insuficiență
renală frecvent
Tulburări ale aparatului genital și ale sânului
disfuncție
erectilă /
impotență cu frecvență
necunoscută
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
astenie mai puțin
frecvent frecvent mai puțin
frecvent frecvent
fatigabilitate mai puțin
frecvent frecvent mai puțin
frecvent frecvent
edem mai puțin
frecvent
indispoziție cu frecvență
necunoscută
Investigații diagnostice
hiperpotasemie
frecvent mai puțin
frecvent frecvent ‡
concentrații
crescute de
alanin
aminotransferază
(ALT)
§ rare
creștere a
concentrațiilor
ureei sanguine,
creatininei serice
și potasiului seric frecvent
hiponatriemie
cu frecvență
necunoscută
hipoglicemie frecvent Incluzând edem al laringelui şi glotei determinând obstrucţia căilor aeriene şi/sau edem al feţei, buzelor,
faringelui şi/sau limbii. La unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în antecedente angioedem în legătură cu
administrarea altor medicamente incluzând inhibitori ai ECA.
Incluzând purpură Henoch-Schöenlein ║ În special la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular, de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă
severă sau sub tratament cu doze crescute de diuretice
12
†Frecvent la pacienții cărora li s-a administrat losartan 150 mg în loc de 50 mg ‡Intr-un studiu clinic efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienții
tratați cu comprimate de losartan au prezentat hiperpotasemie >5.5 mmol/l și 3.4% dintre pacienții tratați
placebo.
§De obicei, s-a rezolvat la întrerupere
Următoarele reacții adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a
administrat losartan comparativ cu placebo (cu frecvență necunoscută), dureri de spate, infecție a
tractului urinar și simptome asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală,
ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron; aceste modificări ale
funcţiei renale pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
re să fie similar celui observat la
pacienţii adulţi. Datele cu privire la copii şi adolescenţi sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cele mai probabile manifestări ale
supradozajului ar fi hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia ar putea fi determinată prin
stimulare parasimpatică (vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament de susţinere.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestia medicamentului şi de severitatea
simptomelor. Stabilizarea sistemului cardiovascular trebuie realizată cu prioritate. După ingestia
orală, este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie
asigurată monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie
corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Losartanul este un antagonist oral sintetic al receptorilor de angiotensină II (tip AT
1).
Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului
13
renină/angiotensină şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale.
Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu,
musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi activează câteva acţiuni
biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea,
angiotensina II stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT
1. Losartanul şi metabolitul său activ
farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile
angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de
sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale
ionice importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce
la creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, sunt
menţinute activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron, indicând
blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan,
valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ
decât losartanul în funcţie de greutate.
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune
arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrarea
dozei, comparativ cu 5-6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe
o perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul
perioadei dinaintea următoarei doze a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore după
administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea
de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai
tineri (cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu
clinic randomizat, de tip triplu-orb, controlat cu un comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi
hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată
ECG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg.
În cazul în care tensiunea arterială propusă ( 140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat
la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de
14
losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA,
antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor au fost adăugate, dacă a fost necesar, pentru a
atinge tensiunea arterială propusă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea
cardiovasculare, măsurat fiind printr-o reducere a incidenţei combinate a decesului de cauză
cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost
scăzută în mod semnificativ, la valori similare în cele două grupuri. La pacienţii care au atins
criteriul principal final de evaluare compus, tratamentul cu losartan a determinat reducerea
riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta
ntului vascular cerebral. Tratamentul
cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul
(p=0,001, interval de încredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un
eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în
special accident vascular cerebral, a fost mai mare la pacienţii de rasă neagră trataţi cu losartan,
comparativ cu pacienţii de rasă neagră trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele cu privire la
morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE la administrarea de
losartan comparativ cu administrarea de atenolol, nu se aplică pentru pacienţii de rasă neagră cu
hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume, la 1513 pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au primit
tratament cu losartan. Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al
losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a primi
tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, sau placebo, în condiţiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a
exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi,
dacă este necesar; 72% dintre pacienţi au primit doza zilnică de 100 mg pentru majoritatea
perioadei de studiu. Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale
canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi, de asemenea,
medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost permisă în ambele grupuri sub formă de
tratament suplimentar, în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de
până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost un obiectiv compus reprezentat de dublarea
creatininemiei, insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau
deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins
15
criteriul principal final de evaluare compus. Pentru următoarele componente individuale şi
combinate ale criteriului principal final de evaluare, rezultatele au arătat o reducere semnificativă
a riscului în grupul tratat cu losartan: reducerea riscului cu 25,3% (p=0,006) pentru dublarea
creatininemiei; reducerea riscului cu 28,6% (p=0,002) pentru insuficienţa renală în stadiul
terminal; reducerea riscului cu 19,9% (p=0,009) pentru insuficienţa renală în stadiu terminal sau
deces; reducerea riscului cu 21,0% (p=0,01) pentru dublarea creatininemiei sau insuficienţa
renală în stadiu terminal.
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de
tratament.
at, după cum arată incidenţa
întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul
placebo.
Studiul HEAAL
Studiul clinic de evaluare a criteriului final de eficacitate a losartan-antagonist de angiotensină II
în insuficienţa cardiacă (HEAAL) a fost un studiu clinic controlat efectuat în întreaga lume la
3834 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 98 ani cu insuficienţă cardiacă (NYHA clasă II-IV)
care au prezentat intoleranţă la tratamentul cu inhibitori de ECA. Pacienţii au fost randomizaţi să
li se administreze o doză de losartan de 50 mg odată pe zi sau o doză de losartan de 150 mg, pe
baza terapiei convenţionale anterioare excluzând inhibitorii de ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 4 ani (mediana: 4,7 ani). Criteriu final principal al
studiului a fost un criteriu final compus al tuturor cauzelor de deces sau spitalizare pentru
insuficienţa cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de 150 mg de losartan (828 evenimente) comparat cu
doza de 50 mg de losartan (899 evenimente) a determinat o scădere a riscului de 10,1 %
(p=0,027; interval de încredere 95%: 0,82-0,99) din numărul de pacienţi care au atins criteriul
final principal compus. Aceasta a fost atribuită, în principal, scăderii incidenţei spitalizării a
pacienţilor cu insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu losartan în doză de 150 mg a scăzut riscul de
spitalizare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu 13,5 % comparativ cu tratamentul în doză de
50 mg de losartan (p=00,25; interval de incredere 95 %: 0,76-0,98). Frecvenţa tuturor cauzelor de
deces nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri de tratament.Insuficienţa renală,
hipotensiunea arterială, şi hiperpotasemia au fost mai frecvente la grupul tratat cu 150 mg
comparativ cu grupul tratat cu 50 mg, dar aceste reacţii adverse nu au determinat o întrerupere a
tratamentului mai frecventă la grupul tratat cu 150 mg.
Studiul ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan
şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei
renale persistente. Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a
redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul
ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea losartanului 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea captoprilului
50 mg de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe
zi). Criteriul principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
16
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi
timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior
captoprilului în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Criteriul principal final de
evaluare nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce
priveşte reducerea mortalităţii generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo),
efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a
captoprilului, evaluată printr-o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului
datorită reacţiilor adverse şi printr-o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi
pacienţii cu insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu beta-blocante.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru
alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut
de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren,
decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost
raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
studiu clinic efectuat la 177 pacienţi
reutate corporală > 20 kg şi o rată de
filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m
2. Pacienţii cu greutatea > 20 kg până la < 50 kg au primit
zilnic losartan 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg, iar pacienţii cu greutatea > 50 kg au primit zilnic
17
losartan 5 mg, 50 mg sau 100 mg. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o
dată pe zi a determinat scăderea tensiunii arteriale într-un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit
evidentă la grupul tratat cu doze mici comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I:
-6,2 mmHg comparativ cu -11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu
doze medii cu cel tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mmHg comparativ cu
-12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice
medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă uniformă. Aceste rezultate au
fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, atunci când pacienţii au fost randomizaţi să
continue administrarea de losartan sau placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferenţa
creşterii tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii
(6,70 mmHg la doza medie comparativ cu 5,38 mmHg la doza mai mare). Creşterea tensiunii
arteriale diastolice a fost identică la pacienţii care au primit placebo şi la cei cărora s-a continuat
administrarea de losartan în cea mai mică doză în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea mai
mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului
antihipertensiv efectuat cu losartan la copii, în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi
mortalităţii de cauză cardiovasculară.
La copiii hipertensivi (N=60) şi normotensivi (N=246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra
proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic controlat cu placebo şi cu un comparator activ
(amlodipină) cu durata de 12 săptămâni. Proteinuria a fost definită prin valoarea raportului
proteine urinare/creatinină urinară ≥0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârste de la 6 până la 18 ani) au
fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan (n=30), fie amlodipină (n=30). Pacienţii
normotensivi (cu vârste de la 1 până la 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administrafie
losartan (n=122), fie placebo (n=124). Losartan a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg pâna la
1,4 mg/kg (până la o doză maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de
0,05 mg/kg pâna la 0,2 mg/kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii cărora li s-a administrat losartan au
prezentat o scădere seminificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de 36%,
comparativ cu o creştere de 1% în grupul căruia i s-a administrat placebo/amlodipină (p≤0,001).
Pacienţii hipertensivi cărora li s-a administrat losartan au prezentat o scădere faţă de valoarea
iniţială a proteinuriei, de -41,5%, (IÎ 95% -29,9;-51,1) comparativ cu +2,4% (IÎ 95% -22,2;14,1)
în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii
arteriale diastolice a fost mai mare în grupul tratat cu losartan (-5,5/-3,8 mmHg) comparativ cu
grupul tratat cu amlodipină (-0,1/+0,8 mmHg). La copiii normotensivi a fost observată o uşoară
scădere a tensiunii arteriale în grupul tratat cu losartan (-3,7/-3,4 mmHg) comparativ cu placebo.
Nu a fost observată nicio legătură semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale,
cu toate acestea este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, parţial, de
scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale
scăderii proteinuriei la copii.
Efectele pe termen lung ale losartanului la copiii cu proteinurie au fost studiate în acelaşi studiu
privind siguranţa în faza de extensie deschisă pe o perioadặ de pậnă la 3 ani, în care toţi pacienţii
care au terminat studiul de bază de 12 săptămâni au fost invitaţi să participe. Un total de 268 de
pacienţi au fost reprtizaţi în faza de extensie deschisă fiind re-randomizaţi la administrarea de
losartan (N=134) sau enalapril (N=134) şi 109 pacienţi care au fost pe o perioadặ de urmặrire mai
18
mare sau egalặ de 3 ani (criteriul final pre-specificat de evaluare la mai mult de 100 de pacienţi
terminând 3 ani de urmărire în perioada de extensie). Intervalele de dozare al losartan şi enalapril,
administrate în concordanţă cu recomandarea investigatorului, au fost de 0,30 până la 4,42 mg/kg
şi zi şi respectiv de 0,02 până la 1,13 mg/kg şi zi. Pe durata studiului, la majoritatea pacienţilor,
nu au fost depăşite doza maximă zilnică de 50 mg, pentru pacienţii cu greutatea corporală sub
50 kg şi doza maximă zilnică de 100 mg pentru pacienţii cu greutatea corporalặ peste 50 kg.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie a studiului privind siguranţa au evidenţiat că losartan a
fost bine tolerat şi a determinat scăderi durabile ale proteinuriei fără modificări semnificative ale
ratei de filtrare glomerulară (RFG) pe o perioadă de peste 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi,
(n=205), enalapril a avut un efect numeric mai mare comparativ cu losartan asupra proteinuriei
(-33,0% (IÎ95%-47,2;-15,0) comparativ cu -16,6% (IÎ95% -34,9; 6,8)) şi asupra RFG ( 9,4(IÎ95%
0,4; 18,4) comparativ cu (4,0 (IÎ95%-13,1; 5.0) ml/min/1,73m
2)). Pentru pacienţii hipertensivi
(n=49), losartan a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5%) (IÎ95% -64,8; -
12,4) comaprativ cu -39,5% ) (IÎ95%-62,5; -2,2)) şi asupra RFG (18,9(IÎ95% 5,2; 32,5)
comparativ cu (-13,4) (IÎ95%-27,3; 0,6) ml/min/1,73m
2.
Un studiu clinic deschis, cu doze variabile a fost efectuat pentru a studia siguranţa şi eficacitatea
administrării losartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani cu hipertensiune arterială.
Un total de 101 pacienţi au fost randomizaţi la una dintre cele trei doze iniţiale diferite ale
studiului deschis cu losartan: o doză scăzută de 0,1 mg/kg/zi (N=33), o doză medie de
0,3 mg/kg/zi (N=34) sau o doză crescută de 0,7 mg/kg/zi (N=34). Dintre aceştia, 27 erau sugari
care erau definiţi ca fiind copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 23 luni. Medicaţia de studiu a fost
ajustată la următorul nivel al dozei în săptămânile 3, 6 şi 9 pentru pacienţii care nu au atins
valoarea ţintă a tensiunii arteriale şi cărora nu li se administra încă doza maximă (1,4 mg/kg/zi,
fără să depăşească 100 mg/zi) de losartan.
Dintre cei 99 pacienţi cărora li s-a administrat medicaţia de studiu, 90 (90,9%) pacienţi au
continuat în extensia studiului cu vizite de urmărire la fiecare 3 luni. Durata medie a tratamentului
a fost 264 zile.
În concluzie, scăderea medie a tensiunii arteriale față de valoarea iniţială a fost similară în cadrul
tuturor grupurilor de tratament (modificarea față de valoarea iniţială la săptămâna 3 a tensiunii
arteriale sistolice (TAS) a fost -7,3, -7,6 şi -6,7 mmHg pentru grupurile de tratament cu doze
scăzute, medii şi, respectiv, crescute; reducerea față de valoarea iniţială la săptămâna 3 a tensiunii
arteriale diastolice (TAS) a fost -8,2, -5,1 şi -6,7 mmHg pentru grupurile de tratament cu doze
scăzute, medii şi crescute.); cu toate acestea, nu a existat niciun efect răspuns dependent de doză
asupra TAS şi TAD semnificativ din punct de vedere statistic.
Losartanul, la doze crescutepână la 1,4 mg/kg, a fost în general bine tolerat la copii cu
hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani după 12 săptămâni de tratament.
Profilul global de siguranță a părut comparabil între cele două grupuri de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj,
formând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
sistemică a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice
maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3-4 ore.
19
Distribuţie
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri.
Metabolizaree
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat
radioactiv cu
14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi
metabolitului său activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o conversie
minimă a losartanului în metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ
600 ml/min, respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său
activ este de aproximativ 74 ml/min, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe
cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din
doză se excretă prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a
metabolitului său activ este liniară pentru doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ
scad poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal de
aproximativ 2 ore, respectiv, 6-9 ore. În timpul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi,
nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C,
aproximativ 35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi
hipertensivi vârstnici nu diferă în mod esenţial faţă de cele înregistrate la pacienţi hipertensivi
tineri.
La pacienţi hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până
la două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce
concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al
creatininei peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi comparativ cu
pacienţii cu funcţia renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă
renală sau la pacienţii hemodializaţi.
20
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta > 1 lună
până la < 16 ani după administrarea unei doze orale zilnice de aproximativ 0,54 până la
0,77 mg/kg losartan (doze medii).
Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în metabolitul său activ la toate grupele de
vârstă. Rezultatele au arătat că parametrii farmacocinetici ai losartanului după administrare orală
sunt în general asemănători la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi
adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit diferă într-o mai mare măsură între
grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii, aceste diferenţe au devenit
semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a fost comparativ mai
mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om, pe baza studiilor specifice de
farmacologie generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de toxicitate cu doze
repetate, administrarea de losartan a derminat o scădere a parametrilor celulelor sanguine roşii
(eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii
inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei
mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Ca în cazul altor substanţe care afectează în mod direct
sistemul renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului
final al dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Hiproloză
Hipromeloză
COZAAR 12,5 mg conţine potasiu în urmặtoarea cantitate: 1,06 mg (0,027 mEq)
COZAAR 50 mg conţine potasiu în urmặtoarea cantitate: 4,24 mg (0,108 mEq).
COZAAR 12,5 mg comprimate filamate conţine, de asemenea, ceară Carnauba, dioxid de titan
(E171), lac de aluminiu indigo carmin (E132).
COZAAR 50 mg comprimate filmate conţine, de asemenea, ceară Carnauba, dioxid de titan
(E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
21
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Flacon din PEÎD: A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în flaconul original pentru
a fi protejat de lumină. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
COZAAR 12,5 mg - ambalaje cu blistere din PVC-PE-PVDC cu folie de aluminiu în cutii
conţinând 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 sau 500 comprimate şi un ambalaj cu unităţi dozate conţinând
28 comprimate pentru utilizare în spital. Flacoane din PEÎD a 100 comprimate.
COZAAR 50 mg -ambalaje cu blistere din PVC-PE-PVDC cu folie de aluminiu în cutii conţinând
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 sau 500 comprimate şi ambalaje cu unităţi dozate
conţinând 28, 56 şi 98 comprimate pentru utilizare în spital. Flacoane din PEÎD a 100 sau
300 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3,
Sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2976/2010/01-10
2977/2010/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
COZAAR 12,5 mg
Reînnoirea autorizaţiei-Noiembrie 2010
COZAAR 50 mg
Reînnoirea autorizaţiei-Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
COZAAR 12,5 mg comprimate filmate
COZAAR 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat COZAAR 12,5 mg conţine losartan potasic 12,5 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 50 mg conţine losartan potasic 50 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 12,5 mg conţine lactoză 25,25 mg.
Fiecare comprimat COZAAR 50 mg conţine lactoză 25,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
COZAAR 12,5 mg comprimate
Comprimate filmate de culoare albastră, formă ovală, inscripţionate cu 11 pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă.
COZAAR 50 mg comprimate
Comprimate filmate de culoare albă, formă ovală, inscripţionate cu 952 pe o parte şi cu linie
mediană pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6-18 ani.
Tratamentul bolii renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de
tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4,
4.5 și 5.1).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţii adulţi,atunci când tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu este considerat adecvat
datorită incompatibilităţii, în special din cauza tusei sau contraindicaţiei. Pacienţii cu
2
insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi sub tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie
să înlocuiască acest tratament cu losartan. Pacienţii trebuie să aibă fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabili din punct de vedere clinic şi aflaţi sub un
regim de tratament stabilit pentru insuficienţă cardiacă cronică.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii adulţi hipertensivi cu
hipertrofie ventriculară stângă documentată prin EKG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza iniţială uzuală şi de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi.
Efectul antihipertensiv maxim este atins la 3-6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii
pacienţi pot obţine un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi
(dimineaţa).
Losartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu
diuretice (de exemplu, hidroclorotiazidă) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza iniţială uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale,
doza poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, la o lună după iniţierea tratamentului. Losartanul
poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice,
blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi
medicamente cu acţiune centrală) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5, şi 5.1)
precum şi în asociere cu insulină
sau medicamente antidiabetice orale utilizate în mod frecvent (de exemplu sulfonilureice,
glitazone şi inhibitori de glucozidază).
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială uzuală de losartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi.
În general, doza trebuie crescută la intervale săptămânale (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg
zilnic, 50 mg zilnic, 100 mg zilnic, până la o doză maximă de 150 mg o dată pe zi) în funcţie de
toleranţa pacientului.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă documentată prin EKG
Doza iniţială uzuală este de 50 mg losartan o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, trebuie adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de losartan trebuie
crescută la 100 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţii
Utilizare la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular:
La pacienţii cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de
diuretice) trebuie luată în considerare o doză de iniţiere de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi:
La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii hemodializaţi nu este necesară ajustarea dozei
iniţiale.
3
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare
administrarea unei doze mai mici. Nu există experienţă privind tratamentul la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
6 luni – mai puţin de 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi mai puţin de 6 ani nu au fost
stabilite.
dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele.
6 ani până la 18 ani
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la cei
fi crescută până la maxim 50 mg o
tensiunii arteriale.
La pacienţii >50 kg doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale, doza poate fi
ajustată până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg)
nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Losartanul nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt
disponibile date limitate la aceste grupuri de pacienţi.
Acesta nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2,
deoarece nu există date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi şi pct. 4.4).
Utilizare la vârstnici
Deşi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu
doze de 25 mg, ajustarea dozei nu este în general necesară la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Comprimatele de losartan trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Comprimatele de losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 4.4
şi 6.1
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă
Administrarea concomitentă a COZAAR cu medicamente care conţin aliskiren este
renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Angioedem. Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să
apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături. Aceste afecţiuni trebuie corectate înaintea administrării
losartanului sau trebuie utilizată o doză iniţială mai mică (vezi pct. 4.2). Aceasta se aplică şi în
cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se
întâlnesc frecvent şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat
de tip 2 şi nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan
comparativ cu grupul care a primit placebo (vezi pct. 4.8). Prin urmare, concentraţiile plasmatice
ale potasiului precum şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special
pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de losartan şi diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea
unei doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă
terapeutică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin
urmare, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 5.2).
Losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în special la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă
severă sau disfuncţie renală preexistentă). Ca şi în cazul altor medicamente care afectează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic, au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine
şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile la întreruperea
enţii cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m
2
deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece aceasta
se poate deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni
(febră, deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
5
S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deterioreză funcţia renală.
Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Transplant renal
Nu există experinţă la pacienţii care au suferit recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea losartanului
nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct
miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există, ca şi în cazul
altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, un risc de hipotensiune
arterială severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Nu există experienţă terapeutică suficientă privind administrarea losartanului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă (clasa IV NYHA) precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace
simptomatice care pun viaţa în pericol. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la
aceste grupuri de pacienţi. Asocierea de losartan şi betablocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi
pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de
stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Sarcinặ
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează
să devină gravide trebuie să fie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul
cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la
persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai
mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
6
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei
şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte substanţe care pot induce hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt
antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostin) poate creşte riscul de hipotensiune
arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul
activ carboxiacid. Într-un studiu clinic s-a constatat că fluconazol (inhibitor al CYP2C9) scade
expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că administrarea concomitentă a
losartanului cu rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu
40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestui
efect. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a
constatat nicio diferenţă privind expunerea.
Ca şi în cazul altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia,
administrarea concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu diuretice care
economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiului
(de exemplu heparină), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin
potasiu pot duce la creşterea potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri
reversibile ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de
asemenea, raportate la administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II. Administrarea
asociată a litiului cu losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această asociere se
dovedeşte a fi esenţială, în timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea valorilor
litiului seric.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS
(de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare şi AINS
non-selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei
renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasiului seric, în special la
pacienţii cu funcţie renală redusă preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea
funcţiei renale, după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
7
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare
a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea losartanului este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA
în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o creştere mică a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate despre riscul
administrării inhibitorilor receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II - ARAII), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului
în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide, acest tratament trebuie să fie înlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când
rerupt imediat şi, dacă este adecvat,
trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrelor al doilea şi al
treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea
cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
u atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea losartanului în timpul alăptării,
losartanul nu este recomandat şi sunt de preferat tratamentele alternative cu profile de siguranţă
mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui copil născut prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia
în considerare faptul că în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în mod particular la
iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
8
într-un studiu clinic controlat efectuat la aproximativ > 3300 pacienţi adulţi cu vârsta de
18 ani şi peste, pentru hipertensiune arterială esenţială,
într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani
într-un studiu clinic controlat efectuat la > 9000 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul LIFE, pct 5.1)
în studii clinice controlate efectuate la > 7700 pacienţi adulţi cu vârsta de 20 ani şi peste, cu
insuficienţă cardiacă cronică (vezi studiul ELITE I, ELITE II și HEAAL, pct. 5.1)
într-un studiu clinic controlat efectuat la 1500 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta
.1)
În aceste studii clinice, cea mai frecventă reacţie adversă a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, la 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, la 1/100);
rare (≥1/10000, la 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Hipertensiune arterială
Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse identificate din studiile clinice controlate placebo și
experiența după punerea pe piață
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
Tulburări hematologice și limfatice
anemie
frecvent cu frecvență
necunoscută
thrombocitopenie cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacții de
hipersensibilitate
, reacții
anafilactice,
angioedem
, și
vasculită rar
Tulburări psihice
depresie
cu frecvență
necunoscută
9
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
Tulburări ale sistemului nervos
amețeală frecvent frecvent frecvent frecvent
somnolență mai puțin
frecvent
cefalee mai puțin
frecvent mai puțin
frecvent
tulburări de somn mai puțin
frecvent
paraestezie rar
migrenă cu frecvență
necunoscută
disgeuzie cu frecvență
necunoscută
Tulburări acustice și vestibulare
vertij frecvent frecvent
tinitus cu frecvență
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitații mai puțin
frecvent
angină pectorală mai puțin
frecvent
sincopă rar
fibrilație atrială rar
accident
cerebrovascular rar
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială
(ortostatică)
(incluzând efecte
ortostatice în
funcție de doză) mai puțin
frecvent frecvent frecvent
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
dispnee mai puțin
frecvent
10
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
tuse mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
durere
abdominală mai puțin
frecvent
constipație
puternică mai puțin
frecvent
diaree mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
greață mai puțin
frecvent
vărsături mai puțin
frecvent
Tulburări hepatobiliare
pancreatită cu frecvență
necunoscută
hepatită rar
modificări ale
funcției hepatice cu frecvență
necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
urticarie mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
prurit mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
erupții cutanate mai puțin
frecvent mai puțin
frecvent cu frecvență
necunoscută
fotosensibilitate cu frecvență
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
mialgie cu frecvență
necunoscută
artralgie cu frecvență
necunoscută
rabdomioloză cu frecvență
necunoscută
Tulburări renale și ale căilor urinare
11
Reacții adverse Frecvența reacțiilor adverse în funcție de indicație Altele
Hipertensiun
e arterială Pacienți
hipertensiv
i cu
hipertrofie
ventricular
ă stângă Insuficiență
cardiacă
cronică
Hipertensiu
ne și diabet
zaharat de
tip 2 cu
afectare
renală
Experiența
după
punerea pe
piață
afectare renală frecvent
insuficiență
renală frecvent
Tulburări ale aparatului genital și ale sânului
disfuncție
erectilă /
impotență cu frecvență
necunoscută
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
astenie mai puțin
frecvent frecvent mai puțin
frecvent frecvent
fatigabilitate mai puțin
frecvent frecvent mai puțin
frecvent frecvent
edem mai puțin
frecvent
indispoziție cu frecvență
necunoscută
Investigații diagnostice
hiperpotasemie
frecvent mai puțin
frecvent frecvent ‡
concentrații
crescute de
alanin
aminotransferază
(ALT)
§ rare
creștere a
concentrațiilor
ureei sanguine,
creatininei serice
și potasiului seric frecvent
hiponatriemie
cu frecvență
necunoscută
hipoglicemie frecvent Incluzând edem al laringelui şi glotei determinând obstrucţia căilor aeriene şi/sau edem al feţei, buzelor,
faringelui şi/sau limbii. La unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în antecedente angioedem în legătură cu
administrarea altor medicamente incluzând inhibitori ai ECA.
Incluzând purpură Henoch-Schöenlein ║ În special la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular, de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă
severă sau sub tratament cu doze crescute de diuretice
12
†Frecvent la pacienții cărora li s-a administrat losartan 150 mg în loc de 50 mg ‡Intr-un studiu clinic efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienții
tratați cu comprimate de losartan au prezentat hiperpotasemie >5.5 mmol/l și 3.4% dintre pacienții tratați
placebo.
§De obicei, s-a rezolvat la întrerupere
Următoarele reacții adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a
administrat losartan comparativ cu placebo (cu frecvență necunoscută), dureri de spate, infecție a
tractului urinar și simptome asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
La pacienţii cu risc au fost raportate modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală,
ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron; aceste modificări ale
funcţiei renale pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Copii şi adolescenţi
re să fie similar celui observat la
pacienţii adulţi. Datele cu privire la copii şi adolescenţi sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cele mai probabile manifestări ale
supradozajului ar fi hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia ar putea fi determinată prin
stimulare parasimpatică (vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament de susţinere.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestia medicamentului şi de severitatea
simptomelor. Stabilizarea sistemului cardiovascular trebuie realizată cu prioritate. După ingestia
orală, este indicată administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie
asigurată monitorizarea atentă a parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie
corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Losartanul este un antagonist oral sintetic al receptorilor de angiotensină II (tip AT
1).
Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului
13
renină/angiotensină şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale.
Angiotensina II se leagă de receptorul AT
1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu,
musculatura netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi activează câteva acţiuni
biologice importante, inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea,
angiotensina II stimulează proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT
1. Losartanul şi metabolitul său activ
farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile
angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de
sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale
ionice importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce
la creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, sunt
menţinute activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron, indicând
blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan,
valorile ARP şi angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ
decât losartanul în funcţie de greutate.
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune
arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrarea
dozei, comparativ cu 5-6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe
o perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul
perioadei dinaintea următoarei doze a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore după
administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea
de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei, precum şi la pacienţii hipertensivi mai
tineri (cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu
clinic randomizat, de tip triplu-orb, controlat cu un comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi
hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată
ECG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg.
În cazul în care tensiunea arterială propusă ( 140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat
la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de
14
losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA,
antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor au fost adăugate, dacă a fost necesar, pentru a
atinge tensiunea arterială propusă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea
cardiovasculare, măsurat fiind printr-o reducere a incidenţei combinate a decesului de cauză
cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost
scăzută în mod semnificativ, la valori similare în cele două grupuri. La pacienţii care au atins
criteriul principal final de evaluare compus, tratamentul cu losartan a determinat reducerea
riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta
ntului vascular cerebral. Tratamentul
cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul
(p=0,001, interval de încredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi
pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Rasă
În studiul LIFE, riscul de a prezenta criteriul principal final de evaluare compus, cum ar fi un
eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauză cardiovasculară) şi în
special accident vascular cerebral, a fost mai mare la pacienţii de rasă neagră trataţi cu losartan,
comparativ cu pacienţii de rasă neagră trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele cu privire la
morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară observate în cadrul studiului LIFE la administrarea de
losartan comparativ cu administrarea de atenolol, nu se aplică pentru pacienţii de rasă neagră cu
hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume, la 1513 pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au primit
tratament cu losartan. Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al
losartanului potasic, pe lângă beneficiul de scădere a tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi creatininemie de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a primi
tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, sau placebo, în condiţiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a
exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi,
dacă este necesar; 72% dintre pacienţi au primit doza zilnică de 100 mg pentru majoritatea
perioadei de studiu. Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale
canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi, de asemenea,
medicamente antihipertensive cu acţiune centrală) a fost permisă în ambele grupuri sub formă de
tratament suplimentar, în funcţie de necesitate. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de
până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost un obiectiv compus reprezentat de dublarea
creatininemiei, insuficienţa renală în stadiul terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau
deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins
15
criteriul principal final de evaluare compus. Pentru următoarele componente individuale şi
combinate ale criteriului principal final de evaluare, rezultatele au arătat o reducere semnificativă
a riscului în grupul tratat cu losartan: reducerea riscului cu 25,3% (p=0,006) pentru dublarea
creatininemiei; reducerea riscului cu 28,6% (p=0,002) pentru insuficienţa renală în stadiul
terminal; reducerea riscului cu 19,9% (p=0,009) pentru insuficienţa renală în stadiu terminal sau
deces; reducerea riscului cu 21,0% (p=0,01) pentru dublarea creatininemiei sau insuficienţa
renală în stadiu terminal.
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de
tratament.
at, după cum arată incidenţa
întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse, care a fost comparabilă cu cea din grupul
placebo.
Studiul HEAAL
Studiul clinic de evaluare a criteriului final de eficacitate a losartan-antagonist de angiotensină II
în insuficienţa cardiacă (HEAAL) a fost un studiu clinic controlat efectuat în întreaga lume la
3834 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 98 ani cu insuficienţă cardiacă (NYHA clasă II-IV)
care au prezentat intoleranţă la tratamentul cu inhibitori de ECA. Pacienţii au fost randomizaţi să
li se administreze o doză de losartan de 50 mg odată pe zi sau o doză de losartan de 150 mg, pe
baza terapiei convenţionale anterioare excluzând inhibitorii de ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă de 4 ani (mediana: 4,7 ani). Criteriu final principal al
studiului a fost un criteriu final compus al tuturor cauzelor de deces sau spitalizare pentru
insuficienţa cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu doza de 150 mg de losartan (828 evenimente) comparat cu
doza de 50 mg de losartan (899 evenimente) a determinat o scădere a riscului de 10,1 %
(p=0,027; interval de încredere 95%: 0,82-0,99) din numărul de pacienţi care au atins criteriul
final principal compus. Aceasta a fost atribuită, în principal, scăderii incidenţei spitalizării a
pacienţilor cu insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu losartan în doză de 150 mg a scăzut riscul de
spitalizare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu 13,5 % comparativ cu tratamentul în doză de
50 mg de losartan (p=00,25; interval de incredere 95 %: 0,76-0,98). Frecvenţa tuturor cauzelor de
deces nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri de tratament.Insuficienţa renală,
hipotensiunea arterială, şi hiperpotasemia au fost mai frecvente la grupul tratat cu 150 mg
comparativ cu grupul tratat cu 50 mg, dar aceste reacţii adverse nu au determinat o întrerupere a
tratamentului mai frecventă la grupul tratat cu 150 mg.
Studiul ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă (clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan
şi cei trataţi cu captopril în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare al disfuncţiei
renale persistente. Observaţia din studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a
redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul
ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea losartanului 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea captoprilului
50 mg de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe
zi). Criteriul principal final de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
16
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi
timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior
captoprilului în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Criteriul principal final de
evaluare nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între losartan şi captopril, în ceea ce
priveşte reducerea mortalităţii generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator activ (nu au fost controlate cu placebo),
efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a
captoprilului, evaluată printr-o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului
datorită reacţiilor adverse şi printr-o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi
pacienţii cu insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu beta-blocante.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru
alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut
de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren,
decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost
raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
studiu clinic efectuat la 177 pacienţi
reutate corporală > 20 kg şi o rată de
filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m
2. Pacienţii cu greutatea > 20 kg până la < 50 kg au primit
zilnic losartan 2,5 mg, 25 mg sau 50 mg, iar pacienţii cu greutatea > 50 kg au primit zilnic
17
losartan 5 mg, 50 mg sau 100 mg. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o
dată pe zi a determinat scăderea tensiunii arteriale într-un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit
evidentă la grupul tratat cu doze mici comparativ cu grupul tratat cu doze medii (perioada I:
-6,2 mmHg comparativ cu -11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu
doze medii cu cel tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mmHg comparativ cu
-12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5 mg, corespunzând unei doze zilnice
medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă uniformă. Aceste rezultate au
fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, atunci când pacienţii au fost randomizaţi să
continue administrarea de losartan sau placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferenţa
creşterii tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii
(6,70 mmHg la doza medie comparativ cu 5,38 mmHg la doza mai mare). Creşterea tensiunii
arteriale diastolice a fost identică la pacienţii care au primit placebo şi la cei cărora s-a continuat
administrarea de losartan în cea mai mică doză în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea mai
mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului
antihipertensiv efectuat cu losartan la copii, în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi
mortalităţii de cauză cardiovasculară.
La copiii hipertensivi (N=60) şi normotensivi (N=246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra
proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic controlat cu placebo şi cu un comparator activ
(amlodipină) cu durata de 12 săptămâni. Proteinuria a fost definită prin valoarea raportului
proteine urinare/creatinină urinară ≥0,3. Pacienţii hipertensivi (cu vârste de la 6 până la 18 ani) au
fost randomizaţi pentru a li se administra fie losartan (n=30), fie amlodipină (n=30). Pacienţii
normotensivi (cu vârste de la 1 până la 18 ani) au fost randomizaţi pentru a li se administrafie
losartan (n=122), fie placebo (n=124). Losartan a fost administrat în doze de 0,7 mg/kg pâna la
1,4 mg/kg (până la o doză maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de
0,05 mg/kg pâna la 0,2 mg/kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii cărora li s-a administrat losartan au
prezentat o scădere seminificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei, de 36%,
comparativ cu o creştere de 1% în grupul căruia i s-a administrat placebo/amlodipină (p≤0,001).
Pacienţii hipertensivi cărora li s-a administrat losartan au prezentat o scădere faţă de valoarea
iniţială a proteinuriei, de -41,5%, (IÎ 95% -29,9;-51,1) comparativ cu +2,4% (IÎ 95% -22,2;14,1)
în grupul tratat cu amlodipină. Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii
arteriale diastolice a fost mai mare în grupul tratat cu losartan (-5,5/-3,8 mmHg) comparativ cu
grupul tratat cu amlodipină (-0,1/+0,8 mmHg). La copiii normotensivi a fost observată o uşoară
scădere a tensiunii arteriale în grupul tratat cu losartan (-3,7/-3,4 mmHg) comparativ cu placebo.
Nu a fost observată nicio legătură semnificativă între scăderea proteinuriei şi a tensiunii arteriale,
cu toate acestea este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, parţial, de
scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale
scăderii proteinuriei la copii.
Efectele pe termen lung ale losartanului la copiii cu proteinurie au fost studiate în acelaşi studiu
privind siguranţa în faza de extensie deschisă pe o perioadặ de pậnă la 3 ani, în care toţi pacienţii
care au terminat studiul de bază de 12 săptămâni au fost invitaţi să participe. Un total de 268 de
pacienţi au fost reprtizaţi în faza de extensie deschisă fiind re-randomizaţi la administrarea de
losartan (N=134) sau enalapril (N=134) şi 109 pacienţi care au fost pe o perioadặ de urmặrire mai
18
mare sau egalặ de 3 ani (criteriul final pre-specificat de evaluare la mai mult de 100 de pacienţi
terminând 3 ani de urmărire în perioada de extensie). Intervalele de dozare al losartan şi enalapril,
administrate în concordanţă cu recomandarea investigatorului, au fost de 0,30 până la 4,42 mg/kg
şi zi şi respectiv de 0,02 până la 1,13 mg/kg şi zi. Pe durata studiului, la majoritatea pacienţilor,
nu au fost depăşite doza maximă zilnică de 50 mg, pentru pacienţii cu greutatea corporală sub
50 kg şi doza maximă zilnică de 100 mg pentru pacienţii cu greutatea corporalặ peste 50 kg.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie a studiului privind siguranţa au evidenţiat că losartan a
fost bine tolerat şi a determinat scăderi durabile ale proteinuriei fără modificări semnificative ale
ratei de filtrare glomerulară (RFG) pe o perioadă de peste 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi,
(n=205), enalapril a avut un efect numeric mai mare comparativ cu losartan asupra proteinuriei
(-33,0% (IÎ95%-47,2;-15,0) comparativ cu -16,6% (IÎ95% -34,9; 6,8)) şi asupra RFG ( 9,4(IÎ95%
0,4; 18,4) comparativ cu (4,0 (IÎ95%-13,1; 5.0) ml/min/1,73m
2)). Pentru pacienţii hipertensivi
(n=49), losartan a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5%) (IÎ95% -64,8; -
12,4) comaprativ cu -39,5% ) (IÎ95%-62,5; -2,2)) şi asupra RFG (18,9(IÎ95% 5,2; 32,5)
comparativ cu (-13,4) (IÎ95%-27,3; 0,6) ml/min/1,73m
2.
Un studiu clinic deschis, cu doze variabile a fost efectuat pentru a studia siguranţa şi eficacitatea
administrării losartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani cu hipertensiune arterială.
Un total de 101 pacienţi au fost randomizaţi la una dintre cele trei doze iniţiale diferite ale
studiului deschis cu losartan: o doză scăzută de 0,1 mg/kg/zi (N=33), o doză medie de
0,3 mg/kg/zi (N=34) sau o doză crescută de 0,7 mg/kg/zi (N=34). Dintre aceştia, 27 erau sugari
care erau definiţi ca fiind copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 23 luni. Medicaţia de studiu a fost
ajustată la următorul nivel al dozei în săptămânile 3, 6 şi 9 pentru pacienţii care nu au atins
valoarea ţintă a tensiunii arteriale şi cărora nu li se administra încă doza maximă (1,4 mg/kg/zi,
fără să depăşească 100 mg/zi) de losartan.
Dintre cei 99 pacienţi cărora li s-a administrat medicaţia de studiu, 90 (90,9%) pacienţi au
continuat în extensia studiului cu vizite de urmărire la fiecare 3 luni. Durata medie a tratamentului
a fost 264 zile.
În concluzie, scăderea medie a tensiunii arteriale față de valoarea iniţială a fost similară în cadrul
tuturor grupurilor de tratament (modificarea față de valoarea iniţială la săptămâna 3 a tensiunii
arteriale sistolice (TAS) a fost -7,3, -7,6 şi -6,7 mmHg pentru grupurile de tratament cu doze
scăzute, medii şi, respectiv, crescute; reducerea față de valoarea iniţială la săptămâna 3 a tensiunii
arteriale diastolice (TAS) a fost -8,2, -5,1 şi -6,7 mmHg pentru grupurile de tratament cu doze
scăzute, medii şi crescute.); cu toate acestea, nu a existat niciun efect răspuns dependent de doză
asupra TAS şi TAD semnificativ din punct de vedere statistic.
Losartanul, la doze crescutepână la 1,4 mg/kg, a fost în general bine tolerat la copii cu
hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 6 ani după 12 săptămâni de tratament.
Profilul global de siguranță a părut comparabil între cele două grupuri de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj,
formând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
sistemică a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice
maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră, respectiv la 3-4 ore.
19
Distribuţie
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri.
Metabolizaree
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat
radioactiv cu
14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi
metabolitului său activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o conversie
minimă a losartanului în metabolitul său activ.
În plus faţă de metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ
600 ml/min, respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său
activ este de aproximativ 74 ml/min, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe
cale orală, aproximativ 4% din doză se excretă nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din
doză se excretă prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a
metabolitului său activ este liniară pentru doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ
scad poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal de
aproximativ 2 ore, respectiv, 6-9 ore. În timpul administrării unei doze de 100 mg o dată pe zi,
nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară.
La om, după administrarea unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv
14C,
aproximativ 35%/43% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58%/50% în fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi
hipertensivi vârstnici nu diferă în mod esenţial faţă de cele înregistrate la pacienţi hipertensivi
tineri.
La pacienţi hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până
la două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce
concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la voluntari tineri de sex masculin (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al
creatininei peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi comparativ cu
pacienţii cu funcţia renală normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt modificate la pacienţii cu insuficienţă
renală sau la pacienţii hemodializaţi.
20
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta > 1 lună
până la < 16 ani după administrarea unei doze orale zilnice de aproximativ 0,54 până la
0,77 mg/kg losartan (doze medii).
Rezultatele au arătat că losartanul este transformat în metabolitul său activ la toate grupele de
vârstă. Rezultatele au arătat că parametrii farmacocinetici ai losartanului după administrare orală
sunt în general asemănători la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi
adolescenţi. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit diferă într-o mai mare măsură între
grupele de vârstă. La compararea copiilor preşcolari cu adolescenţii, aceste diferenţe au devenit
semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a fost comparativ mai
mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om, pe baza studiilor specifice de
farmacologie generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studiile de toxicitate cu doze
repetate, administrarea de losartan a derminat o scădere a parametrilor celulelor sanguine roşii
(eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii
inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei
mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Ca în cazul altor substanţe care afectează în mod direct
sistemul renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului
final al dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Hiproloză
Hipromeloză
COZAAR 12,5 mg conţine potasiu în urmặtoarea cantitate: 1,06 mg (0,027 mEq)
COZAAR 50 mg conţine potasiu în urmặtoarea cantitate: 4,24 mg (0,108 mEq).
COZAAR 12,5 mg comprimate filamate conţine, de asemenea, ceară Carnauba, dioxid de titan
(E171), lac de aluminiu indigo carmin (E132).
COZAAR 50 mg comprimate filmate conţine, de asemenea, ceară Carnauba, dioxid de titan
(E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
21
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Flacon din PEÎD: A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A se păstra în flaconul original pentru
a fi protejat de lumină. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
COZAAR 12,5 mg - ambalaje cu blistere din PVC-PE-PVDC cu folie de aluminiu în cutii
conţinând 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 sau 500 comprimate şi un ambalaj cu unităţi dozate conţinând
28 comprimate pentru utilizare în spital. Flacoane din PEÎD a 100 comprimate.
COZAAR 50 mg -ambalaje cu blistere din PVC-PE-PVDC cu folie de aluminiu în cutii conţinând
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 sau 500 comprimate şi ambalaje cu unităţi dozate
conţinând 28, 56 şi 98 comprimate pentru utilizare în spital. Flacoane din PEÎD a 100 sau
300 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3,
Sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2976/2010/01-10
2977/2010/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
COZAAR 12,5 mg
Reînnoirea autorizaţiei-Noiembrie 2010
COZAAR 50 mg
Reînnoirea autorizaţiei-Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
