VAMADRID 40 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6690/2014/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA
COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vamadrid 40 mg comprimate filmate
2.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Excipienţi:
sorbitol.............................. 4,6 mg
lactoză monohidrat........... 0,5 mg
sodiu................................. 0,16 mg (0,01 mmol)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Vamadrid 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate cilindrice, de culoare galbenă, marcate
cu o linie mediană pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii
terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic
recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA
când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12
ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două
ori pe zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160
mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. In general, se recomandă ca pacienţii să
ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza
ţintă maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Daca apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă şi evaluarea funcţiei
renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Vamadrid recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea
dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor
clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-
blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Informaţii suplimentare privind categoriile speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min
(vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Vamadrid este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi pacienţii
cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără
colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu masă corporală sub 35 kg şi 80 mg, o dată pe
zi,
pentru copii cu masă corporală de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului
tensiunii
arteriale. Pentru dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice, consultaţi tabelul de
mai jos.
Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi nu sunt, prin urmare, recomandate.
3
Masă corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă
hepatică
Similar adulţilor, Vamadrid este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa
clinică este
limitată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de
valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insu
ficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Vamadrid nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de
administrare
Vamadrid poate fi luat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Vamadrid cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.
5 şi 5.1).
4.4 A
tenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin potasiu,
substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot
creşte potasemia (heparină, etc.). Potasemia terbuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau de volum
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau de volum, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea
tratamentului
cu Vamadrid. Depleţia sodică şi/sau de volum trebuie corectată înaintea începerii
tratamentului cu
Vamadrid, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Vamadrid la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală
sau stenoză pe rinichi unic.
4
Administrarea de scurtă durată de Vamadrid la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
secundară renovasculară din cauza stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare
semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge
(BUN). Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină
pot creşte ureea
sanguină şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală,
se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Vamadrid la
pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronismul primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Vamadrid deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care prezintă stenoză aortică sau mitrală ori de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul
creatininei
10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Vamadrid trebuie
utilizat
cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-
hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în
sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII
şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Infarctul miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Vamadrid la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vamadrid este utilizat în combinaţie
cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Vamadrid nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
5
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.2).
Utilizarea Vamadrid la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă
renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se
poate exclude posibilitatea ca utilizarea Vamadrid să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Istoric de angioedem
Angioedem, inclusiv edem al laringelui și glotei, cauzarea obstrucției căilor respiratorii și / sau
umflarea feței, buzelor, faringelui și / sau limbii au fost raportate la pacienții tratați cu valsartan;
unii dintre acești pacienți au prezentat anterior angioedem cu alte medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Vamadrid trebuie întrerupt imediat la pacienții care dezvoltă angioedem, și administrarea
Vamadrid nu ar trebui reluată (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Copii şi
adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu
seric trebuie
monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în
special când
valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta
funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Vamadrid este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică
privind
administrarea Vamadrid la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată este
limitată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
6
Atenționări privind excipienții:
Acest medicament conține sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) (insuficiență observată la anumite populații din Laponia) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu, 3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus,
folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II
cu AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Prin
urmare,
la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestei
constatări este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de captare
(de exemplu rifampină, ciclosporină) sau ai transportatorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate
determina creșterea expunerii sistemice la valsartan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate la
inițierea sau încheierea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină,
warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină,
glibenclamidă.
7
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt
frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care
inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia
renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică
creştere a gradului de risc. Cu toate că nu există date epidemiologice provenite din studii controlate
privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de
medicamente. Cu excepţia cazurilor în care este continuarea tratamentului cu ARAII este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un
tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru
utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit
tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru
de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Vamadrid, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a
unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Vamadrid nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de
şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată
la om calculată pe bază de mg/m2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/ zi şi o masă corporală a
pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
stări de vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii
adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul
farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata
tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
8
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor
testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie:
foarte frecvente (
≥1/10);
frecvente (
≥1/100, <1/10);
mai puţin frecvente
(
≥1/1000, <1/100);
rare (
≥1/10000, <1/1000);
foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor
de laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt
menţionate„cu frecvenţă necunoscută”.
- Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, Hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-oarbe, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu
au fost identificate diferenţe relevente în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse
9
între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6 şi 16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu Vamadrid
de până
la un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri isolate
de valori serice marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu Vamadrid. În cadrul unui al
doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani , nu au avut
loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în urma
tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani, cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care
au apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate
mai jos.
- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
10
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 S
upradozaj
Simptome
Supradozajul cu Vamadrid poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară. Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5.
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină
efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II, după blocarea
receptorilor AT
1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce pare să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori)
pentru receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT
2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se
leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol
important în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang
II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a
bradikininei
sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu
tusea. În studiile
clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei
neproductive a fost
semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei
trataţi cu un inhibitor
ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu
antecedente de tuse
neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre
pacienţii trataţi cu valsartan
şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse,
comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
11
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie
a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost
mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu orb în care au fost înrolaţi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic
acut şi cu semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi
de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (reprezentate de fracţie de ejecţie ≤40% determinată
prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie
de contrast ventriculară). Pacienţii au fost randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de
la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-a administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final de evaluare
principal a fost perioada de timp până la deces indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul
miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul
administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii de valsartan şi captopril
(19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de
administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între valsartan şi captopril în ceea
ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau
patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea perioadei
de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei acesteia, reducerea
spitalizării datorate insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în stop
cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea
valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu
valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare
a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la
1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
12
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză sau mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară când au fost administrate betablocante concomitent cu asocierea de
valsartan şi captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor
la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 de pacienţi cu
insuficienţă cardiacă de clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2. Tratamentul de bază a inclus inhibitori
ai ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire
în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de Vamadrid în studiul
clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale de evaluare principale:
mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid)
definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau
administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai
mult, fără spitalizare. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării
valsartanului (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu
27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată
insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul
compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru
valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un
beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ
95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) şi riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan
faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi
28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace,
incluzând dispnee, fatigabilitatea, edemele şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la închiderea
acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ şi DDIVS s-a redus
semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, închiderea acestuia la pacienţii trataţi cu
valsartan faţă de cei cu placebo.
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-oarbe, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165
pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost
cele mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială
a copiilor înscrişi în aceste studii.
13
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80
mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală
235 kg
li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi
mari). La
sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi
tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a
valsartanului (mic,
mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10,
respectiv 12 mm Hg faţă
de valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând
administrarea aceleiaşi doze
de valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au
administrat în continuare dozele medii
şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de
administrarea dozei următoare a fost cu -
4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament placebo. La pacienţii
cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan,
tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea
dozei următoare a fost similară cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat tratament placebo. În
general, efectul antihipertensiv în funcţie
de doză al valsartanului fost consecvent în cadrul tuturor
subgrupelor demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
218 kg şi <35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între
235 kg şi <80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril;
celor cu greutate corporală
280 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p-value non-inferioară <0,0001). Au fost
observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi
8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6
ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în
funcţie de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai
mari
ale tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic
semnificativ şi diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza
acestor
inconsecvenţe, valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Vamadrid la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în
insuficienţa cardiacă şi insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime
de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore la administrarea de comprimate şi 1 – 2 ore la administrarea de
soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate,
respectiv soluţie. Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată
prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%,
deşi
după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului
sunt
similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu
administrare
împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de
reducerea semnificativă clinic
a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului
poate să se facă însoţită sau nu de
alimente.
14
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este
de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie
importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de
albumina plasmatică.
Metabolizare:
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale
unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv
din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t
½a 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind
utilizarea în condiţii de
siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei
care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare
valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti
pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu
tóateacestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi
gradul
disfuncţiei hepatice. Vamadrid nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
15
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date
preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile
de gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate
şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular)
la pui (vezi pct. 4.6).
Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320
mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg). În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan
(între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor
eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a
hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie
la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6
până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în
considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările an condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmosete. La dozele terapeutice de valsartan la om,
hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
.
Copii şi
adolescenţi
Administrarea orală zilnică la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) de
valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii
şi adolescenţi
de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea renală
persistentă,
ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic
anticipat exagerat al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului
angiotensină II de tip 1;
aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă
coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se pot
prelungi până la 44 săptămâni
după concepţie la om. Şobolanilor din studiul cu valsartan
administrat la animalele tinere li s-au
administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării
renale (4-6 săptămâni postnatale) unpot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în
desfăşurare în primul an de viaţă la
om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu
vârsta <1 an în timp ce date preclinice
nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta
de peste 1 an.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista exci
pienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Sorbitol (E-420)
Carbonat de magneziu(E 504)
Amidon de porumb pregelatinizat
Povidonă K-25 (E 1201)
Stearilfumarat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă tip A (E 1202)
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Vamadrid 40 mg comprimate filmate suplimentar: Oxid galben de fier (E 172).
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3
Perioadă de valabilitate
3 ani
6.4
Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate
6.5
Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 56, 98, 280 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6
Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
Laboratorios Liconsa, S.A
Gran Vía Carlos III, 98 7
th floor.
08028 Barcelona
Spania
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6690/2014/01-02-03-04-05-06
9. DATA
PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Iulie 2014
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6690/2014/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA
COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vamadrid 40 mg comprimate filmate
2.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.
Excipienţi:
sorbitol.............................. 4,6 mg
lactoză monohidrat........... 0,5 mg
sodiu................................. 0,16 mg (0,01 mmol)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Vamadrid 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate cilindrice, de culoare galbenă, marcate
cu o linie mediană pe una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii
terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic
recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA
când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12
ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două
ori pe zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160
mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizabile de 40 mg.
Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. In general, se recomandă ca pacienţii să
ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului şi doza
ţintă maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului. Daca apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în
vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-
infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.
Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă şi evaluarea funcţiei
renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de Vamadrid recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la
administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea
dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor
clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.
Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-
blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Informaţii suplimentare privind categoriile speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min
(vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Vamadrid este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi pacienţii
cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, fără
colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu masă corporală sub 35 kg şi 80 mg, o dată pe
zi,
pentru copii cu masă corporală de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului
tensiunii
arteriale. Pentru dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice, consultaţi tabelul de
mai jos.
Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi nu sunt, prin urmare, recomandate.
3
Masă corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă
hepatică
Similar adulţilor, Vamadrid este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa
clinică este
limitată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de
valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insu
ficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi
Vamadrid nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de
administrare
Vamadrid poate fi luat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Vamadrid cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.
5 şi 5.1).
4.4 A
tenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin potasiu,
substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot
creşte potasemia (heparină, etc.). Potasemia terbuie monitorizată dacă se consideră necesar.
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau de volum
La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau de volum, precum aceia trataţi cu doze crescute de
diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea
tratamentului
cu Vamadrid. Depleţia sodică şi/sau de volum trebuie corectată înaintea începerii
tratamentului cu
Vamadrid, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza arterei renale
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Vamadrid la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală
sau stenoză pe rinichi unic.
4
Administrarea de scurtă durată de Vamadrid la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
secundară renovasculară din cauza stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare
semnificativă
în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge
(BUN). Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină
pot creşte ureea
sanguină şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală,
se recomandă
monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Vamadrid la
pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronismul primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Vamadrid deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la
pacienţii care prezintă stenoză aortică sau mitrală ori de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul
creatininei
10 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Vamadrid trebuie
utilizat
cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-
hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în
sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII
şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Infarctul miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb
riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele
respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un
inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.2).
Utilizarea Vamadrid la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vamadrid este utilizat în combinaţie
cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un
inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Vamadrid nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1).
Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este
5
recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al
ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii
trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.2).
Utilizarea Vamadrid la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii
arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă
renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se
poate exclude posibilitatea ca utilizarea Vamadrid să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Istoric de angioedem
Angioedem, inclusiv edem al laringelui și glotei, cauzarea obstrucției căilor respiratorii și / sau
umflarea feței, buzelor, faringelui și / sau limbii au fost raportate la pacienții tratați cu valsartan;
unii dintre acești pacienți au prezentat anterior angioedem cu alte medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Vamadrid trebuie întrerupt imediat la pacienții care dezvoltă angioedem, și administrarea
Vamadrid nu ar trebui reluată (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Copii şi
adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu
seric trebuie
monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în
special când
valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta
funcţia renală.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Vamadrid este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă
hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică
privind
administrarea Vamadrid la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată este
limitată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
6
Atenționări privind excipienții:
Acest medicament conține sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) (insuficiență observată la anumite populații din Laponia) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu, 3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv. În plus,
folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II
cu AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Prin
urmare,
la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestei
constatări este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de captare
(de exemplu rifampină, ciclosporină) sau ai transportatorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate
determina creșterea expunerii sistemice la valsartan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate la
inițierea sau încheierea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.
Alte reacţii
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină,
warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină,
glibenclamidă.
7
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt
frecvente,
se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care
inhibă sistemul
renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia
renală şi concentraţia
de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6
Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică
creştere a gradului de risc. Cu toate că nu există date epidemiologice provenite din studii controlate
privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de
medicamente. Cu excepţia cazurilor în care este continuarea tratamentului cu ARAII este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un
tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru
utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit
tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru
de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Vamadrid, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine
stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a
unui
sugar născut prematur.
Fertilitatea
Vamadrid nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de
şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată
la om calculată pe bază de mg/m2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/ zi şi o masă corporală a
pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte
asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional,
stări de vertij sau epuizare.
4.8 Reacţii
adverse
În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul
farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata
tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
8
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor
testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie:
foarte frecvente (
≥1/10);
frecvente (
≥1/100, <1/10);
mai puţin frecvente
(
≥1/1000, <1/100);
rare (
≥1/10000, <1/1000);
foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor
de laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt
menţionate„cu frecvenţă necunoscută”.
- Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, Hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate,
dublu-oarbe, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia
tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu
au fost identificate diferenţe relevente în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse
9
între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 şi cel
raportat anterior pentru pacienţii adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6 şi 16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu Vamadrid
de până
la un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a
fost urmat de o extensie deschisă, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri isolate
de valori serice marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie cu
comorbiditate semnificativă. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu Vamadrid. În cadrul unui al
doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani , nu au avut
loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese în urma
tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani, cu afecţiune renală cronică primară.
Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la
pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care
au apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate
mai jos.
- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
10
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 S
upradozaj
Simptome
Supradozajul cu Vamadrid poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată
corecţia volemică necesară. Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5.
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină
efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II, după blocarea
receptorilor AT
1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce pare să
contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist
parţial asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori)
pentru receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT
2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se
leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol
important în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang
II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a
bradikininei
sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu
tusea. În studiile
clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei
neproductive a fost
semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei
trataţi cu un inhibitor
ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu
antecedente de tuse
neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre
pacienţii trataţi cu valsartan
şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse,
comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
11
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare,
efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului
zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a
unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie
a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost
mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat,
controlat, multinaţional, dublu orb în care au fost înrolaţi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic
acut şi cu semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi
de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (reprezentate de fracţie de ejecţie ≤40% determinată
prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie
de contrast ventriculară). Pacienţii au fost randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de
la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-a administrat valsartan,
captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final de evaluare
principal a fost perioada de timp până la deces indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul
miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul
administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii de valsartan şi captopril
(19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de
administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între valsartan şi captopril în ceea
ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau
patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea perioadei
de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei acesteia, reducerea
spitalizării datorate insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în stop
cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în
condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea
valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu
valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare
a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la
1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
12
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză sau mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară când au fost administrate betablocante concomitent cu asocierea de
valsartan şi captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de
tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a
administrat beta-blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor
la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul
valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 de pacienţi cu
insuficienţă cardiacă de clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament
convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2. Tratamentul de bază a inclus inhibitori
ai ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire
în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de Vamadrid în studiul
clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale de evaluare principale:
mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid)
definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau
administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai
mult, fără spitalizare. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării
valsartanului (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu
27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată
insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul
compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru
valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un
beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de
pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ
95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) şi riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan
faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost
similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi
28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia generală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare
semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace,
incluzând dispnee, fatigabilitatea, edemele şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la închiderea
acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ şi DDIVS s-a redus
semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, închiderea acestuia la pacienţii trataţi cu
valsartan faţă de cei cu placebo.
Copii şi
adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate,
dublu-oarbe, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi la 165
pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost
cele mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială
a copiilor înscrişi în aceste studii.
13
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80
mg
de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală
235 kg
li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi
mari). La
sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi
tensiunea
arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a
valsartanului (mic,
mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10,
respectiv 12 mm Hg faţă
de valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând
administrarea aceleiaşi doze
de valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au
administrat în continuare dozele medii
şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de
administrarea dozei următoare a fost cu -
4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament placebo. La pacienţii
cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan,
tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea
dozei următoare a fost similară cu cea a
pacienţilor cărora li s-a administrat tratament placebo. În
general, efectul antihipertensiv în funcţie
de doză al valsartanului fost consecvent în cadrul tuturor
subgrupelor demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra
comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între
218 kg şi <35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate
corporală între
235 kg şi <80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril;
celor cu greutate corporală
280 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.
Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat
valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p-value non-inferioară <0,0001). Au fost
observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi
8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6
ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv
75 pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, a fost
confirmată eficacitatea valsartanului faţă de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în
funcţie de doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai
mari
ale tensiunii arteriale, dar tendinţa de răspuns în funcţie de doză nu a atins un nivel statistic
semnificativ şi diferenţa privind tratamentul faţă de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza
acestor
inconsecvenţe, valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Vamadrid la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în
insuficienţa cardiacă şi insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime
de
valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore la administrarea de comprimate şi 1 – 2 ore la administrarea de
soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate,
respectiv soluţie. Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată
prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%,
deşi
după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului
sunt
similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu
administrare
împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de
reducerea semnificativă clinic
a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului
poate să se facă însoţită sau nu de
alimente.
14
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este
de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie
importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de
albumina plasmatică.
Metabolizare:
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din
doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale
unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv
din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t
½a 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind
utilizarea în condiţii de
siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei
care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare
valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti
pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat
prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până
la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu
tóateacestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi
gradul
disfuncţiei hepatice. Vamadrid nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu
15
hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:
0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost
comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a
administrat aceeaşi formă a medicamentului.
Insuficienţă renală
Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date
preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile
de gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate
şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular)
la pui (vezi pct. 4.6).
Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320
mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg). În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan
(între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor
eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a
hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie
la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6
până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în
considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările an condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmosete. La dozele terapeutice de valsartan la om,
hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
.
Copii şi
adolescenţi
Administrarea orală zilnică la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) de
valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii
şi adolescenţi
de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea renală
persistentă,
ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic
anticipat exagerat al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului
angiotensină II de tip 1;
aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă
coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se pot
prelungi până la 44 săptămâni
după concepţie la om. Şobolanilor din studiul cu valsartan
administrat la animalele tinere li s-au
administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării
renale (4-6 săptămâni postnatale) unpot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în
desfăşurare în primul an de viaţă la
om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu
vârsta <1 an în timp ce date preclinice
nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta
de peste 1 an.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista exci
pienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Sorbitol (E-420)
Carbonat de magneziu(E 504)
Amidon de porumb pregelatinizat
Povidonă K-25 (E 1201)
Stearilfumarat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă tip A (E 1202)
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Vamadrid 40 mg comprimate filmate suplimentar: Oxid galben de fier (E 172).
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3
Perioadă de valabilitate
3 ani
6.4
Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate
6.5
Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 56, 98, 280 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6
Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
Laboratorios Liconsa, S.A
Gran Vía Carlos III, 98 7
th floor.
08028 Barcelona
Spania
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6690/2014/01-02-03-04-05-06
9. DATA
PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Iulie 2014
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
