ARULATAN 50 micrograme/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arulatan 50 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 50 micrograme.
O picătură conţine aproximativ 1,5 micrograme latanoprost.
Excipient: Clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie
Soluţie clară, incoloră sau galben-deschis.
pH-ul este cuprins între 6,6 şi 6,9.
Osmolalitatea este cuprinsă între 250 şi 330 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare oftalmică.
Doze recomandate la adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este o picătură la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), o dată pe zi. Efectul
optim se obţine dacă Arulatan este administrat seara.
Administrarea Arulatan nu trebuie efectuată de mai mult de o dată pe zi, deoarece s-a demonstrat că
administrarea prea frecventă reduce efectul de scădere a presiunii intraoculare.
În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie continuat prin administrarea dozei următoare la ora
obişnuită.
Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice, se recomandă
compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale mediale (ocluzia punctată a sacului
lacrimal) timp de un minut. Compresia trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
2
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de instilarea picăturilor oftalmice şi pot fi reaplicate
după 15 minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, medicamentele
trebuie administrate la un interval de cel puţin cinci minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi
Arulatan nu este recomandat pentru utilizare la copii/adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la latanoprost, clorură de benzalconiu sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun la nivelul
irisului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea modificării
permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate produce heterocromie permanentă.
Această modificare a culorii ochiului a fost observată predominant la pacienţii cu irisuri colorate mixt,
adică albastru-brun, cenuşiu-brun, galben-brun şi verde-brun. În cadrul studiilor efectuate cu
latanoprost, debutul modificării de culoare apare, de regulă, în decursul primelor 8 luni de tratament,
rar în decursul celui de-al doilea sau al treilea an de tratament şi nu a fost observată pe parcursul celui
de-al patrulea an de tratament. Viteza de progresie a pigmentării irisului scade în timp şi se
stabilizează după cinci ani. Efectul de hiperpigmentare după o perioadă de cinci ani nu a fost evaluat.
În cadrul unui studiu clinic deschis cu durata de 5 ani, privind evaluarea siguranţei administrării
latanoprost, efectul de hiperpigmentare a irisului a fost observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.8).
Modificarea de culoare a irisului este uşoară în marea majoritate a cazurilor şi, frecvent, nu se observă
clinic. Incidenţa la pacienţii cu irisuri colorate mixt variază de la 7% până la 85%, incidenţa cea mai
mare fiind la pacienţii cu irisuri de culoare galben-brun. La pacienţii cu iris de culoare albastru
omogen nu s-au observat modificări de culoare, iar la pacienţii cu ochi de culoare cenuşiu, verde sau
brun omogen, modificarea a fost observată rar.
Modificarea de culoare este determinată de creşterea conţinutului de melanină de la nivelul
melanocitelor stromale ale irisului şi nu de creşterea numărului de melanocite. În mod caracteristic, la
nivelul ochiului afectat pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferie, însă
este posibil ca întregul iris sau numai porţiuni ale acestuia să devină mai brune. După întreruperea
tratamentului nu s-au mai observat creşteri ale cantităţii de pigment brun la nivelul irisului. În studiile
clinice efectuate până în prezent această hiperpigmentare a irisului nu s-a asociat cu niciun simptom
sau modificare patologică.
Nici nevii şi nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influenţate de tratament.
Acumularea de pigment la nivelul reţelei trabeculare sau în orice altă localizare la nivelul camerei
anterioare nu a fost observată în cadrul studiilor clinice. Pe baza experienţei clinice de 5 ani, creşterea
pigmentării irisului nu s-a dovedit a avea consecinţe clinice negative, iar tratamentul cu Arulatan poate
fi continuat chiar dacă se produce hiperpigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic, iar dacă starea clinică impune acest lucru, tratamentul cu Arulatan poate fi
întrerupt.
Experienţa privind utilizarea latanoprost la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi închis, pacienţii cu
glaucom cu unghi deschis şi pseudofakie şi pacienţii cu glaucom pigmentar este limitată. Nu există
experienţă privind utilizarea latanoprost la pacienţii cu glaucom inflamator şi glaucom neovascular, în
afecţiunile oculare inflamatorii sau la pacienţi cu glaucom congenital. Latanoprost nu prezintă sau are
un efect scăzut asupra pupilei, însă nu există experienţă privind administrarea sa în criza de glaucom
3
cu unghi închis. Prin urmare, se recomandă ca până se va obţine mai multă experienţă clinică,
Arulatan să fie utilizat cu prudenţă în aceste afecţiuni.
Datele provenite din studii clinice privind utilizarea latanoprost în perioada perioperatorie a
intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă sunt limitate. La aceşti pacienţi Arulatan trebuie administrat
cu prudenţă.
S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8), în principal la pacienţi cu afakie, la pacienţi cu
pseudofakie care prezentau şi ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a camerei anterioare,
precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia edemului macular cistoid (cum ar fi retinopatie
diabetică şi ocluzie de venă retiniană). Arulatan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afakie, la
cei cu pseudofakie însoţită de ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau a camerei anterioare a
cristalinului, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru edem macular cistoid.
La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru irită/uveită, Arulatan poate fi utilizat cu prudenţă.
Experienţa utilizării latanoprost la pacienţii cu astm bronşic este limitată, dar s-au raportat câteva
cazuri de exacerbare a astmului bronşic şi/sau dispneei în experienţa de după punerea pe piaţă. Prin
urmare, pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu precauţie până când va exista suficientă experienţă
(vezi, de asemenea, pct. 4.8).
A fost observată modificarea culorii tegumentelor periorbitare, majoritatea cazurilor fiind raportate la
populaţia japoneză. Experienţa acumulată până în prezent arată că modificarea de culoare a
tegumentelor periorbitare nu are caracter permanent şi, în unele cazuri, a fost reversibilă în cursul
tratamentului cu Arulatan.
Latanoprost poate determina treptat modificări ale genelor şi părului de tip vellus la nivelul ochiului
tratat şi zonele înconjurătoare; aceste modificări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, a
numărul de gene sau de fire de păr şi direcţie de creştere greşită a genelor. Modificările genelor sunt
reversibile după întreruperea tratamentului.
Arulatan conţine clorură de benzalconiu. Clorura de benzalconiu poate să producă iritaţii la nivelul
ochiului.
Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea
administrării soluţiei oftalmice şi pot fi reaplicate după 15 minute. Este cunoscut faptul că determină
decolorarea lentilelor de contact moi.
Clorura de benzalconiu poate provoca, de asemenea, keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie
ulcerativă toxică. Se impune monitorizare atentă în cazul utilizării frecvente sau de lungă durată a
Arulatan la pacienţii cu xeroftalmie sau cu afecţiuni în care corneea este compromisă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitente a doi analogi de prostaglandine. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi ai acestora.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Este posibil ca acest
medicament să determine apariţia unor efecte farmacologice nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului
sau nou-născutului. Prin urmare, Arulatan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Latanoprost şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman şi, prin urmare, Arulatan nu trebuie
utilizat la femeile care alăptează sau alăptarea trebuie întreruptă.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Administrarea Arulatan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii. A nu se conduce vehicule cât
timp vederea înceţoşată persistă.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse observate sunt legate de sistemul ocular. Într-un studiu deschis cu durata
de 5 ani privind evaluarea siguranţei utilizării latanoprost, efectul de hiperpigmentare a irisului a fost
observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse sunt, în general, tranzitorii şi
au apar la administrarea dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/100000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări oculare
Foarte frecvente hiperpigmentarea irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată
iritaţie oculară (senzaţie de arsură, prurit, durere cu caracter de înţepătură şi
senzaţie de corp străin); modificări ale genelor şi părului de tip vellus
(creşterea lungimii, grosimii, pigmentare şi număr) (marea majoritate a
cazurilor au fost raportate la populaţia japoneză).
Frecvente eroziuni epiteliale punctiforme tranzitorii, majoritatea asimptomatice;
blefarită; dureri oculare.
Mai puţin frecvente edem palpebral; xeroftalmie; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare irită/uveită (majoritatea cazurilor au fost raportate la pacienţi cu factori
concomitenţi); edem macular, edem şi eroziuni simptomatice ale corneei;
edem periorbital; anomalii ale direcţiei de creştere a genelor care determină
uneori iritaţie oculară; apariţia unui rând suplimentar de cili palpebrali la
orificiul de deschidere a glandelor meibomiene (distichiază).
Tulburări cardiace
Foarte rare Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu această afecţiune preexistentă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare Astm bronşic, exacerbarea astmului bronşic şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii.
Rare Reacţie cutanată localizată la nivelul pleoapelor; închiderea la culoare a
tegumentului la nivel palpebral.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare Durere toracică.
5
După punerea pe piaţă au existat raportări spontane suplimentare:
Tulburări ale sistemului nervos
Durere de cap; ameţeală.
Tulburări cardiace
Palpitaţii.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie; artralgie.
4.9 Supradozaj
Exceptând iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală nu se cunosc alte reacţii adverse oculare ale
supradozajului cu Arulatan.
Următoarele informaţii pot fi utile în cazul ingestiei accidentale a Arulatan: Un flacon conţine 125
micrograme latanoprost. Mai mult de 90% este metabolizat la primul pasaj hepatic. Perfuzia
intravenoasă cu latanoprost 3 micrograme /kg la voluntari sănătoşi nu a provocat niciun simptom, însă
o doză de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdominale, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri
şi transpiraţii. La maimuţe, latanoprost a fost administrat intravenos în perfuzie în doze de până la 500
micrograme/kg fără efecte importante la nivelul aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă de latanoprost la maimuţe a determinat bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic moderat, latanoprost nu a indus bronhoconstricţie atunci când a
fost administrat topic la nivel ocular, în doze de şapte ori mai mari decât doza terapeutică de Arulatan.
În caz de supradozaj cu Arulatan, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine; codul
ATC: S01EE01.
Substanţa activă, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoidic FP care scade presiunea intraoculară prin efluxul umorii apoase. La om, scăderea
presiunii intraoculare începe la aproximativ 3 până la 4 ore după administrare, iar efectul maxim este
atins după 8 până la 12 ore. Scăderea presiunii se menţine timp de cel puţin 24 de ore.
Studiile efectuate la animale şi om au indicat că principalul mecanism de acţiune este reprezentat de
creşterea eliminării umorii apoase pe cale uveosclerală, deşi la om s-a raportat şi creşterea într-o
anumită măsură a facilitării efluxului umorii apoase (prin scăderea rezistenţei în calea efluxului).
Studiile pivot au demonstrat că latanoprost este eficace în monoterapie. În plus, au fost efectuate studii
clinice care au investigat utilizarea medicamentului în diverse asocieri. Acestea includ studiile care
arată că latanoprost este eficace în asociere cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile de scurtă
durată (1 sau 2 săptămâni) sugerează că latanoprost, dacă este administrat în asociere, efectul
latanoprostului este aditiv efectului determinat de agoniştii adrenergici (dipivalil adrenalină),
inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orală (acetazolamidă) şi, cel puţin parţial aditiv, în
cazul administrării în asociere cu agoniştii colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au mai arătat că latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra producerii umorii
apoase. Latanoprost nu are niciun efect asupra barierei sânge-umoare apoasă.
6
Latanoprost nu prezintă efect sau are efecte neglijabile asupra circulaţiei sanguine intraoculare când
este utilizat în doze terapeutice în cadrul studiilor la maimuţe. Cu toate acestea, în timpul tratamentului
topic poate să apară hiperemie conjunctivală sau episclerală uşoară până la moderată.
Tratamentul cronic cu latanoprost efectuat pe ochi de maimuţe cărora li s-a efectuat extracţia
extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observaţie evidenţiată prin
angiografia cu fluoresceină.
Pe parcursul tratamentului de scurtă durată, latanoprost nu a determinat trecerea fluorosceinei la
nivelul segmentului posterior al ochiului la pacienţii cu pseudofakie.
S-a demonstrat că în doze clinice, latanoprost nu are efecte farmacologice semnificative la nivelul
sistemului cardiovascular sau respirator.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (masă moleculară = 432,58) este promedicament de tip de ester izopropilic care, este
inactiv ca atare, dar devine biologic activ după hidroliza sa cu formarea consecutivă de acid de
latanoprost.
Promedicamentul este bine absoarbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care ajunge la
nivelul umorii apoase este hidrolizată în cursul pasajului prin cornee.
Studiile efectuate la om indică faptul că la nivelul umorii apoase concentraţia maximă este atinsă la
aproximativ 2 ore după administrarea topică. După administrarea topică la maimuţe, latanoprostul se
distribuie în principal la nivelul segmentului anterior, conjunctivei şi pleoapelor. Doar cantităţi mici de
medicament ajung la nivelul segmentului posterior.
Practic, metabolizarea acidului de latanoprost la nivel ocular este inexistentă. În principal,
metabolizarea se realizează la nivel hepatic. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 17
minute. În studiile efectuate la animale s-a constatat că principalii metaboliţi, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-
tetranor, nu prezintă sau au numai acţiune biologică scăzută şi se elimină în principal prin urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea oculară, precum şi toxicitatea sistemică a latanoprostului a fost investigată la mai multe
specii de animale. În general, latanoprostul este bine tolerat, cu limita de siguranţă dintre doza
terapeutică administrată ocular şi doza care determină toxicitate sistemică de cel puţin 1000 de ori. La
maimuţeleneanesteziate administrarea intravenoasă a unor doze mari de latanoprost, de aproximativ
100 de ori mai mari decât doza terapeutică per kg) a evidenţiat creşterea frecvenţei respiratorii,
determinată probabil de bronhoconstricţie de scurtă durată. În studiile la animale nu s-a constatat că
latanoprost ar avea proprietăţi sensibilizante.
La iepuri sau maimuţe nu au fost observate efecte toxice la nivelul ochiului la doze de până la 100
micrograme/ochi şi zi (doza terapeutică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi). Cu toate
acestea, la maimuţe s-a dovedit că latanoprost determină hiperpigmentarea irisului.
Mecanismul hiperpigmentării pare să fie stimularea sintezei de melanină în melanocitele de la nivelul
irisului, fără a fi observate modificări proliferative. Modificarea culorii irisului poate avea caracter
permanent.
De asemenea în studiile privind toxicitatea oculară cronică, s-a demonstraz că administrarea de
latanoprost în doze de 6 micrograme/ochi şi zi a determinat creşterea incidenţei fisurilor palpebrale.
Acest efect este reversibil şi apare la doze mai mari decât dozele terapeutice. Efectul nu a fost observat
la om.
7
Latanoprostul nu a determinat mutaţii reversibile în cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutaţii
genetice la nivelul limfomului la şoarece şi la testul micronucleilor la şoarece. Au fost observate
aberaţii cromozomiale in vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate în cazul
prostaglandinei F2α, o prostaglandină endogenă, observaţie care indică faptul că acesta este un efect de
clasă.
Alte studii de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramată de ADN la şobolan, au fost
negative şi au indicat că latanoprostul nu prezintă potenţial mutagen. Studiile de carcinogenitate la
şoareci şi şobolani au fost negative.
În studiile efectuate la animale, latanoprost nu a determinat efecte asupra fertilităţii la masculi sau
femele. Într-un studiu de embriotoxicitate la şobolani, nu s-au observat efecte tocice embrionare la
administrarea intravenoasă de latanoprost (5, 50 şi 250 micrograme /kg şi zi). Cu toate acestea,
latanoprost a indus efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg şi zi şi peste.
Doza de 5 micrograme /kg şi zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decât doza terapeutică) a
determinat toxicitate embriofetală semnificativă, caracterizată prin creşterea incidenţei resorbţiei şi
avortului tardiv, precum şi prin greutatea scăzută a fetuşilor.
Nu s-a observat potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de benzalconiu
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Hidrogenofosfat de disodiu anhidru
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că la amestecarea Arulatan cu picături oftalmice care conţin tiomersal apare
precipitarea. Dacă se utilizează astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie administrate la
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate: 24 luni
Perioada de valabilitate după deschiderea flaconului: 4 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2°C–8°C).
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere a flaconului: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de joasă densitate prevăzut cu dop picurător din polietilenă de înaltă densitate.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oftalmice, soluţie, echivalentul a aproximativ 80 de picături de
soluţie.
8
Arulatan este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:
1 flacon a 2,5 ml
3 flacoane a câte 2,5 ml
6 flacoane a câte 2,5 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH
Brunsbütteler Damm. 165-173, 13581 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3113/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2010.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arulatan 50 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături oftalmice, soluţie conţine latanoprost 50 micrograme.
O picătură conţine aproximativ 1,5 micrograme latanoprost.
Excipient: Clorură de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie
Soluţie clară, incoloră sau galben-deschis.
pH-ul este cuprins între 6,6 şi 6,9.
Osmolalitatea este cuprinsă între 250 şi 330 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune
intraoculară.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare oftalmică.
Doze recomandate la adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este o picătură la nivelul ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), o dată pe zi. Efectul
optim se obţine dacă Arulatan este administrat seara.
Administrarea Arulatan nu trebuie efectuată de mai mult de o dată pe zi, deoarece s-a demonstrat că
administrarea prea frecventă reduce efectul de scădere a presiunii intraoculare.
În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie continuat prin administrarea dozei următoare la ora
obişnuită.
Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice, se recomandă
compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale mediale (ocluzia punctată a sacului
lacrimal) timp de un minut. Compresia trebuie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
2
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de instilarea picăturilor oftalmice şi pot fi reaplicate
după 15 minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, medicamentele
trebuie administrate la un interval de cel puţin cinci minute unul faţă de celălalt.
Copii şi adolescenţi
Arulatan nu este recomandat pentru utilizare la copii/adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la latanoprost, clorură de benzalconiu sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate modifica treptat culoarea ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun la nivelul
irisului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea modificării
permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate produce heterocromie permanentă.
Această modificare a culorii ochiului a fost observată predominant la pacienţii cu irisuri colorate mixt,
adică albastru-brun, cenuşiu-brun, galben-brun şi verde-brun. În cadrul studiilor efectuate cu
latanoprost, debutul modificării de culoare apare, de regulă, în decursul primelor 8 luni de tratament,
rar în decursul celui de-al doilea sau al treilea an de tratament şi nu a fost observată pe parcursul celui
de-al patrulea an de tratament. Viteza de progresie a pigmentării irisului scade în timp şi se
stabilizează după cinci ani. Efectul de hiperpigmentare după o perioadă de cinci ani nu a fost evaluat.
În cadrul unui studiu clinic deschis cu durata de 5 ani, privind evaluarea siguranţei administrării
latanoprost, efectul de hiperpigmentare a irisului a fost observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.8).
Modificarea de culoare a irisului este uşoară în marea majoritate a cazurilor şi, frecvent, nu se observă
clinic. Incidenţa la pacienţii cu irisuri colorate mixt variază de la 7% până la 85%, incidenţa cea mai
mare fiind la pacienţii cu irisuri de culoare galben-brun. La pacienţii cu iris de culoare albastru
omogen nu s-au observat modificări de culoare, iar la pacienţii cu ochi de culoare cenuşiu, verde sau
brun omogen, modificarea a fost observată rar.
Modificarea de culoare este determinată de creşterea conţinutului de melanină de la nivelul
melanocitelor stromale ale irisului şi nu de creşterea numărului de melanocite. În mod caracteristic, la
nivelul ochiului afectat pigmentarea brună din jurul pupilei se extinde concentric către periferie, însă
este posibil ca întregul iris sau numai porţiuni ale acestuia să devină mai brune. După întreruperea
tratamentului nu s-au mai observat creşteri ale cantităţii de pigment brun la nivelul irisului. În studiile
clinice efectuate până în prezent această hiperpigmentare a irisului nu s-a asociat cu niciun simptom
sau modificare patologică.
Nici nevii şi nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influenţate de tratament.
Acumularea de pigment la nivelul reţelei trabeculare sau în orice altă localizare la nivelul camerei
anterioare nu a fost observată în cadrul studiilor clinice. Pe baza experienţei clinice de 5 ani, creşterea
pigmentării irisului nu s-a dovedit a avea consecinţe clinice negative, iar tratamentul cu Arulatan poate
fi continuat chiar dacă se produce hiperpigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic, iar dacă starea clinică impune acest lucru, tratamentul cu Arulatan poate fi
întrerupt.
Experienţa privind utilizarea latanoprost la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi închis, pacienţii cu
glaucom cu unghi deschis şi pseudofakie şi pacienţii cu glaucom pigmentar este limitată. Nu există
experienţă privind utilizarea latanoprost la pacienţii cu glaucom inflamator şi glaucom neovascular, în
afecţiunile oculare inflamatorii sau la pacienţi cu glaucom congenital. Latanoprost nu prezintă sau are
un efect scăzut asupra pupilei, însă nu există experienţă privind administrarea sa în criza de glaucom
3
cu unghi închis. Prin urmare, se recomandă ca până se va obţine mai multă experienţă clinică,
Arulatan să fie utilizat cu prudenţă în aceste afecţiuni.
Datele provenite din studii clinice privind utilizarea latanoprost în perioada perioperatorie a
intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă sunt limitate. La aceşti pacienţi Arulatan trebuie administrat
cu prudenţă.
S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8), în principal la pacienţi cu afakie, la pacienţi cu
pseudofakie care prezentau şi ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a camerei anterioare,
precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia edemului macular cistoid (cum ar fi retinopatie
diabetică şi ocluzie de venă retiniană). Arulatan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afakie, la
cei cu pseudofakie însoţită de ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau a camerei anterioare a
cristalinului, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru edem macular cistoid.
La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru irită/uveită, Arulatan poate fi utilizat cu prudenţă.
Experienţa utilizării latanoprost la pacienţii cu astm bronşic este limitată, dar s-au raportat câteva
cazuri de exacerbare a astmului bronşic şi/sau dispneei în experienţa de după punerea pe piaţă. Prin
urmare, pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu precauţie până când va exista suficientă experienţă
(vezi, de asemenea, pct. 4.8).
A fost observată modificarea culorii tegumentelor periorbitare, majoritatea cazurilor fiind raportate la
populaţia japoneză. Experienţa acumulată până în prezent arată că modificarea de culoare a
tegumentelor periorbitare nu are caracter permanent şi, în unele cazuri, a fost reversibilă în cursul
tratamentului cu Arulatan.
Latanoprost poate determina treptat modificări ale genelor şi părului de tip vellus la nivelul ochiului
tratat şi zonele înconjurătoare; aceste modificări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, a
numărul de gene sau de fire de păr şi direcţie de creştere greşită a genelor. Modificările genelor sunt
reversibile după întreruperea tratamentului.
Arulatan conţine clorură de benzalconiu. Clorura de benzalconiu poate să producă iritaţii la nivelul
ochiului.
Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea
administrării soluţiei oftalmice şi pot fi reaplicate după 15 minute. Este cunoscut faptul că determină
decolorarea lentilelor de contact moi.
Clorura de benzalconiu poate provoca, de asemenea, keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie
ulcerativă toxică. Se impune monitorizare atentă în cazul utilizării frecvente sau de lungă durată a
Arulatan la pacienţii cu xeroftalmie sau cu afecţiuni în care corneea este compromisă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Au fost raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitente a doi analogi de prostaglandine. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea a două sau mai
multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi ai acestora.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Este posibil ca acest
medicament să determine apariţia unor efecte farmacologice nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului
sau nou-născutului. Prin urmare, Arulatan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Latanoprost şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman şi, prin urmare, Arulatan nu trebuie
utilizat la femeile care alăptează sau alăptarea trebuie întreruptă.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Administrarea Arulatan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii. A nu se conduce vehicule cât
timp vederea înceţoşată persistă.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse observate sunt legate de sistemul ocular. Într-un studiu deschis cu durata
de 5 ani privind evaluarea siguranţei utilizării latanoprost, efectul de hiperpigmentare a irisului a fost
observat la 33% dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Alte evenimente adverse sunt, în general, tranzitorii şi
au apar la administrarea dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/100000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări oculare
Foarte frecvente hiperpigmentarea irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată
iritaţie oculară (senzaţie de arsură, prurit, durere cu caracter de înţepătură şi
senzaţie de corp străin); modificări ale genelor şi părului de tip vellus
(creşterea lungimii, grosimii, pigmentare şi număr) (marea majoritate a
cazurilor au fost raportate la populaţia japoneză).
Frecvente eroziuni epiteliale punctiforme tranzitorii, majoritatea asimptomatice;
blefarită; dureri oculare.
Mai puţin frecvente edem palpebral; xeroftalmie; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare irită/uveită (majoritatea cazurilor au fost raportate la pacienţi cu factori
concomitenţi); edem macular, edem şi eroziuni simptomatice ale corneei;
edem periorbital; anomalii ale direcţiei de creştere a genelor care determină
uneori iritaţie oculară; apariţia unui rând suplimentar de cili palpebrali la
orificiul de deschidere a glandelor meibomiene (distichiază).
Tulburări cardiace
Foarte rare Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu această afecţiune preexistentă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare Astm bronşic, exacerbarea astmului bronşic şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii.
Rare Reacţie cutanată localizată la nivelul pleoapelor; închiderea la culoare a
tegumentului la nivel palpebral.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare Durere toracică.
5
După punerea pe piaţă au existat raportări spontane suplimentare:
Tulburări ale sistemului nervos
Durere de cap; ameţeală.
Tulburări cardiace
Palpitaţii.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie; artralgie.
4.9 Supradozaj
Exceptând iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală nu se cunosc alte reacţii adverse oculare ale
supradozajului cu Arulatan.
Următoarele informaţii pot fi utile în cazul ingestiei accidentale a Arulatan: Un flacon conţine 125
micrograme latanoprost. Mai mult de 90% este metabolizat la primul pasaj hepatic. Perfuzia
intravenoasă cu latanoprost 3 micrograme /kg la voluntari sănătoşi nu a provocat niciun simptom, însă
o doză de 5,5-10 micrograme/kg a provocat greaţă, dureri abdominale, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri
şi transpiraţii. La maimuţe, latanoprost a fost administrat intravenos în perfuzie în doze de până la 500
micrograme/kg fără efecte importante la nivelul aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă de latanoprost la maimuţe a determinat bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic moderat, latanoprost nu a indus bronhoconstricţie atunci când a
fost administrat topic la nivel ocular, în doze de şapte ori mai mari decât doza terapeutică de Arulatan.
În caz de supradozaj cu Arulatan, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine; codul
ATC: S01EE01.
Substanţa activă, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoidic FP care scade presiunea intraoculară prin efluxul umorii apoase. La om, scăderea
presiunii intraoculare începe la aproximativ 3 până la 4 ore după administrare, iar efectul maxim este
atins după 8 până la 12 ore. Scăderea presiunii se menţine timp de cel puţin 24 de ore.
Studiile efectuate la animale şi om au indicat că principalul mecanism de acţiune este reprezentat de
creşterea eliminării umorii apoase pe cale uveosclerală, deşi la om s-a raportat şi creşterea într-o
anumită măsură a facilitării efluxului umorii apoase (prin scăderea rezistenţei în calea efluxului).
Studiile pivot au demonstrat că latanoprost este eficace în monoterapie. În plus, au fost efectuate studii
clinice care au investigat utilizarea medicamentului în diverse asocieri. Acestea includ studiile care
arată că latanoprost este eficace în asociere cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile de scurtă
durată (1 sau 2 săptămâni) sugerează că latanoprost, dacă este administrat în asociere, efectul
latanoprostului este aditiv efectului determinat de agoniştii adrenergici (dipivalil adrenalină),
inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orală (acetazolamidă) şi, cel puţin parţial aditiv, în
cazul administrării în asociere cu agoniştii colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au mai arătat că latanoprost nu are niciun efect semnificativ asupra producerii umorii
apoase. Latanoprost nu are niciun efect asupra barierei sânge-umoare apoasă.
6
Latanoprost nu prezintă efect sau are efecte neglijabile asupra circulaţiei sanguine intraoculare când
este utilizat în doze terapeutice în cadrul studiilor la maimuţe. Cu toate acestea, în timpul tratamentului
topic poate să apară hiperemie conjunctivală sau episclerală uşoară până la moderată.
Tratamentul cronic cu latanoprost efectuat pe ochi de maimuţe cărora li s-a efectuat extracţia
extracapsulară a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observaţie evidenţiată prin
angiografia cu fluoresceină.
Pe parcursul tratamentului de scurtă durată, latanoprost nu a determinat trecerea fluorosceinei la
nivelul segmentului posterior al ochiului la pacienţii cu pseudofakie.
S-a demonstrat că în doze clinice, latanoprost nu are efecte farmacologice semnificative la nivelul
sistemului cardiovascular sau respirator.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (masă moleculară = 432,58) este promedicament de tip de ester izopropilic care, este
inactiv ca atare, dar devine biologic activ după hidroliza sa cu formarea consecutivă de acid de
latanoprost.
Promedicamentul este bine absoarbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care ajunge la
nivelul umorii apoase este hidrolizată în cursul pasajului prin cornee.
Studiile efectuate la om indică faptul că la nivelul umorii apoase concentraţia maximă este atinsă la
aproximativ 2 ore după administrarea topică. După administrarea topică la maimuţe, latanoprostul se
distribuie în principal la nivelul segmentului anterior, conjunctivei şi pleoapelor. Doar cantităţi mici de
medicament ajung la nivelul segmentului posterior.
Practic, metabolizarea acidului de latanoprost la nivel ocular este inexistentă. În principal,
metabolizarea se realizează la nivel hepatic. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 17
minute. În studiile efectuate la animale s-a constatat că principalii metaboliţi, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-
tetranor, nu prezintă sau au numai acţiune biologică scăzută şi se elimină în principal prin urină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea oculară, precum şi toxicitatea sistemică a latanoprostului a fost investigată la mai multe
specii de animale. În general, latanoprostul este bine tolerat, cu limita de siguranţă dintre doza
terapeutică administrată ocular şi doza care determină toxicitate sistemică de cel puţin 1000 de ori. La
maimuţeleneanesteziate administrarea intravenoasă a unor doze mari de latanoprost, de aproximativ
100 de ori mai mari decât doza terapeutică per kg) a evidenţiat creşterea frecvenţei respiratorii,
determinată probabil de bronhoconstricţie de scurtă durată. În studiile la animale nu s-a constatat că
latanoprost ar avea proprietăţi sensibilizante.
La iepuri sau maimuţe nu au fost observate efecte toxice la nivelul ochiului la doze de până la 100
micrograme/ochi şi zi (doza terapeutică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi). Cu toate
acestea, la maimuţe s-a dovedit că latanoprost determină hiperpigmentarea irisului.
Mecanismul hiperpigmentării pare să fie stimularea sintezei de melanină în melanocitele de la nivelul
irisului, fără a fi observate modificări proliferative. Modificarea culorii irisului poate avea caracter
permanent.
De asemenea în studiile privind toxicitatea oculară cronică, s-a demonstraz că administrarea de
latanoprost în doze de 6 micrograme/ochi şi zi a determinat creşterea incidenţei fisurilor palpebrale.
Acest efect este reversibil şi apare la doze mai mari decât dozele terapeutice. Efectul nu a fost observat
la om.
7
Latanoprostul nu a determinat mutaţii reversibile în cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutaţii
genetice la nivelul limfomului la şoarece şi la testul micronucleilor la şoarece. Au fost observate
aberaţii cromozomiale in vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate în cazul
prostaglandinei F2α, o prostaglandină endogenă, observaţie care indică faptul că acesta este un efect de
clasă.
Alte studii de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramată de ADN la şobolan, au fost
negative şi au indicat că latanoprostul nu prezintă potenţial mutagen. Studiile de carcinogenitate la
şoareci şi şobolani au fost negative.
În studiile efectuate la animale, latanoprost nu a determinat efecte asupra fertilităţii la masculi sau
femele. Într-un studiu de embriotoxicitate la şobolani, nu s-au observat efecte tocice embrionare la
administrarea intravenoasă de latanoprost (5, 50 şi 250 micrograme /kg şi zi). Cu toate acestea,
latanoprost a indus efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg şi zi şi peste.
Doza de 5 micrograme /kg şi zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decât doza terapeutică) a
determinat toxicitate embriofetală semnificativă, caracterizată prin creşterea incidenţei resorbţiei şi
avortului tardiv, precum şi prin greutatea scăzută a fetuşilor.
Nu s-a observat potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de benzalconiu
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Hidrogenofosfat de disodiu anhidru
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că la amestecarea Arulatan cu picături oftalmice care conţin tiomersal apare
precipitarea. Dacă se utilizează astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie administrate la
interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate: 24 luni
Perioada de valabilitate după deschiderea flaconului: 4 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2°C–8°C).
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere a flaconului: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de joasă densitate prevăzut cu dop picurător din polietilenă de înaltă densitate.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oftalmice, soluţie, echivalentul a aproximativ 80 de picături de
soluţie.
8
Arulatan este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:
1 flacon a 2,5 ml
3 flacoane a câte 2,5 ml
6 flacoane a câte 2,5 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH
Brunsbütteler Damm. 165-173, 13581 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3113/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2010.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2011
