CISPLATINA ACCORD 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cisplatină Accord 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 10 mg.
25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 25 mg.
50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 50 mg.
100 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare mililitru conţine sodiu 3,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben pal în flacoane din sticlă brună, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cisplatina este indicată în tratamentul:
cancerului testicular metastazat sau avansat
cancerului ovarian metastazat sau avansat
carcinomului de vezică urinară metastazat sau avansat
carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului metastazat sau avansat
carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat sau avansat
carcinomului pulmonar cu celule mici metastazat sau avansat.
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice sau cu radioterapie în tratamentul
carcinomului de col uterin.
Cisplatina poate fi utilizată atât în monoterapie cât şi în terapie asociată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Cisplatină 1mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrare. Pentru
instrucţiuni de diluare a produsului înainte de administrare vezi pct. 6.6.
Soluţia diluată trebuie administrată numai intravenos prin perfuzie (vezi mai jos). Pentru administrare,
trebuie evitat orice dispozitiv care conţine aluminiu şi care poate intra în contact cu cisplatina (seturi
pentru perfuzii intravenoase, ace, catetere, seringi) (vezi pct. 6.2).
Adulţi şi copii
2
Doza de cisplatină depinde de afecţiunea primară, de reacţia anticipată şi de utilizarea cisplatinei ca
monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instrucţiunile privind administrarea dozelor sunt
aplicabile atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.
Pentru monoterapie sunt recomandate următoarele două scheme de tratament:
- 50 până la 120 mg/m2 în priză unică, la intervale de 3 până la 4 săptămâni;
- 15 - 20 mg/m2 pe zi timp de cinci zile, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Dacă cisplatina este utilizată în chimioterapie asociată, doza de cisplatină trebuie redusă. O doză obişnuită
este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizează în asociere cu radioterapia. O doză obişnuită este de
40 mg/m
2 săptămânal timp de 6 săptămâni.
Pentru atenţionări sau precauţii ce trebuie avute în vedere înainte de începerea următorului ciclu de
tratament, vezi pct. 4.4.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau supresia măduvei osoase, doza trebuie redusă în mod corespunzător.
Soluţia de cisplatină perfuzabilă preparată în conformitate cu instrucţiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie
administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 6 până la 8 ore.
O hidratare adecvată trebuie menţinută cu 2 până la 12 ore anterior administrării şi încă cel puţin 6 ore după
administrarea de cisplatină. Hidratarea este necesară pentru a crea diureza necesară în timpul şi după
tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele soluţii:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% (1:1).
Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatină:
Perfuzie intravenoasă cu 100–200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore, într-o cantitate totală de cel puţin
1L
Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Perfuzie intravenoasă a încă 2 litri cu o viteză de 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore.
Dacă secreţia urinară este mai mică de 100-200 ml/oră în urma hidratării, atunci este necesară diureza
forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă de 37,5 g manitol sub formă de soluţie 10%
(manitol 375 ml soluţie 10%) sau prin administrarea unui diuretic dacă funcţia renală este normală.
Administrarea de manitol sau diuretic este necesară şi când doza administrată de cisplatină este mai mare de
60 mg/m
2.
Este necesar ca pacientul să consume cantităţi mari de lichide timp de 24 de ore după perfuzia cu cisplatină,
pentru a asigura o secreţie urinară adecvată.
4.3 Contraindicaţii
Cisplatina este contraindicată la pacienţii
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- cu afecțiune renală pre-existentă*;
- cu stări de deshidratare (hidratarea anterioară şi ulterioară este necesară pentru a preveni insuficienţa renală
gravă);
- cu mielosupresie;
- cu insuficienţă auditivă pre-existentă *;
- cu neuropatii determinate de cisplatină
- care alăptează (vezi pct. 4.6)
- în asociere cu vaccinuri cu virusuri vii, inclusiv vaccinul pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5)
- în combinaţie cu fenitoina administrată profilactic (vezi pct. 4.5).
3
* Deoarece cisplatina este nefrotoxică şi neurotoxică (în special ototoxică). Aceste toxicităţi pot fi
cumulative pe fondul unor tulburări de acest tip pre-existente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul, formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate.
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Echipamentul de asigurare a suportului trebuie să fie disponibil pentru a controla reacţiile anafilactice.
Cisplatina reacţionează cu aluminiul, formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. (Vezi pct. 6.2.)
Soluţia perfuzabilă nu trebuie amestecată cu alte medicamente sau aditivi (vezi 6.2).
Monitorizarea şi managementul corect al tratamentului şi complicaţiilor sunt posibile numai dacă există
condiţii stricte de diagnostic corect şi de tratament.
S-a demonstrat că cisplatina este cumulativ ototoxică, nefrotoxică şi neurotoxică. Toxicitatea determinată de
cisplatină poate fi amplificată de utilizarea în asociere cu alte medicamente, care sunt toxice pentru organele
sau sistemele menţionate.
Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină, trebuie determinaţi următorii parametri, respectiv
funcţii organice:
- funcţia renală;
- funcţia hepatică;
- funcţiile hematopoiezei (numărul de leucocite, eritrocite şi trombocite);
- electroliţii serici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu).
Aceste teste trebuie repetate săptămânal pe întreaga durată a tratamentului cu cisplatină.
Administrarea repetată de cisplatină trebuie amânată până când se obţin valori normale pentru următorii
parametri:
- Creatinina serică < 130 µmol/l, respectiv 1,5 mg/dl
- Uree < 25 mg/dl
- Leucocite > 4000/μl, respectiv > 4,0 x 109/l
- Trombocite > 100000/µl, respectiv > 100 x 109/l
- Audiogramă: rezultate în limita normală.
1. Nefrotoxicitate
Cisplatina provoacă nefrotoxicitate cumulativă severă. Un debit urinar de 100 mL/oră sau mai mare tinde să
reducă nefrotoxicitatea cisplatinei. Acesta se poate obţine prin hidratare anterioară cu 2 litri de soluţie
intravenoasă corespunzătoare şi hidratare similară după tratamentul cu cisplatină (cantitate recomandată
2,500 mL/m2/24 ore). Dacă hidratarea intensă nu este suficientă pentru a menţine un debit urinar adecvat,
poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu, manitol). Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot
predispune la nefrotoxicitate indusă de cisplatină. Cisplatina nu trebuie administrată cu frecvenţă mai mare
de o dată la 3-4 săptămâni.
2.Neuropatie
Au fost raportate cazuri de neuropatie severă.
Aceste neuropatii pot fi ireversibile şi se manifestă prin parestezie, areflexie, pierderea propriocepţiei şi
senzaţie de vibraţii. A fost raportată, de asemenea, pierderea funcţiei motorii. Se recomandă consultul
4
neurologic la intervale regulate. Se recomandă atenţie specială în cazul pacienţilor cu neuropatie periferică
provocată de alţi factori decât cisplatina. Absenţa simptomelor de neuropatie periferică trebuie stabilită
înainte de fiecare administrare a tratamentului.
3. Ototoxicitate
Ototoxiciatea a fost observată la până la 31% dintre pacienţii trataţi cu cisplatină în doză unică de 50mg/m
2
şi se manifestă prin tinitus şi/sau insuficienţă auditivă la frecvenţe înalte (între 4000Hz şi 8000Hz).
Ocazional, se poate pierde capacitatea de a auzi frecvenţele vorbirii normale. Efectul ototoxic poate fi mai
pronunţat la copiii care primesc tratament cu cisplatină. Pierderea auzului poate să fie unilaterală sau
bilaterală, iar frecvenţa şi gravitatea pot creşte în cazul dozelor repetate; cu toate acestea s-au raportat cazuri
rare de hipoacuzie după doza iniţială de cisplatină. Ototoxicitatea poate fi crescută de iradierea craniană
anterioară sau simultană şi poate fi corelată cu concentraţia plasmatică maximă a cisplatinei. Nu s-a stabilit
dacă hipoacuzia indusă de cisplatină este reversibilă. Monitorizarea atentă prin efectuarea de audiograme
trebuie realizată înainte de instituirea tratamentului şi după administrarea dozelor de cisplatină. A fost
raportată toxicitatea vestibulară (vezi punctul „Reacţii adverse”).
4. Fenomene alergice
Similar altor produse pe bază de platină, se pot produce frecvent reacţii de hipersensibilitate pe durata
administrării intravenoase; se impune întreruperea perfuziei şi administrarea tratamentului simptomatic
adecvat. În cazul tuturor compuşilor pe bază de platină s-au raportat reacţii încrucişate, uneori ducând la
deces (vezi „Reacţii adverse” şi „Contraindicaţii”).
Au fost observate reacţii de tip anafilactic la cisplatină. Aceste reacţii pot fi controlate prin administrarea de
antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
5. Funcţia hepatică şi formula sanguină
Formula sanguină şi funcţia hepatică trebuie monitorizate la intervale regulate.
6. Potenţialul carcinogenic
Au existat cazuri rare de apariţie a leucemiei acute la oameni, concomitent cu administrarea de cisplatină,
fenomen asociat în general cu alţi agenţi leucemogenici.
Cisplatina este o substanţă mutagenă bacteriană şi provoacă modificări cromozomiale ale culturilor de celule
animale. Carcinogenicitatea este posibilă, însă nu a fost demonstrată. În cazul şoarecilor, cisplatina are efect
teratogenic şi embriotoxic.
7. Reacţii la locul de injectare
Pot apărea reacţii la locul de injectare în timpul administrării de cisplatină. Deoarece există posibilitatea de
extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a detecta eventuala infiltrare pe
durata administrării medicamentului. Nu se cunoaşte deocamdată un tratament specific pentru extravazare.
ATENŢIE!
Acest medicament citostatic are o toxicitate mai mare decât valorile obişnuite de tocixitate ale substanţelor
folosite în chimioterapia antineoplazică.
Toxicitatea renală, care este cumulativă, este severă şi necesită precauţii deosebite pe durata administrării
(vezi „Reacţii adverse” şi „Administrare”).
Greaţa şi vărsăturile pot fi intense, necesitând tratament antiemetic adecvat.
Trebuie supravegheate îndeaproape ototoxicitatea, mielosupresia şi reacţiile anafilactice (vezi „Reacţii
adverse”).
5
Prepararea soluţiei intravenoase
Atenţie
Similar altor medicamente cu potenţial toxic, măsurile de precauţie sunt esenţiale în manipularea soluţiei de
cisplatină. Poate provoca leziuni ale pielii în cazul expunerii accidentale. Se recomandă purtarea de mănuşi.
În cazul contactului cu pielea sau mucoasele, se recomandă spălarea atentă cu apă şi săpun a zonei afectate.
Se recomandă respectarea procedurilor corecte de manipulare şi eliminare a agenţilor citostatici.
Înainte de a administra soluţia pacientului, verificaţi claritatea soluţiei şi absenţa particulelor.
Se recomandă atenţie specială în cazul pacienţilor cu infecţii virale sau bacteriene acute.
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi cel puţin încă 6
luni după tratamentul cu cisplatină: vezi pct. 4.6.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Apariţia nefrotoxicităţii determinată de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul concomitent cu
antihipertensive care conţin furosemidă, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Substanţe nefrotoxice:
Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide,
amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenţa efectul toxic
al cisplatinei asupra rinichilor. În timpul sau după tratamentul cu cisplatină este necesară prudenţă în cazul
substanţelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele citostatice cum sunt bleomicina şi
metotrexatul, din cauza potenţialului de eliminare renală redusă.
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului Raynaud.
Este posibil ca ifosfamida să aibă o toxicitate renală mai mare în cazul administrării concomitente cu
cisplatină sau în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior cisplatină.
În câteva cazuri a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului cu
cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Poate fi necesară ajustarea dozei de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă dacă sunt utilizate
împreună cu cisplatina, deoarece cisplatina determină o creştere a concentraţiei serice de acid uric.
Într-un studiu cu pacienţi cunoscuți cu neoplasme cu tumori avansate sau metastazate, administrarea de
docetaxel în asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Agenţii chelatori cum este penicilamina pot diminua eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare imunosupresia
excesivă cu risc de limfoproliferare.
Substanţe ototoxice:
Administrarea concomitentă de produse medicinale ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice ciclice)
potenţează efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei auditive. Cu excepţia pacienţilor cărora li se
administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în
6
24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, din cauza posibilităţii de afectare a tractului
urinar şi a ototoxicităţii.
Ifosfamida poate agrava hipoacuzia provocată de cisplatină.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate:
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, din cauza riscului de apariţie a afecţiunilor sistemice
letale (vezi pct. 4.3). Dat fiind riscul de afecţiuni generalizate, se recomandă utilizarea unui vaccin cu virus
inactiv, dacă există.
Anticoagulante orale:
Dacă se administrează concomitent anticoagulante orale, se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a
INR (indice de protrombină).
Antihistaminice, fenotiazine şi altele:
Administrarea concomitentă de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazine,
tioxantene sau trimetobenzamide poate masca simptomele de ototoxicitate (cum este ameţeala sau tinitusul).
Substanţe anticonvulsivante:
Concentraţia serică a medicamentelor anticonvulsivante poate rămâne la valori sub cele terapeutice pe durata
tratamentului cu cisplatină. Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a
controlului epileptic atunci când fenitoina este administrată în terapia curentă. Pe durata tratamentului cu
cisplatină, începerea unui nou tratament anticonvulsivant cu fenitoină este total contraindicată (vezi pct. 4.3).
Combinaţia piridoxină - altretamină:
Într-un studiu randomizat pentru tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, timpul de răspuns a fost
influențat nefavorabil când s-a administrat piridoxină în combinaţie cu altretamină (hexametilmelamină) şi
cisplatină.
Paclitaxel:
Tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul
paclitaxelului cu 33%, şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În cazul administrării la femeile gravide, cisplatina poate fi toxică pentru fetus. În studiile la animale s-a
constatat toxicitate reproductivă şi carcinogenicitate transplacentară (vezi pct. 5.3). Cisplatina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care medicul consideră că riscul pentru pacientă este
justificat clinic.
În timpul tratamentului şi cel puţin încă 6 luni după tratamentul cu cisplatină trebuie utilizate măsuri
contraceptive eficace.
Alăptarea
Cisplatina este excretată în laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatină trebuie să nu alăpteze.
Fertilitatea
Se recomandă consultul genetic dacă pacientul doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Deoarece este posibil ca tratamentul cu cisplatină să provoace infertilitate ireversibilă, se recomandă ca
bărbaţii care doresc ca în viitor să aibă copii să fie informaţi cu privire la posibilitatea de crioconservare a
spermei înainte de tratament.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi cel puţin încă 6
luni după tratamentul cu cisplatină.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, profilul reacţiilor adverse (sistemul nervos central şi simţurile speciale) poate avea o
influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii cu aceste
reacţii (de exemplu, somnolenţă sau vărsături) trebuie să evite să conducă şi să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse depind de doza administrată şi pot avea efecte cumulative.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice (leucopenie,
trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree), tulburări vestibulare
(deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate, hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii cărora li
s-a administrat o doză unică de cisplatină; efectele sunt, în general, cumulative şi dependente de doză.
Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Reacţii adverse raportate în studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului
(clasificare MedRA).
Clasificarea pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Termeni MedDRA
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscutăInfecţii a
FrecventeSepsis
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Disfuncţie medulară,
trombocitopenie, leucopenie,
anemie
Cu frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică pozitivă
la testul Coombs
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate
Rare Leucemie acută
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Şoc anafilacticb
Hipersensibilitatea se poate
manifesta ca erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, eritem
sau prurit alergic
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea amilazemiei,
secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare, hipokaliemie,
hipofosfatemie,
hipocalcemie, tetanie,
spasme musculare şi/sau
modificări ale
electrocardiogramei apar ca
rezultat al afectării renale
8
determinate de cisplatină,
reducând astfel resorbţia
tubulară a cationilor.
În general, concentrația de
electroliţi serici este readusă
la valorile normale prin
administrarea de suplimente
de electroliţi şi de
întreruperea tratamentului cu
cisplatină.
Hipercolesterolemie
Creşterea amilazemiei
Mai puţin frecventeHipomagnezemie
Foarte rare Creşterea sideremiei
Foarte frecventeHiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Cu frecvenţă necunoscută Accident vascular cerebral,
accident vascular hemoragic,
accident cerebral ischemic,
ageuzie, arterită cerebrală,
semnul Lhermitte,
mielopatie, neuropatie
autonomă
Rare Convulsii, neuropatie
periferică,
leucoencefalopatie, sindrom
leucoencefalopatic posterior
reversibil
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Vedere înceţoşată, tulburări
dobândite ale vederii în
culori, orbire corticală,
nevrită optică, edem papilar,
pigmentarea retinei
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecventeOtotoxicitate
Cu frecvenţă necunoscută Tinitus, surditate
Rare Pacienţii pot să-şi piardă
capacitatea de a purta o
conversaţie normală.
Insuficienţa auditivă indusă
de cisplatină poate fi gravă în
cazul copiilor şi vârstnicilor
(vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscutăInsuficienţă cardiacă
Frecvente Aritmie, bradicardie,
tahicardie
Rare Infarct miocardic
Foarte rareStop cardiac
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Microangiopatie trombotică
(sindrom hemolitic uremic),
sindromul Raynaud
Frecvente Flebită în zona injectării
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, greaţă, vărsături,
sughiţ, diaree
Mai puţin frecvente Depuneri metalice pe gingii
Rare Stomatită
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscutăCreşterea valorilor enzimelor
9
hepatice, creşterea
bilirubinemiei
Rare Reducerea concentraţiilor
plasmatice ale albuminei
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, pneumonie,
insuficienţă respiratorie
Cu frecvenţă necunoscută Embolie pulmonară
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv şi
osos Cu frecvenţă necunoscută Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută,
insuficienţă renală, necroză
renală tubulară
Administrarea cisplatinei în
perfuzie intravenoasă lentă
(6-8 ore), cu hidratare
intravenoasă şi administrare
de manitol a fost folosită
pentru a reduce
nefrotoxicitatea. Totuşi,
toxicitatea renală se poate
instala şi după utilizarea
acestor proceduri.
Foarte frecvente Hiperuremie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin frecvente Spermatogeneză şi ovulaţie
anormală şi ginecomastie
dureroasă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cu frecvenţă necunoscută Febră (foarte frecventă),
astenie, stare generală de rău,
extravazare la locul
injectării
d
* Sursa frecvenţelor: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS
Pharmacovigilance & Epidemiology, 2 August 2010. Frecvenţele neraportate în CCDS au fost adăugate din
raportul de evaluare.
a: Complicaţiile apărute în urma infecţiilor au cauzat decesul unor pacienţi.
b: Simptomele raportate pentru reacţia de şoc anafilactic, cum sunt edemul facial, respiraţia şuierătoare, tahicardia şi
hipotensiunea arterială vor fi incluse între paranteze pentru reacţia de şoc anafilactic descrisă în tabelul cu frecvenţa
reacţiilor adverse.
c: Creşterea valorilor azotemiei, a concentraţiei azotului din urină, creatininei, uremiei, şi/sau scăderea clearance-ului
creatininei sunt incluse în insuficienţa renală.
d: Toxicitatea la nivel local asupra ţesuturilor moi include celulita tisulară, fibroza şi necroza (frecvente), durerea
(frecventă), edemul (frecvent) şi eritemul (frecvent) apărute în urma extravazării.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
Simptomele supradozajului includ reacţiile adverse menţionate mai sus într-o manieră exacerbată. Hidratarea
eficace şi diureza osmotică pot ajuta la reducerea toxicităţii, dacă sunt aplicate imediat după supradozaj.
În caz de supradozaj (≥200 mg/m
2), sunt posibile efecte directe asupra centrului respirator, care pot să
determine afecţiuni respiratorii care pot pune viaţa în pericol şi tulburări ale echilibrului acido-bazic, din
cauza trecerii barierei hematoencefalice.
Supradoza acută de cisplatină poate provoca insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate
oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie semnificativă, greţuri şi vărsături intratabile şi/sau
nevrită. Supradozajul poate duce la deces.
Nu există antidot specific pentru supradoza de cisplatină. Chiar dacă se instituie hemodializa la 4 ore după
supradoză, are un efect redus de eliminare a cisplatinei din organism, deoarece cisplatina se leagă rapid şi
puternic de proteine.
În caz de supradoză, se instituie tratamentul suportiv general.
Convulsiile pot fi tratate prin terapie anticonvulsivantă corespunzătoare. Funcţia renală, funcţia
cardiovasculară şi hemograma trebuie monitorizate zilnic, pentru a se evalua toxicitatea potenţială asupra
acestor sisteme. Trebuie monitorizate cu atenţie magneziemia şi calcemia, precum şi semnele şi simptomele
de iritabilitate a musculaturii striate. Dacă se instalează tetania simptomatică, se recomandă administrarea de
electroliţi. Valorile enzimelor hepatice şi ale acidului uric din sânge trebuie monitorizate zilnic după o
supradoză acută.
Dacă apare febra pe durata mielosupresiei îndelungate, trebuie să se instituie tratamentul antibiotic prezumtiv
după obţinerea culturilor
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina este un compus anorganic care conţine un metal greu [cis-diaminodicloridoplatină(II)]. Acesta
inhibă sinteza ADN-ului prin formarea de legături încrucişate de ADN. Sinteza proteinelor şi ARN-ului sunt
inhibate într-un grad mai mic.
Deşi cel mai important mecanism de acţiune pare să fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme pot, de
asemenea, contribui la activitatea antineoplazică a cisplatinei, inclusiv la creşterea imunogenităţii tumorale.
Proprietăţile oncolitice ale cisplatinei sunt comparabile cu cele ale medicamentelor alchilante. Cisplatina are,
de asemenea, proprietăţi antibacteriene, radiosensibile şi imunosupresive. Cisplatina pare să acţioneze
nespecific asupra ciclului celular. Acţiunea citotoxică a cisplatinei este determinată de legarea la toate bazele
ADN, cu o preferinţă pentru poziţia N-7 a guaninei şi adenozinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, cisplatina se distribuie rapid în toate ţesuturile; cisplatina pătrunde slab în
sistemul nervos central. Cele mai mari concentraţii sunt obţinute în ficat, rinichi, vezică urinară, ţesut
muscular, la nivel cutanat, testicule, prostată, pancreas şi splină.
După administrarea intravenoasă, eliminarea cisplatinei filtrate, nelegate de proteinele plasmatice este
bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 10-20 minute, respectiv 32-53 minute.
Eliminarea întregii cantităţi de platină se produce trifazic, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 14 minute,
274 minute, respectiv 53 de zile.
11
Cisplatina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 90%.
Calea principală de excreţie este urinară: 27-43% din doza administrată este regăsită în urină în primele cinci
zile după tratament. Platina este, de asemenea, excretată în bilă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
În cadrul modelelor de toxicitate cronică au fost observate semne ale modificărilor renale, supresiei măduvei
osoase, tulburărilor gastro-intestinale şi ototoxicităţii.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Cisplatina este mutagenă în numeroase studii in vitro şi in vivo (sisteme de teste bacteriene, tulburări
cromozomiale în celule de animale şi în culturile de ţesuturi). În studiile pe termen lung s-a demonstrat că
cisplatina este carcinogenă la şoareci şi şobolani.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoareci a fost observată supresia gonadală care duce la amenoree sau azoospermie, efect care poate fi
ireversibil şi poate duce la infertilitate. La femelele de şobolani, cisplatina a indus modificări morfologice ale
ovarelor, determinând infertilitate parţială şi reversibilă.
Studiile la şobolani au arătat că expunerea în timpul sarcinii poate determina tumori la urmaşul adult.
Cisplatina este embriotoxică la şoareci şi şobolani şi la ambele specii au fost raportate malformaţii.
Cisplatina este excretată în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 37% (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A nu intra în contact cu aluminiul. Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de
platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. Cisplatina se
descompune în soluţie cu conţinut mic de clorură; concentraţia de clorură trebuie să fie cel puţin echivalentă
cu 0,45% clorură de sodiu.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Antioxidanţii (cum este metabisulfatul de sodiu), bicarbonaţii (bicarbonatul de sodiu), sulfaţii, fluorouracilul
şi paclitaxelul pot inactiva cisplatina în sistemele de perfuzare.
Cisplatina poate fi utilizată numai cu soluţiile de diluare menţionate în secţiunea 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
3 ani
După diluare
12
Stabilitatea chimică şi fizică după diluarea în soluţiile perfuzabile descrise la pct. 6.6 arată că medicamentul
poate fi păstrat timp de cel mult 24 de ore la temperatura camerei 20–25°C după diluarea în soluţiile
perfuzabile recomandate. Soluţia diluată trebuie protejată de lumină. Nu păstraţi soluţia diluată la frigider sau
congelator.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
perioada şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului sunt responsabilitatea
utilizatorului cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Soluţia nediluată:
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 10 ml
Flacon a 10 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic
/disc transparent din plastic.
Pentru 25 ml
Flacon a 25 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Pentru 50 ml
Flacon a 50 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Pentru 100 ml
Flacon a 100 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi manipularea medicamentului
Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, manipularea cisplatinei trebuie făcută cu atenţie. Diluarea
trebuie să se facă de personal instruit, în condiţii aseptice, într-o zonă de preparare rezervată acestui scop.
Trebuie purtate mănuşi de protecţie pentru această operaţiune. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a
evita contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă se produce totuşi contactul cu pielea, zona trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun. În cazul contactului cu pielea, au fost observate furnicături, arsuri şi înroşire.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu medicamentele citostatice.
Materiile fecale şi vărsăturile trebuie eliminate cu atenţie.
Dacă soluţia este neclară sau se observă un precipitat insolvabil, flaconul trebuie aruncat.
13
Un flacon deteriorat trebuie privit şi tratat cu aceleaşi precauţii ca şi materialele reziduale contaminate.
Reziduurile contaminate trebuie păstrate în containere pentru deşeuri pe care este clar menţionat acest lucru.
Vezi pct. „Materiale reziduale”.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă
Luaţi din flacon cantitatea necesară de soluţie şi diluaţi cu cel puţin 1 litru din următoarele soluţii:
- clorură de sodiu 0,9%
- amestec de clorură de sodiu 0,9%/soluţie de glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale rezultate: clorură de
sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5%)
- clorură de sodiu 0,9% şi 1,875% manitol injectabil
- clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5% şi 1,875% manitol injectabil
Uitaţi-vă întotdeauna la soluţia injectabilă înainte de utilizare. Numai o soluţie limpede, fără particule trebuie
administrată.
A NU intra în contact cu materiale injectabile care conţin aluminiu.
A NU se administra nediluat.
În ceea ce priveşte stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică a soluţiilor nediluate, vezi pct. 6.3.
Eliminarea
Toate materialele care au fost utilizate pentru preparare şi administrare sau care au fost în contact cu
cisplatina în orice fel trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8982/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cisplatină Accord 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 10 mg.
25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 25 mg.
50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 50 mg.
100 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare mililitru conţine sodiu 3,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben pal în flacoane din sticlă brună, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cisplatina este indicată în tratamentul:
cancerului testicular metastazat sau avansat
cancerului ovarian metastazat sau avansat
carcinomului de vezică urinară metastazat sau avansat
carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului metastazat sau avansat
carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat sau avansat
carcinomului pulmonar cu celule mici metastazat sau avansat.
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice sau cu radioterapie în tratamentul
carcinomului de col uterin.
Cisplatina poate fi utilizată atât în monoterapie cât şi în terapie asociată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Cisplatină 1mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrare. Pentru
instrucţiuni de diluare a produsului înainte de administrare vezi pct. 6.6.
Soluţia diluată trebuie administrată numai intravenos prin perfuzie (vezi mai jos). Pentru administrare,
trebuie evitat orice dispozitiv care conţine aluminiu şi care poate intra în contact cu cisplatina (seturi
pentru perfuzii intravenoase, ace, catetere, seringi) (vezi pct. 6.2).
Adulţi şi copii
2
Doza de cisplatină depinde de afecţiunea primară, de reacţia anticipată şi de utilizarea cisplatinei ca
monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instrucţiunile privind administrarea dozelor sunt
aplicabile atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.
Pentru monoterapie sunt recomandate următoarele două scheme de tratament:
- 50 până la 120 mg/m2 în priză unică, la intervale de 3 până la 4 săptămâni;
- 15 - 20 mg/m2 pe zi timp de cinci zile, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Dacă cisplatina este utilizată în chimioterapie asociată, doza de cisplatină trebuie redusă. O doză obişnuită
este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizează în asociere cu radioterapia. O doză obişnuită este de
40 mg/m
2 săptămânal timp de 6 săptămâni.
Pentru atenţionări sau precauţii ce trebuie avute în vedere înainte de începerea următorului ciclu de
tratament, vezi pct. 4.4.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau supresia măduvei osoase, doza trebuie redusă în mod corespunzător.
Soluţia de cisplatină perfuzabilă preparată în conformitate cu instrucţiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie
administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 6 până la 8 ore.
O hidratare adecvată trebuie menţinută cu 2 până la 12 ore anterior administrării şi încă cel puţin 6 ore după
administrarea de cisplatină. Hidratarea este necesară pentru a crea diureza necesară în timpul şi după
tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele soluţii:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% (1:1).
Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatină:
Perfuzie intravenoasă cu 100–200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore, într-o cantitate totală de cel puţin
1L
Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Perfuzie intravenoasă a încă 2 litri cu o viteză de 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore.
Dacă secreţia urinară este mai mică de 100-200 ml/oră în urma hidratării, atunci este necesară diureza
forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă de 37,5 g manitol sub formă de soluţie 10%
(manitol 375 ml soluţie 10%) sau prin administrarea unui diuretic dacă funcţia renală este normală.
Administrarea de manitol sau diuretic este necesară şi când doza administrată de cisplatină este mai mare de
60 mg/m
2.
Este necesar ca pacientul să consume cantităţi mari de lichide timp de 24 de ore după perfuzia cu cisplatină,
pentru a asigura o secreţie urinară adecvată.
4.3 Contraindicaţii
Cisplatina este contraindicată la pacienţii
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- cu afecțiune renală pre-existentă*;
- cu stări de deshidratare (hidratarea anterioară şi ulterioară este necesară pentru a preveni insuficienţa renală
gravă);
- cu mielosupresie;
- cu insuficienţă auditivă pre-existentă *;
- cu neuropatii determinate de cisplatină
- care alăptează (vezi pct. 4.6)
- în asociere cu vaccinuri cu virusuri vii, inclusiv vaccinul pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5)
- în combinaţie cu fenitoina administrată profilactic (vezi pct. 4.5).
3
* Deoarece cisplatina este nefrotoxică şi neurotoxică (în special ototoxică). Aceste toxicităţi pot fi
cumulative pe fondul unor tulburări de acest tip pre-existente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul, formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate.
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Echipamentul de asigurare a suportului trebuie să fie disponibil pentru a controla reacţiile anafilactice.
Cisplatina reacţionează cu aluminiul, formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele,
cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. (Vezi pct. 6.2.)
Soluţia perfuzabilă nu trebuie amestecată cu alte medicamente sau aditivi (vezi 6.2).
Monitorizarea şi managementul corect al tratamentului şi complicaţiilor sunt posibile numai dacă există
condiţii stricte de diagnostic corect şi de tratament.
S-a demonstrat că cisplatina este cumulativ ototoxică, nefrotoxică şi neurotoxică. Toxicitatea determinată de
cisplatină poate fi amplificată de utilizarea în asociere cu alte medicamente, care sunt toxice pentru organele
sau sistemele menţionate.
Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină, trebuie determinaţi următorii parametri, respectiv
funcţii organice:
- funcţia renală;
- funcţia hepatică;
- funcţiile hematopoiezei (numărul de leucocite, eritrocite şi trombocite);
- electroliţii serici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu).
Aceste teste trebuie repetate săptămânal pe întreaga durată a tratamentului cu cisplatină.
Administrarea repetată de cisplatină trebuie amânată până când se obţin valori normale pentru următorii
parametri:
- Creatinina serică < 130 µmol/l, respectiv 1,5 mg/dl
- Uree < 25 mg/dl
- Leucocite > 4000/μl, respectiv > 4,0 x 109/l
- Trombocite > 100000/µl, respectiv > 100 x 109/l
- Audiogramă: rezultate în limita normală.
1. Nefrotoxicitate
Cisplatina provoacă nefrotoxicitate cumulativă severă. Un debit urinar de 100 mL/oră sau mai mare tinde să
reducă nefrotoxicitatea cisplatinei. Acesta se poate obţine prin hidratare anterioară cu 2 litri de soluţie
intravenoasă corespunzătoare şi hidratare similară după tratamentul cu cisplatină (cantitate recomandată
2,500 mL/m2/24 ore). Dacă hidratarea intensă nu este suficientă pentru a menţine un debit urinar adecvat,
poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu, manitol). Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot
predispune la nefrotoxicitate indusă de cisplatină. Cisplatina nu trebuie administrată cu frecvenţă mai mare
de o dată la 3-4 săptămâni.
2.Neuropatie
Au fost raportate cazuri de neuropatie severă.
Aceste neuropatii pot fi ireversibile şi se manifestă prin parestezie, areflexie, pierderea propriocepţiei şi
senzaţie de vibraţii. A fost raportată, de asemenea, pierderea funcţiei motorii. Se recomandă consultul
4
neurologic la intervale regulate. Se recomandă atenţie specială în cazul pacienţilor cu neuropatie periferică
provocată de alţi factori decât cisplatina. Absenţa simptomelor de neuropatie periferică trebuie stabilită
înainte de fiecare administrare a tratamentului.
3. Ototoxicitate
Ototoxiciatea a fost observată la până la 31% dintre pacienţii trataţi cu cisplatină în doză unică de 50mg/m
2
şi se manifestă prin tinitus şi/sau insuficienţă auditivă la frecvenţe înalte (între 4000Hz şi 8000Hz).
Ocazional, se poate pierde capacitatea de a auzi frecvenţele vorbirii normale. Efectul ototoxic poate fi mai
pronunţat la copiii care primesc tratament cu cisplatină. Pierderea auzului poate să fie unilaterală sau
bilaterală, iar frecvenţa şi gravitatea pot creşte în cazul dozelor repetate; cu toate acestea s-au raportat cazuri
rare de hipoacuzie după doza iniţială de cisplatină. Ototoxicitatea poate fi crescută de iradierea craniană
anterioară sau simultană şi poate fi corelată cu concentraţia plasmatică maximă a cisplatinei. Nu s-a stabilit
dacă hipoacuzia indusă de cisplatină este reversibilă. Monitorizarea atentă prin efectuarea de audiograme
trebuie realizată înainte de instituirea tratamentului şi după administrarea dozelor de cisplatină. A fost
raportată toxicitatea vestibulară (vezi punctul „Reacţii adverse”).
4. Fenomene alergice
Similar altor produse pe bază de platină, se pot produce frecvent reacţii de hipersensibilitate pe durata
administrării intravenoase; se impune întreruperea perfuziei şi administrarea tratamentului simptomatic
adecvat. În cazul tuturor compuşilor pe bază de platină s-au raportat reacţii încrucişate, uneori ducând la
deces (vezi „Reacţii adverse” şi „Contraindicaţii”).
Au fost observate reacţii de tip anafilactic la cisplatină. Aceste reacţii pot fi controlate prin administrarea de
antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
5. Funcţia hepatică şi formula sanguină
Formula sanguină şi funcţia hepatică trebuie monitorizate la intervale regulate.
6. Potenţialul carcinogenic
Au existat cazuri rare de apariţie a leucemiei acute la oameni, concomitent cu administrarea de cisplatină,
fenomen asociat în general cu alţi agenţi leucemogenici.
Cisplatina este o substanţă mutagenă bacteriană şi provoacă modificări cromozomiale ale culturilor de celule
animale. Carcinogenicitatea este posibilă, însă nu a fost demonstrată. În cazul şoarecilor, cisplatina are efect
teratogenic şi embriotoxic.
7. Reacţii la locul de injectare
Pot apărea reacţii la locul de injectare în timpul administrării de cisplatină. Deoarece există posibilitatea de
extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a detecta eventuala infiltrare pe
durata administrării medicamentului. Nu se cunoaşte deocamdată un tratament specific pentru extravazare.
ATENŢIE!
Acest medicament citostatic are o toxicitate mai mare decât valorile obişnuite de tocixitate ale substanţelor
folosite în chimioterapia antineoplazică.
Toxicitatea renală, care este cumulativă, este severă şi necesită precauţii deosebite pe durata administrării
(vezi „Reacţii adverse” şi „Administrare”).
Greaţa şi vărsăturile pot fi intense, necesitând tratament antiemetic adecvat.
Trebuie supravegheate îndeaproape ototoxicitatea, mielosupresia şi reacţiile anafilactice (vezi „Reacţii
adverse”).
5
Prepararea soluţiei intravenoase
Atenţie
Similar altor medicamente cu potenţial toxic, măsurile de precauţie sunt esenţiale în manipularea soluţiei de
cisplatină. Poate provoca leziuni ale pielii în cazul expunerii accidentale. Se recomandă purtarea de mănuşi.
În cazul contactului cu pielea sau mucoasele, se recomandă spălarea atentă cu apă şi săpun a zonei afectate.
Se recomandă respectarea procedurilor corecte de manipulare şi eliminare a agenţilor citostatici.
Înainte de a administra soluţia pacientului, verificaţi claritatea soluţiei şi absenţa particulelor.
Se recomandă atenţie specială în cazul pacienţilor cu infecţii virale sau bacteriene acute.
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi cel puţin încă 6
luni după tratamentul cu cisplatină: vezi pct. 4.6.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Apariţia nefrotoxicităţii determinată de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul concomitent cu
antihipertensive care conţin furosemidă, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Substanţe nefrotoxice:
Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide,
amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenţa efectul toxic
al cisplatinei asupra rinichilor. În timpul sau după tratamentul cu cisplatină este necesară prudenţă în cazul
substanţelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele citostatice cum sunt bleomicina şi
metotrexatul, din cauza potenţialului de eliminare renală redusă.
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului Raynaud.
Este posibil ca ifosfamida să aibă o toxicitate renală mai mare în cazul administrării concomitente cu
cisplatină sau în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior cisplatină.
În câteva cazuri a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului cu
cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Poate fi necesară ajustarea dozei de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă dacă sunt utilizate
împreună cu cisplatina, deoarece cisplatina determină o creştere a concentraţiei serice de acid uric.
Într-un studiu cu pacienţi cunoscuți cu neoplasme cu tumori avansate sau metastazate, administrarea de
docetaxel în asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Agenţii chelatori cum este penicilamina pot diminua eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare imunosupresia
excesivă cu risc de limfoproliferare.
Substanţe ototoxice:
Administrarea concomitentă de produse medicinale ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice ciclice)
potenţează efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei auditive. Cu excepţia pacienţilor cărora li se
administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în
6
24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, din cauza posibilităţii de afectare a tractului
urinar şi a ototoxicităţii.
Ifosfamida poate agrava hipoacuzia provocată de cisplatină.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate:
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, din cauza riscului de apariţie a afecţiunilor sistemice
letale (vezi pct. 4.3). Dat fiind riscul de afecţiuni generalizate, se recomandă utilizarea unui vaccin cu virus
inactiv, dacă există.
Anticoagulante orale:
Dacă se administrează concomitent anticoagulante orale, se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a
INR (indice de protrombină).
Antihistaminice, fenotiazine şi altele:
Administrarea concomitentă de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazine,
tioxantene sau trimetobenzamide poate masca simptomele de ototoxicitate (cum este ameţeala sau tinitusul).
Substanţe anticonvulsivante:
Concentraţia serică a medicamentelor anticonvulsivante poate rămâne la valori sub cele terapeutice pe durata
tratamentului cu cisplatină. Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a
controlului epileptic atunci când fenitoina este administrată în terapia curentă. Pe durata tratamentului cu
cisplatină, începerea unui nou tratament anticonvulsivant cu fenitoină este total contraindicată (vezi pct. 4.3).
Combinaţia piridoxină - altretamină:
Într-un studiu randomizat pentru tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, timpul de răspuns a fost
influențat nefavorabil când s-a administrat piridoxină în combinaţie cu altretamină (hexametilmelamină) şi
cisplatină.
Paclitaxel:
Tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul
paclitaxelului cu 33%, şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În cazul administrării la femeile gravide, cisplatina poate fi toxică pentru fetus. În studiile la animale s-a
constatat toxicitate reproductivă şi carcinogenicitate transplacentară (vezi pct. 5.3). Cisplatina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care medicul consideră că riscul pentru pacientă este
justificat clinic.
În timpul tratamentului şi cel puţin încă 6 luni după tratamentul cu cisplatină trebuie utilizate măsuri
contraceptive eficace.
Alăptarea
Cisplatina este excretată în laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatină trebuie să nu alăpteze.
Fertilitatea
Se recomandă consultul genetic dacă pacientul doreşte să aibă copii după încheierea tratamentului.
Deoarece este posibil ca tratamentul cu cisplatină să provoace infertilitate ireversibilă, se recomandă ca
bărbaţii care doresc ca în viitor să aibă copii să fie informaţi cu privire la posibilitatea de crioconservare a
spermei înainte de tratament.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi cel puţin încă 6
luni după tratamentul cu cisplatină.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, profilul reacţiilor adverse (sistemul nervos central şi simţurile speciale) poate avea o
influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii cu aceste
reacţii (de exemplu, somnolenţă sau vărsături) trebuie să evite să conducă şi să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse depind de doza administrată şi pot avea efecte cumulative.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice (leucopenie,
trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree), tulburări vestibulare
(deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate, hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii cărora li
s-a administrat o doză unică de cisplatină; efectele sunt, în general, cumulative şi dependente de doză.
Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Reacţii adverse raportate în studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului
(clasificare MedRA).
Clasificarea pe aparate
sisteme şi organe
Frecvenţa Termeni MedDRA
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscutăInfecţii a
FrecventeSepsis
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Disfuncţie medulară,
trombocitopenie, leucopenie,
anemie
Cu frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică pozitivă
la testul Coombs
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate
Rare Leucemie acută
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Şoc anafilacticb
Hipersensibilitatea se poate
manifesta ca erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie, eritem
sau prurit alergic
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea amilazemiei,
secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare, hipokaliemie,
hipofosfatemie,
hipocalcemie, tetanie,
spasme musculare şi/sau
modificări ale
electrocardiogramei apar ca
rezultat al afectării renale
8
determinate de cisplatină,
reducând astfel resorbţia
tubulară a cationilor.
În general, concentrația de
electroliţi serici este readusă
la valorile normale prin
administrarea de suplimente
de electroliţi şi de
întreruperea tratamentului cu
cisplatină.
Hipercolesterolemie
Creşterea amilazemiei
Mai puţin frecventeHipomagnezemie
Foarte rare Creşterea sideremiei
Foarte frecventeHiponatremie
Tulburări ale sistemului
nervos
Cu frecvenţă necunoscută Accident vascular cerebral,
accident vascular hemoragic,
accident cerebral ischemic,
ageuzie, arterită cerebrală,
semnul Lhermitte,
mielopatie, neuropatie
autonomă
Rare Convulsii, neuropatie
periferică,
leucoencefalopatie, sindrom
leucoencefalopatic posterior
reversibil
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Vedere înceţoşată, tulburări
dobândite ale vederii în
culori, orbire corticală,
nevrită optică, edem papilar,
pigmentarea retinei
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecventeOtotoxicitate
Cu frecvenţă necunoscută Tinitus, surditate
Rare Pacienţii pot să-şi piardă
capacitatea de a purta o
conversaţie normală.
Insuficienţa auditivă indusă
de cisplatină poate fi gravă în
cazul copiilor şi vârstnicilor
(vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscutăInsuficienţă cardiacă
Frecvente Aritmie, bradicardie,
tahicardie
Rare Infarct miocardic
Foarte rareStop cardiac
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Microangiopatie trombotică
(sindrom hemolitic uremic),
sindromul Raynaud
Frecvente Flebită în zona injectării
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, greaţă, vărsături,
sughiţ, diaree
Mai puţin frecvente Depuneri metalice pe gingii
Rare Stomatită
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscutăCreşterea valorilor enzimelor
9
hepatice, creşterea
bilirubinemiei
Rare Reducerea concentraţiilor
plasmatice ale albuminei
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, pneumonie,
insuficienţă respiratorie
Cu frecvenţă necunoscută Embolie pulmonară
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv şi
osos Cu frecvenţă necunoscută Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută,
insuficienţă renală, necroză
renală tubulară
Administrarea cisplatinei în
perfuzie intravenoasă lentă
(6-8 ore), cu hidratare
intravenoasă şi administrare
de manitol a fost folosită
pentru a reduce
nefrotoxicitatea. Totuşi,
toxicitatea renală se poate
instala şi după utilizarea
acestor proceduri.
Foarte frecvente Hiperuremie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin frecvente Spermatogeneză şi ovulaţie
anormală şi ginecomastie
dureroasă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cu frecvenţă necunoscută Febră (foarte frecventă),
astenie, stare generală de rău,
extravazare la locul
injectării
d
* Sursa frecvenţelor: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS
Pharmacovigilance & Epidemiology, 2 August 2010. Frecvenţele neraportate în CCDS au fost adăugate din
raportul de evaluare.
a: Complicaţiile apărute în urma infecţiilor au cauzat decesul unor pacienţi.
b: Simptomele raportate pentru reacţia de şoc anafilactic, cum sunt edemul facial, respiraţia şuierătoare, tahicardia şi
hipotensiunea arterială vor fi incluse între paranteze pentru reacţia de şoc anafilactic descrisă în tabelul cu frecvenţa
reacţiilor adverse.
c: Creşterea valorilor azotemiei, a concentraţiei azotului din urină, creatininei, uremiei, şi/sau scăderea clearance-ului
creatininei sunt incluse în insuficienţa renală.
d: Toxicitatea la nivel local asupra ţesuturilor moi include celulita tisulară, fibroza şi necroza (frecvente), durerea
(frecventă), edemul (frecvent) şi eritemul (frecvent) apărute în urma extravazării.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
10
Simptomele supradozajului includ reacţiile adverse menţionate mai sus într-o manieră exacerbată. Hidratarea
eficace şi diureza osmotică pot ajuta la reducerea toxicităţii, dacă sunt aplicate imediat după supradozaj.
În caz de supradozaj (≥200 mg/m
2), sunt posibile efecte directe asupra centrului respirator, care pot să
determine afecţiuni respiratorii care pot pune viaţa în pericol şi tulburări ale echilibrului acido-bazic, din
cauza trecerii barierei hematoencefalice.
Supradoza acută de cisplatină poate provoca insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate
oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie semnificativă, greţuri şi vărsături intratabile şi/sau
nevrită. Supradozajul poate duce la deces.
Nu există antidot specific pentru supradoza de cisplatină. Chiar dacă se instituie hemodializa la 4 ore după
supradoză, are un efect redus de eliminare a cisplatinei din organism, deoarece cisplatina se leagă rapid şi
puternic de proteine.
În caz de supradoză, se instituie tratamentul suportiv general.
Convulsiile pot fi tratate prin terapie anticonvulsivantă corespunzătoare. Funcţia renală, funcţia
cardiovasculară şi hemograma trebuie monitorizate zilnic, pentru a se evalua toxicitatea potenţială asupra
acestor sisteme. Trebuie monitorizate cu atenţie magneziemia şi calcemia, precum şi semnele şi simptomele
de iritabilitate a musculaturii striate. Dacă se instalează tetania simptomatică, se recomandă administrarea de
electroliţi. Valorile enzimelor hepatice şi ale acidului uric din sânge trebuie monitorizate zilnic după o
supradoză acută.
Dacă apare febra pe durata mielosupresiei îndelungate, trebuie să se instituie tratamentul antibiotic prezumtiv
după obţinerea culturilor
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina este un compus anorganic care conţine un metal greu [cis-diaminodicloridoplatină(II)]. Acesta
inhibă sinteza ADN-ului prin formarea de legături încrucişate de ADN. Sinteza proteinelor şi ARN-ului sunt
inhibate într-un grad mai mic.
Deşi cel mai important mecanism de acţiune pare să fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme pot, de
asemenea, contribui la activitatea antineoplazică a cisplatinei, inclusiv la creşterea imunogenităţii tumorale.
Proprietăţile oncolitice ale cisplatinei sunt comparabile cu cele ale medicamentelor alchilante. Cisplatina are,
de asemenea, proprietăţi antibacteriene, radiosensibile şi imunosupresive. Cisplatina pare să acţioneze
nespecific asupra ciclului celular. Acţiunea citotoxică a cisplatinei este determinată de legarea la toate bazele
ADN, cu o preferinţă pentru poziţia N-7 a guaninei şi adenozinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, cisplatina se distribuie rapid în toate ţesuturile; cisplatina pătrunde slab în
sistemul nervos central. Cele mai mari concentraţii sunt obţinute în ficat, rinichi, vezică urinară, ţesut
muscular, la nivel cutanat, testicule, prostată, pancreas şi splină.
După administrarea intravenoasă, eliminarea cisplatinei filtrate, nelegate de proteinele plasmatice este
bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 10-20 minute, respectiv 32-53 minute.
Eliminarea întregii cantităţi de platină se produce trifazic, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 14 minute,
274 minute, respectiv 53 de zile.
11
Cisplatina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 90%.
Calea principală de excreţie este urinară: 27-43% din doza administrată este regăsită în urină în primele cinci
zile după tratament. Platina este, de asemenea, excretată în bilă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
În cadrul modelelor de toxicitate cronică au fost observate semne ale modificărilor renale, supresiei măduvei
osoase, tulburărilor gastro-intestinale şi ototoxicităţii.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Cisplatina este mutagenă în numeroase studii in vitro şi in vivo (sisteme de teste bacteriene, tulburări
cromozomiale în celule de animale şi în culturile de ţesuturi). În studiile pe termen lung s-a demonstrat că
cisplatina este carcinogenă la şoareci şi şobolani.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şoareci a fost observată supresia gonadală care duce la amenoree sau azoospermie, efect care poate fi
ireversibil şi poate duce la infertilitate. La femelele de şobolani, cisplatina a indus modificări morfologice ale
ovarelor, determinând infertilitate parţială şi reversibilă.
Studiile la şobolani au arătat că expunerea în timpul sarcinii poate determina tumori la urmaşul adult.
Cisplatina este embriotoxică la şoareci şi şobolani şi la ambele specii au fost raportate malformaţii.
Cisplatina este excretată în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 37% (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A nu intra în contact cu aluminiul. Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de
platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. Cisplatina se
descompune în soluţie cu conţinut mic de clorură; concentraţia de clorură trebuie să fie cel puţin echivalentă
cu 0,45% clorură de sodiu.
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Antioxidanţii (cum este metabisulfatul de sodiu), bicarbonaţii (bicarbonatul de sodiu), sulfaţii, fluorouracilul
şi paclitaxelul pot inactiva cisplatina în sistemele de perfuzare.
Cisplatina poate fi utilizată numai cu soluţiile de diluare menţionate în secţiunea 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
3 ani
După diluare
12
Stabilitatea chimică şi fizică după diluarea în soluţiile perfuzabile descrise la pct. 6.6 arată că medicamentul
poate fi păstrat timp de cel mult 24 de ore la temperatura camerei 20–25°C după diluarea în soluţiile
perfuzabile recomandate. Soluţia diluată trebuie protejată de lumină. Nu păstraţi soluţia diluată la frigider sau
congelator.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
perioada şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului sunt responsabilitatea
utilizatorului cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Soluţia nediluată:
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 10 ml
Flacon a 10 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic
/disc transparent din plastic.
Pentru 25 ml
Flacon a 25 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Pentru 50 ml
Flacon a 50 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Pentru 100 ml
Flacon a 100 ml din sticlă brună, de clasa I, închis cu dop gri din cauciuc clorobutilic, prevăzut cu capsă din
aluminiu şi disc alb transparent din plastic/disc transparent din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi manipularea medicamentului
Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, manipularea cisplatinei trebuie făcută cu atenţie. Diluarea
trebuie să se facă de personal instruit, în condiţii aseptice, într-o zonă de preparare rezervată acestui scop.
Trebuie purtate mănuşi de protecţie pentru această operaţiune. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a
evita contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă se produce totuşi contactul cu pielea, zona trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun. În cazul contactului cu pielea, au fost observate furnicături, arsuri şi înroşire.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu medicamentele citostatice.
Materiile fecale şi vărsăturile trebuie eliminate cu atenţie.
Dacă soluţia este neclară sau se observă un precipitat insolvabil, flaconul trebuie aruncat.
13
Un flacon deteriorat trebuie privit şi tratat cu aceleaşi precauţii ca şi materialele reziduale contaminate.
Reziduurile contaminate trebuie păstrate în containere pentru deşeuri pe care este clar menţionat acest lucru.
Vezi pct. „Materiale reziduale”.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă
Luaţi din flacon cantitatea necesară de soluţie şi diluaţi cu cel puţin 1 litru din următoarele soluţii:
- clorură de sodiu 0,9%
- amestec de clorură de sodiu 0,9%/soluţie de glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale rezultate: clorură de
sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5%)
- clorură de sodiu 0,9% şi 1,875% manitol injectabil
- clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5% şi 1,875% manitol injectabil
Uitaţi-vă întotdeauna la soluţia injectabilă înainte de utilizare. Numai o soluţie limpede, fără particule trebuie
administrată.
A NU intra în contact cu materiale injectabile care conţin aluminiu.
A NU se administra nediluat.
În ceea ce priveşte stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică a soluţiilor nediluate, vezi pct. 6.3.
Eliminarea
Toate materialele care au fost utilizate pentru preparare şi administrare sau care au fost în contact cu
cisplatina în orice fel trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8982/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
