SYMBICORT TURBUHALER 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă
160 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Fiecare doză măsurată conţine budesonidă 200 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat
6 micrograme/inhalaţie
Excipient cu efect cunoscut
Lactoză monohidrat 730 micrograme pe doză eliberată.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste în tratamentul cronic
al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist
beta
2-adrenergic cu durată lungă de acţiune, inhalatori):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu agonişti
beta
2
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a
corticosteroizilor inhalatori,
cât şi a agoniştilor beta
2-adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune.
2
Bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC)
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste în tratamentul simptomatic al
pacienţilor cu BPOC cu volum expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală
prezisă (post-bronhodilatator) şi un episod de exacerbare în pofida terapiei constante cu bronhodilatatoare
(vezi de asemenea pct 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
Doze
Astm bronşic
Symbicort Turbuhaler nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic. Dozajul
componentelor medicamentului Symbicort Turbuhaler este individualizat şi trebuie ajustat în funcţie de
severitatea afecţiunii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu
medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită o
combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat inhalator, trebuie prescrise
dozele corespunzătoare de agonişti beta
2-adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente inhalatorii
separate.
Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor. Pacienţii
trebuie reevaluaţi periodic astfel încât dozajul de Symbicort Turbuhaler să rămână optim. Când se ajunge
la menţinerea de lungă durată a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de
medicament, se poate trece la pasul următor care include
un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator
în monoterapie.
Pentru Symbicort Turbuhaler există două abordări terapeutice:
A Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler: Symbicort Turbuhaler se administrează
periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu
durată scurtă de acţiune.
B Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor: Symbicort
Turbuhaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul
simptomatologiei.
A. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru
a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste ): nă la
maxim 4 inhalaţii, de două ori pe zi.
Adolescenţi (12-17 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi.
simptomelor prin schema de administrare de
două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Symbicort Turbuhaler, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durată
lungă de acţiune în combinație cu un corticosteroid inhalator, pentru menţinerea controlului.
O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare a
bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.
3
Copii (cu vârsta de 6 ani şi peste): pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani este disponibilă o
variantă cu concentraţii mai mici (80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie).
Copii cu vârsta sub 6 ani: întrucât datele disponibile sunt limitate, Symbicort Turbuhaler nu este
recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani.
B. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor
Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de Symbicort Turbuhaler şi în plus, pot lua Symbicort
Turbuhaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână
Symbicort Turbuhaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în
considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă;
antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un
număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.
Doze recomandate
Adulţi și adolescenți (cu vârsta de 12 ani şi peste): Doza de întreţinere recomandată este de 2 inhalaţii pe
zi, administrate fie una dimineaţa şi una seara, fie ambele inhalaţii dimineaţa sau ambele seara. Pentru unii
pacienţi, o doză de întreţinere de 2 inhalaţii, de două ori pe zi, poate fi suficientă. Pacientul trebuie să îşi
administreze o inhalaţie suplimentară, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă
după câteva minute, trebuie administrată încă o inhalaţie. Nu trebuie administrate mai mult de 6 inhalaţii
pentru o criză.
O doză zilnică totală mai mare de 8 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot
administra doze zilnice totale de până la 12 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii care
îşi administreaza mai mult de 8 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie
reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.
Copii cu vârsta sub 12 ani: Symbicort Turbuhaler nu este recomandat pentru utilizare ca terapie de
întreţinere şi de ameliorare la copii.
BPOC
Doze recomandate
Adulţi: 2 inhalaţii, de două ori pe zi.
Informaţii generale
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea
Symbicort Turbuhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de
eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de
aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Mod de administrare
Instrucţiuni de utilizare corectă a Symbicort Turbuhaler:
Symbicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul
căilor respiratorii.
4
Notă: Este important să instruim pacientul:
să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu
fiecare dispozitiv inhalator
să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime către
plămâni
să nu expire niciodată prin piesa bucală
să reînşurubeze capacul după utilizare a inhalatorului Symbicort Turbuhaler
să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul apariţiei
unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul trebuie să îşi
clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
E posibil ca pacientul să nu simtă gustul sau să nu simtă în niciun fel medicamentul în cazul utilizării
inhalatorului Symbicort Turbuhaler, datorită cantităţii mici de medicament eliberate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau excipientul enumerat la pct. 6.1 (lactoză, care conţine mici
cantităţi de proteină din lapte).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit
brusc.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de
Symbicort Turbuhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a
controlului astmului bronşic sau al BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă
unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai
agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în
cazul prezenţei unei infecţii.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie Symbicort Turbuhaler (cei care utilizează
Symbicort Turbuhaler ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un bronhodilatator
cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Symbicort Turbuhaler doar ca tratament de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort Turbuhaler,
conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării profilactice a
Symbicort Turbuhaler, de exemplu înainte de un efort fizic. Terapia de ameliorare cu Symbicort
Turbuhaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării
profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui
bronhodilatator cu acţiune rapidă.
În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avută în vedere reducerea treptată
a dozei de Symbicort Turbuhaler. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului pacienţilor din
momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Symbicort Turbuhaler
(vezi pct. 4.2).
Terapia cu Symbicort Turbuhaler nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării
semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului b
ronşic.
Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apare în timpul tratamentului cu
Symbicort Turbuhaler. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult medical dacă
5
simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Symbicort Turbuhaler.
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu Symbicort Turbuhaler la pacienți cu BPOC cu un VEMS pre-
bronhodilatator >50% din valoarea normală prezisă și un VEMS post-bronhodilatator e pe tratament cu corticosteroizi orali pot
rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După
întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp
şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată
inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă
lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de coticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât
cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale semnificativă
clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul
perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă
a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi
observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală,
scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de conştienţă, convulsii,
hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau budesonidă
inhalatorie.
6
În timpul treceri de la terapie orală la Symbicort Turbuhaler, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita,
eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri
rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate suspecta un
efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere
temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii
trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare candidoza
orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie
”.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai
enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările
medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de întreţinere şi de
ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Symbicort Turbuhaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet
zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară
idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt
boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate
induce prelungirea intervalului QT
.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor
respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice,
poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta
2-adrenergic. Sunt recomandate
precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a bronhodilatatoarelor
de urgenţă, precum şi în cazul astmului bronşic sever acut, deoarece riscul asociat poate fi amplificat de
către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse hipokaliemice este
crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Similar tuturor agoniştilor beta
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie conţine lactoză (< 1 mg pe inhalaţie).
Această cantitate nu produce, în mod normal, probleme la cei cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză
conţine cantităţi mici de proteine din lapte, care pot determina reacţii alergice.
7
Copii și adolescenți
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii, terapia
trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la care este
menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi,
precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus, trebuie luată în
considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli respiratorii.
Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi adolescenţilor
trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea corespunzătoare vârstei
adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare, dar tranzitorie, a creşterii
(de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul primului an de tratament.
Pneumonia la pacienții cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la
pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele
dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a
fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe în cadrul acestei clase de medicamente în ceea ce
privește anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin
corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu
BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se
suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice
de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ
concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu
este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare
posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu
este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut
nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de
aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare
poate reduce creşterea nivelelor plasmatice, Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari
de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de
patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi este administrat concomitent cu
budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 µg).
Interacţiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort
Turbuhaler nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile
oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.
8
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice
(terfenadină) şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QT
c şi la creşterea riscului de
apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de beta
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi
halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
Hipokaliemia poate apărea în urma terapiei cu beta
2-agonisti și poate fi potenţată de un tratament
concomitent cu derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în
tratamentul astmului bronşic.
Copii și adolescenți
Studii cu privire la interacțiuni au fost realizate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Symbicort
Turbuhaler sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare
embrio-fetală la şoarece, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele
asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale
expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce
malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate
la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort Turbuhaler trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice
pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă
necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.
9
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun
efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au
fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern.
Administrarea Symbicort Turbuhaler femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind
efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un
oarecare grad a şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Symbicort Turbuhaler nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Symbicort Turbuhaler conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de
reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost
observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi
compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele secundare
farmacologice previzibile ale terapiei beta
2-agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea tind să fie
uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate
pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente
(1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000)
şi foarte rare (<1/10000).
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Pneumonie (la pacienții cu BPOC)
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi
întârziată, exantem, urticarie, prurit,
dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor
suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a
densităţii minerale osoase
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (în
special la copii)
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, tremor
Mai puţin frecvente Ameţeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă şi glaucom
10
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie
atrială, tahicardie supraventriculară,
extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului
QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse,
răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de întreţinere va minimiza riscul. Infecţiile candidozice
orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea
corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul
trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai
puţin de 1 din 10000 pacienţi bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi
scurtării respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu
acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort Turbuhaler trebuie
întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi
pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la
doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în
cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse
sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, întârzierea creşterii
la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul. Mai pot apărea
sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil
dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi
sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu beta
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor
graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Copii şi adolescenţi
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice agoniştilor
beta
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardia,
hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QT
c, aritmia, greaţa şi vărsăturile. Poate fi indicat
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme administrată în decurs de
trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa terapeutică.
pare a reprezenta o problemă clinică. În
cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum
sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie
luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice,
inhalatorii.
Codul ATC: R03AK07.
Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice
Symbicort Turbuhaler conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi
care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile specifice ale
budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de întreţinere şi ca
tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic.
Budesonidă
Budesonida este un glucocorticosteroid care administrată pe cale inhalatorie are o acţiune antiinflamatorie
la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea simptomatologiei şi
exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai puţine reacţii adverse
severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact răspunzător pentru acest
efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterolul
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determină
relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a
căilor aeriene. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3 minute de
la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Astm bronşic
12
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice şi
funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni fiecare,
efectul budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere de
budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate braţele
de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost observat vreun
semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.
În două studii clinice la copii cu durata de 12 săptămâni, 265 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani
au primit tratament de întreţinere cu budesonidă/formoterol (2 inhalaţii de 80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie, de două ori pe zi) şi un β
2-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. În ambele
studii, funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit şi tratamentul a fost bine tolerat în comparaţie doza
corespunzătoare de budesonidă, administrată în monoterapie.
Eficacitate clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol
Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea şi
siguranţa (4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu budesonidă/formoterol)
pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie simptomatici în ciuda
administrării glucocorticosteroizilor inhalatori.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a determinat reduceri ale
exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în toate cele
5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere
în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea Symbicort
Turbuhaler tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu terbutalină, ca
medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabel 1). În studiul 735, funcţia pulmonară, controlul simptomelor şi
utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice. În Studiul 734, simptomele şi
utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit, comparativ cu ambele
tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere şi
de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a
observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în timp.
Tabel 2 Rezumatul exacerbărilor astmatice severe în studiile clinice
Studiul
Nr.
Durata Grupe de tratament N Exacerbări severe
a
Evenimente Evenimente
/ pacient-an
Studiul
735
6 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1103 125 0,23b
Budesonidă/formoterol 320 micrograme/9
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4
mg, la nevoie 1099 173 0,32
Salmeterol/fluticazonă 2 x 25 micrograme/125
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină
0,4 mg, la nevoie 1119 208 0,38
Studiul
734
12 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1107 194 0,19b
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + formoterol 4,5
micrograme, la nevoie 1137 296 0,29
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4
mg, la nevoie 1138 377 0,37
13
a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii
Eficacitate și siguranță comparabile pentru adolescenți și adulți au fost demonstrate în 6 studii dublu-orb,
incluzând cele 5 studii menționate mai sus și un studiu adițional care a utilizat o doză de întreţinere
crescută, de 160 micrograme /4,5 micrograme, 2 inhalații de 2 ori pe zi. Aceste concluzii s-au bazat pe un
număr total de 14385 pacienți cu astm, dintre care 1847 au fost adolescenți. Numărul pacienților
adolescenți care au utilizat mai mult de 8 inhalații cel puțin o zi, ca parte a terapiei de întreţinere şi de
ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a fost limitat, iar o asemenea utilizare nu a fost
frecventă.
În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute,
budesonidă/formoterol a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi
formoterolul
.
BPOC
În două studii realizate pe o perioadă de 12 luni fiecare, a fost evaluat efectul budesonidă/formoterol
asupra funcţiei pulmonare şi asupra ratei exacerbărilor (definită ca numărul de cure de corticosteroizi orali
şi/sau cure de antibiotice şi/sau spitalizări) la pacienţii cu BPOC moderată până la severă. Criteriul de
includere pentru ambele studii a fost VEMS pre-bronhodilatator <50% din valoarea normală prezisă.
Valoarea mediană a VEMS post-bronhodilatator în momentul includerii în studii a fost de 42% din
valoarea normală prezisă.
Numărul mediu de exacerbări pe an (conform definiţiei de mai sus) s-a redus semnificativ prin utilizarea
budesonidă/formoterol comparativ cu formoterol în monoterapie sau cu placebo (rata medie 1,4
comparativ cu 1,8-1,9 în grupul tratat cu placebo/formoterol). Numărul mediu de zile de tratament oral cu
corticosteroizi/pacient pe parcursul celor 12 luni a fost puţin mai mic în cazul grupului tratat cu
budesonidă/formoterol (7-8 zile/pacient/an, în comparaţie cu 11-12 şi 9-12 zile în cazul grupurilor tratate
cu placebo, respectiv formoterol). Din punct de vedere al modificării parametrilor funcţiei pulmonare,
cum este VEMS, budesonidă/formoterol nu s-a dovedit superior monoterapiei cu formoterol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Combinaţia cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele neasociate corespunzătoare s-au
demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la budesonidă, respectiv formoterol.
În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei corticosuprarenaliene după
administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele neasociate. Diferenţa nu este
considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.
Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.
Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării budesonidei
şi formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă. Pentru budesonidă,
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a avut valori uşor mai mari, viteza
absorbţiei a fost mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă mai mare în cazul administrării asocierii
fixe. Pentru formoterol, concentraţia plasmatică maximă a fost similară celei din cazul administrării
asocierii fixe. Budesonida administrată pe cale inhalatorie este absorbită rapid şi concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în decurs de 30 minute de la inhalare.
În studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei după inhalare prin inhalator au variat între 32 şi
44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca la
adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu au fost determinate.
14
Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10
minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie a formoterolului după inhalarea prin inhalator
a variat între 28 şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 61% din
doza eliberată.
Distribuţie şi biotransformare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru
budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul
budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea
metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma
conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de
metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea
glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-prednisolonul,
reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau
ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este
eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină
sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ
1,4 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4. Metaboliţii
budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate cantităţi
neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance - ului sistemic
(aproximativ 1,2 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă
este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută.
Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau
în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este
budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate
acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul
administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de
reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în
cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a
supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil mai
mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu
par a avea relevanţă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Symbicort Turbuhaler este un dispozitiv de conducere a fluxului de aer prevăzut cu un dispozitiv indicator
al numărului de doze. Inhalatorul este de culoare albă cu un disc roşu care se roteşte. Inhalatorul este
fabricat din diferite materiale plastice (PP, PC, PEÎD, PEJD, PEJDL, PBT) cu 60 (sau 120) doze. În
fiecare ambalaj secundar există 1, 2, 3, 10 sau 18 inhalatoare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185, Sődertalje
Suedia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7051/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Ianuarie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă
160 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Fiecare doză măsurată conţine budesonidă 200 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat
6 micrograme/inhalaţie
Excipient cu efect cunoscut
Lactoză monohidrat 730 micrograme pe doză eliberată.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste în tratamentul cronic
al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist
beta
2-adrenergic cu durată lungă de acţiune, inhalatori):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu agonişti
beta
2
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a
corticosteroizilor inhalatori,
cât şi a agoniştilor beta
2-adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune.
2
Bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC)
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste în tratamentul simptomatic al
pacienţilor cu BPOC cu volum expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală
prezisă (post-bronhodilatator) şi un episod de exacerbare în pofida terapiei constante cu bronhodilatatoare
(vezi de asemenea pct 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
Doze
Astm bronşic
Symbicort Turbuhaler nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic. Dozajul
componentelor medicamentului Symbicort Turbuhaler este individualizat şi trebuie ajustat în funcţie de
severitatea afecţiunii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu
medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită o
combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat inhalator, trebuie prescrise
dozele corespunzătoare de agonişti beta
2-adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente inhalatorii
separate.
Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor. Pacienţii
trebuie reevaluaţi periodic astfel încât dozajul de Symbicort Turbuhaler să rămână optim. Când se ajunge
la menţinerea de lungă durată a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de
medicament, se poate trece la pasul următor care include
un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator
în monoterapie.
Pentru Symbicort Turbuhaler există două abordări terapeutice:
A Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler: Symbicort Turbuhaler se administrează
periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu
durată scurtă de acţiune.
B Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor: Symbicort
Turbuhaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul
simptomatologiei.
A. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru
a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste ): nă la
maxim 4 inhalaţii, de două ori pe zi.
Adolescenţi (12-17 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi.
simptomelor prin schema de administrare de
două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Symbicort Turbuhaler, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durată
lungă de acţiune în combinație cu un corticosteroid inhalator, pentru menţinerea controlului.
O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare a
bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.
3
Copii (cu vârsta de 6 ani şi peste): pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani este disponibilă o
variantă cu concentraţii mai mici (80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie).
Copii cu vârsta sub 6 ani: întrucât datele disponibile sunt limitate, Symbicort Turbuhaler nu este
recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani.
B. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor
Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de Symbicort Turbuhaler şi în plus, pot lua Symbicort
Turbuhaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână
Symbicort Turbuhaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în
considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă;
antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un
număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.
Doze recomandate
Adulţi și adolescenți (cu vârsta de 12 ani şi peste): Doza de întreţinere recomandată este de 2 inhalaţii pe
zi, administrate fie una dimineaţa şi una seara, fie ambele inhalaţii dimineaţa sau ambele seara. Pentru unii
pacienţi, o doză de întreţinere de 2 inhalaţii, de două ori pe zi, poate fi suficientă. Pacientul trebuie să îşi
administreze o inhalaţie suplimentară, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă
după câteva minute, trebuie administrată încă o inhalaţie. Nu trebuie administrate mai mult de 6 inhalaţii
pentru o criză.
O doză zilnică totală mai mare de 8 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot
administra doze zilnice totale de până la 12 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii care
îşi administreaza mai mult de 8 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie
reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.
Copii cu vârsta sub 12 ani: Symbicort Turbuhaler nu este recomandat pentru utilizare ca terapie de
întreţinere şi de ameliorare la copii.
BPOC
Doze recomandate
Adulţi: 2 inhalaţii, de două ori pe zi.
Informaţii generale
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea
Symbicort Turbuhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de
eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de
aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Mod de administrare
Instrucţiuni de utilizare corectă a Symbicort Turbuhaler:
Symbicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul
căilor respiratorii.
4
Notă: Este important să instruim pacientul:
să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu
fiecare dispozitiv inhalator
să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime către
plămâni
să nu expire niciodată prin piesa bucală
să reînşurubeze capacul după utilizare a inhalatorului Symbicort Turbuhaler
să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul apariţiei
unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul trebuie să îşi
clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
E posibil ca pacientul să nu simtă gustul sau să nu simtă în niciun fel medicamentul în cazul utilizării
inhalatorului Symbicort Turbuhaler, datorită cantităţii mici de medicament eliberate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau excipientul enumerat la pct. 6.1 (lactoză, care conţine mici
cantităţi de proteină din lapte).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit
brusc.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de
Symbicort Turbuhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a
controlului astmului bronşic sau al BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă
unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai
agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în
cazul prezenţei unei infecţii.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie Symbicort Turbuhaler (cei care utilizează
Symbicort Turbuhaler ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un bronhodilatator
cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Symbicort Turbuhaler doar ca tratament de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort Turbuhaler,
conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării profilactice a
Symbicort Turbuhaler, de exemplu înainte de un efort fizic. Terapia de ameliorare cu Symbicort
Turbuhaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării
profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui
bronhodilatator cu acţiune rapidă.
În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avută în vedere reducerea treptată
a dozei de Symbicort Turbuhaler. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului pacienţilor din
momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Symbicort Turbuhaler
(vezi pct. 4.2).
Terapia cu Symbicort Turbuhaler nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării
semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului b
ronşic.
Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apare în timpul tratamentului cu
Symbicort Turbuhaler. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult medical dacă
5
simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Symbicort Turbuhaler.
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu Symbicort Turbuhaler la pacienți cu BPOC cu un VEMS pre-
bronhodilatator >50% din valoarea normală prezisă și un VEMS post-bronhodilatator e pe tratament cu corticosteroizi orali pot
rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După
întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp
şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată
inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă
lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de coticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât
cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale semnificativă
clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul
perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă
a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi
observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală,
scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de conştienţă, convulsii,
hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau budesonidă
inhalatorie.
6
În timpul treceri de la terapie orală la Symbicort Turbuhaler, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita,
eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri
rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate suspecta un
efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere
temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii
trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare candidoza
orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie
”.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai
enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările
medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de întreţinere şi de
ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu este recomandată la pacienţii care utilizează
inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Symbicort Turbuhaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet
zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară
idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt
boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate
induce prelungirea intervalului QT
.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor
respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice,
poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta
2-adrenergic. Sunt recomandate
precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a bronhodilatatoarelor
de urgenţă, precum şi în cazul astmului bronşic sever acut, deoarece riscul asociat poate fi amplificat de
către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse hipokaliemice este
crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Similar tuturor agoniştilor beta
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie conţine lactoză (< 1 mg pe inhalaţie).
Această cantitate nu produce, în mod normal, probleme la cei cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză
conţine cantităţi mici de proteine din lapte, care pot determina reacţii alergice.
7
Copii și adolescenți
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii, terapia
trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la care este
menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi,
precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus, trebuie luată în
considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli respiratorii.
Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi adolescenţilor
trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea corespunzătoare vârstei
adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare, dar tranzitorie, a creşterii
(de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul primului an de tratament.
Pneumonia la pacienții cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la
pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele
dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a
fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe în cadrul acestei clase de medicamente în ceea ce
privește anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin
corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu
BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se
suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice
de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ
concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu
este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare
posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu
este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut
nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de
aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare
poate reduce creşterea nivelelor plasmatice, Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari
de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de
patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi este administrat concomitent cu
budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 µg).
Interacţiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort
Turbuhaler nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile
oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.
8
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice
(terfenadină) şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QT
c şi la creşterea riscului de
apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de beta
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi
halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
Hipokaliemia poate apărea în urma terapiei cu beta
2-agonisti și poate fi potenţată de un tratament
concomitent cu derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în
tratamentul astmului bronşic.
Copii și adolescenți
Studii cu privire la interacțiuni au fost realizate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Symbicort
Turbuhaler sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare
embrio-fetală la şoarece, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele
asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale
expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce
malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate
la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort Turbuhaler trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice
pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă
necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.
9
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun
efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au
fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern.
Administrarea Symbicort Turbuhaler femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă
beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind
efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un
oarecare grad a şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Symbicort Turbuhaler nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Symbicort Turbuhaler conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de
reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost
observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi
compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele secundare
farmacologice previzibile ale terapiei beta
2-agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea tind să fie
uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate
pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente
(1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000)
şi foarte rare (<1/10000).
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Pneumonie (la pacienții cu BPOC)
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi
întârziată, exantem, urticarie, prurit,
dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor
suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a
densităţii minerale osoase
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (în
special la copii)
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, tremor
Mai puţin frecvente Ameţeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă şi glaucom
10
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie
atrială, tahicardie supraventriculară,
extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului
QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse,
răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de întreţinere va minimiza riscul. Infecţiile candidozice
orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea
corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul
trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai
puţin de 1 din 10000 pacienţi bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi
scurtării respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu
acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort Turbuhaler trebuie
întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi
pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la
doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în
cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse
sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, întârzierea creşterii
la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul. Mai pot apărea
sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil
dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi
sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu beta
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor
graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Copii şi adolescenţi
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice agoniştilor
beta
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardia,
hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QT
c, aritmia, greaţa şi vărsăturile. Poate fi indicat
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme administrată în decurs de
trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa terapeutică.
pare a reprezenta o problemă clinică. În
cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum
sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie
luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice,
inhalatorii.
Codul ATC: R03AK07.
Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice
Symbicort Turbuhaler conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi
care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile specifice ale
budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de întreţinere şi ca
tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic.
Budesonidă
Budesonida este un glucocorticosteroid care administrată pe cale inhalatorie are o acţiune antiinflamatorie
la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea simptomatologiei şi
exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai puţine reacţii adverse
severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact răspunzător pentru acest
efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterolul
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determină
relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a
căilor aeriene. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3 minute de
la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Astm bronşic
12
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice şi
funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni fiecare,
efectul budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere de
budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate braţele
de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost observat vreun
semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.
În două studii clinice la copii cu durata de 12 săptămâni, 265 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani
au primit tratament de întreţinere cu budesonidă/formoterol (2 inhalaţii de 80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie, de două ori pe zi) şi un β
2-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. În ambele
studii, funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit şi tratamentul a fost bine tolerat în comparaţie doza
corespunzătoare de budesonidă, administrată în monoterapie.
Eficacitate clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol
Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea şi
siguranţa (4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu budesonidă/formoterol)
pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie simptomatici în ciuda
administrării glucocorticosteroizilor inhalatori.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a determinat reduceri ale
exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în toate cele
5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere
în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea Symbicort
Turbuhaler tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu terbutalină, ca
medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabel 1). În studiul 735, funcţia pulmonară, controlul simptomelor şi
utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice. În Studiul 734, simptomele şi
utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit, comparativ cu ambele
tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere şi
de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a
observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în timp.
Tabel 2 Rezumatul exacerbărilor astmatice severe în studiile clinice
Studiul
Nr.
Durata Grupe de tratament N Exacerbări severe
a
Evenimente Evenimente
/ pacient-an
Studiul
735
6 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1103 125 0,23b
Budesonidă/formoterol 320 micrograme/9
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4
mg, la nevoie 1099 173 0,32
Salmeterol/fluticazonă 2 x 25 micrograme/125
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină
0,4 mg, la nevoie 1119 208 0,38
Studiul
734
12 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1107 194 0,19b
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + formoterol 4,5
micrograme, la nevoie 1137 296 0,29
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4
mg, la nevoie 1138 377 0,37
13
a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii
Eficacitate și siguranță comparabile pentru adolescenți și adulți au fost demonstrate în 6 studii dublu-orb,
incluzând cele 5 studii menționate mai sus și un studiu adițional care a utilizat o doză de întreţinere
crescută, de 160 micrograme /4,5 micrograme, 2 inhalații de 2 ori pe zi. Aceste concluzii s-au bazat pe un
număr total de 14385 pacienți cu astm, dintre care 1847 au fost adolescenți. Numărul pacienților
adolescenți care au utilizat mai mult de 8 inhalații cel puțin o zi, ca parte a terapiei de întreţinere şi de
ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a fost limitat, iar o asemenea utilizare nu a fost
frecventă.
În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute,
budesonidă/formoterol a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi
formoterolul
.
BPOC
În două studii realizate pe o perioadă de 12 luni fiecare, a fost evaluat efectul budesonidă/formoterol
asupra funcţiei pulmonare şi asupra ratei exacerbărilor (definită ca numărul de cure de corticosteroizi orali
şi/sau cure de antibiotice şi/sau spitalizări) la pacienţii cu BPOC moderată până la severă. Criteriul de
includere pentru ambele studii a fost VEMS pre-bronhodilatator <50% din valoarea normală prezisă.
Valoarea mediană a VEMS post-bronhodilatator în momentul includerii în studii a fost de 42% din
valoarea normală prezisă.
Numărul mediu de exacerbări pe an (conform definiţiei de mai sus) s-a redus semnificativ prin utilizarea
budesonidă/formoterol comparativ cu formoterol în monoterapie sau cu placebo (rata medie 1,4
comparativ cu 1,8-1,9 în grupul tratat cu placebo/formoterol). Numărul mediu de zile de tratament oral cu
corticosteroizi/pacient pe parcursul celor 12 luni a fost puţin mai mic în cazul grupului tratat cu
budesonidă/formoterol (7-8 zile/pacient/an, în comparaţie cu 11-12 şi 9-12 zile în cazul grupurilor tratate
cu placebo, respectiv formoterol). Din punct de vedere al modificării parametrilor funcţiei pulmonare,
cum este VEMS, budesonidă/formoterol nu s-a dovedit superior monoterapiei cu formoterol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Combinaţia cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele neasociate corespunzătoare s-au
demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la budesonidă, respectiv formoterol.
În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei corticosuprarenaliene după
administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele neasociate. Diferenţa nu este
considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.
Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.
Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării budesonidei
şi formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă. Pentru budesonidă,
ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a avut valori uşor mai mari, viteza
absorbţiei a fost mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă mai mare în cazul administrării asocierii
fixe. Pentru formoterol, concentraţia plasmatică maximă a fost similară celei din cazul administrării
asocierii fixe. Budesonida administrată pe cale inhalatorie este absorbită rapid şi concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în decurs de 30 minute de la inhalare.
În studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei după inhalare prin inhalator au variat între 32 şi
44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca la
adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu au fost determinate.
14
Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10
minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie a formoterolului după inhalarea prin inhalator
a variat între 28 şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 61% din
doza eliberată.
Distribuţie şi biotransformare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru
budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul
budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea
metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma
conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de
metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea
glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-prednisolonul,
reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau
ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este
eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină
sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ
1,4 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4. Metaboliţii
budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate cantităţi
neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance - ului sistemic
(aproximativ 1,2 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă
este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută.
Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau
în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este
budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate
acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul
administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de
reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în
cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a
supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil mai
mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu
par a avea relevanţă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Symbicort Turbuhaler este un dispozitiv de conducere a fluxului de aer prevăzut cu un dispozitiv indicator
al numărului de doze. Inhalatorul este de culoare albă cu un disc roşu care se roteşte. Inhalatorul este
fabricat din diferite materiale plastice (PP, PC, PEÎD, PEJD, PEJDL, PBT) cu 60 (sau 120) doze. În
fiecare ambalaj secundar există 1, 2, 3, 10 sau 18 inhalatoare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-15185, Sődertalje
Suedia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7051/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Ianuarie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
