EXEMESTAN ALVOGEN 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
EXEMESTAN ALVOGEN 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine exemestan 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „25” pe una din
feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestan Alvogen este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului de sân invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament iniţial adjuvant cu
tamoxifen.
Exemestan Alvogen este indicat în tratamentul cancerului de sân avansat, la femeile În postmenopauză
fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată
la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Femei adulte şi vârstnice
Un comprimat filmat (de 25 mg) adminstrat pe cale orală, o dată pe zi, de preferinţă după masă.
La pacientele cu cancer de sân incipient, tratamentul cu Exemestan Alvogen trebuie să continue până la
completarea celor 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de Exemestan
Alvogen) sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu cancer de sân avansat, tratamentul cu Exemestan Alvogen trebuie continuat până când regresia
tumorii este evidentă.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii
2
Exemestan Alvogen nu este indicat la copii.
4.3 Contraindicaţii
Exemestan Alvogen este contraindicat la :
- femeile aflate în premenopauză
- femeile gravide sau cele care alăptează
- pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la exemestan sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestan Alvogen nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauză.
De aceea, atunci când este necesar, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor
plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestan Alvogen trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Exemestan Alvogen este un medicament care scade concentraţia de estrogeni şi, după administrare, s-a observat
o diminuare a densităţii minerale osoase şi o rată crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1).
În timpul tratamentului adjuvant cu Exemestan Alvogen, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză
trebuie evaluată formal, la începutul tratamentului, densitatea minerală prin osteodensitometrie.
Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele terapiei asupra diminuării densităţii minerale
osoase cauzate de tratamentul cu Exemestan Alvogen, la pacientele cu risc trebuie iniţiat tratamentul
osteoporozei. Pacientele tratate cu Exemestan Alvogen trebuie atent monitorizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4 şi al
aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într-un studiu clinic
farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica
exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de 600 mg pe zi
şi exemestan în doză unică zilnică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%.
Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă a medicamentelor
precum rifampicina, anticonvulsivantele (cum sunt fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele din plante care
conţin Hypericum perforatum –sunătoare (St John’ Wort) cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate reduce
eficacitatea Exemestan Alvogen.
Exemestan Alvogen trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Exemestan
Alvogen concomitent cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestan Alvogen nu trebuie folosit concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
împiedică acţiunea sa farmacologică.
3
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
xemestan Alvogen. Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. De aceea,
Exemestan Alvogen este contraindicat la femeile gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Alvogen nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Medicul trebuie să discute despre necesitatea utilizării metodelor de contracepţie adecvate, la femeile cu
potenţial de a rămâne gravide, incluzând femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau cele care au intrat
recent în perioada de menopauză, până când este stabilit, în mo
4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul administrării exemestanului au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli.
Pacientele trebuie avertizate că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate la o doză standard de 25 mg pe zi,
iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare până la moderate.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu cancer de
sân incipient care au primit ca tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalitatea pacientelor
cu cancer de sân avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de
exemplu-bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
4
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
≤ 1/100) Rare
(≥
1/10000 şi
≤ 1/1000) Foarte rare
(≤ 1/10000)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Insomnie Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli,
sindrom de
tunel carpian Somnolenţă
Tulburări
vasculare
Bufeuri
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă Dureri
abdominale,
vărsături,
Constipaţie,
dispepsie,
diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Transpiraţii
profuze Erupţii
cutanate
tranzitorii,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
osos
Dureri articulare
şi
musculoscheletice
(*) Osteoporoză,
fracturi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală Durere, edem
perferic Astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteorartrită, dorsalgii, artrită, mialgie
şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
5
La pacientele cu cancer de sân avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20%
dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea
ocazională a numărului de limfocite; totuşi, la aceste paciente, valorile medii ale limfocitelor nu s-au modificat
semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale.
Aceste efecte nu au fost observate în studii la pacientele cu cancer de sân incipient.
Tulburări hepatobiliare
Au fost observate creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice, incluzând enzimele hepatice, bilirubina şi fosfataza
alcalină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a bolilor întâlnite în cadrul
studiului efectuat la pacientele cu cancer de sân incipient (IES), indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele
care au primit medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile după terminarea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii profuze 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte cancere primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct micardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice pentru grupurile cu exemestan, respectiv tamoxifen a
fost de 4,5% faţă de respectiv 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru vreun eveniment
cardiac individual incluzând hipertensiunea arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarctul miocardic (0,6% faţă de
0,2%) şi insuficienţa cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În studiul IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu
tamoxifen (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu
risc scăzut, tratate cu exemestan (n=73) sau placebo (n=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o
reducere medie de 7-9% a valorii HDL-colesterolului plasmatic, faţă de o creştere de 1% cu placebo. De
asemenea, a fost observată o reducere de 5-6% a apoliproteinei A1 pentru grupul cu exemestan faţă de 0-2%
aţi (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride,
apolipoproteină-B şi lipoproteină –a) a fost foarte asemănător pentru cele două grupuri de tratament.
Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
6
În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ
cu tamoxifen (0,7% faţă de 90%) la o doză de 10-25 mg. La femeile în
postmenopauză cu cancer de sân, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului
organism s-a redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales la doze mari a fost observată o activitate
androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivaţilor. În studii cu doze zilnice multiple, exemestanul nu a
avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul
de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază în comparaţie cu alte
enzime implicate în calea steroidogenă.
De aceea, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o
uşoară creştere, independent de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la doze mici; acest efect este
totuşi previzibil pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar
datorită reducerii concentraţiei estrogenului care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine la femeile în
postmenopauză.
7
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, realizat la 4724 femei aflate în postmenopauză şi cu receptori
estrogenici pozitivi sau cu cancer de sân primar cu status necunoscut, pacientele cu boală clinic vindecată după
2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani
exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de aproximativ 52
de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi semnificativă statistic a supravieţuirii fără boală(SFB), faţă de
grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat că în perioada studiului
exemestanul a redus riscul recurenţei cancerului de sân cu 24% comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (rata
riscului 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără boală a fost aparent independentă de statusul general sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul cancerului de sân contralateral (rata riscului 0,57,
p=0,04158).
La toată populaţia din studiu, s-a observat o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale pentru exemestan
(222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu o rată a riscului de 0,85 (testul log-rank: p=0,07362),
exemestanului. O reducere semnificativă statistic
de 23% a riscului de deces (rata riscului pentru supravieţuirea generală 0,77; test Wald chi pătrat: p=0,0069)
pentru exemestan comparativ cu tamoxifen a fost observată la ajustarea factorilor de prognoză prespecificaţi (de
exemplu, statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, administrarea terapiei de substituţie
hormonală TSH şi a bifosfonaţilor).
Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de tratament) şi la cele cu receptori
pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate în tabelul de mai jos:
Populaţia ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N
(%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Rata de risc (IÎ
95%) Valoarea
p*
Supravieţuire fără boală a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%)453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%)370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Cancer de sân contralateral
Toate pacientele 20/2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18/2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire cu cancer de sân vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12.3%)373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%)305 /2021 (15.1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%)297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07632
Paciente RE+ 178/2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; Paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
8
a Supravieţuirea fără boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului
de sân contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea cu cancer de sân vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului din cauza cancerului de sân;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă
sau a decesului din cauza cancerului de sân;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţia decesului de orice cauză.
În analiza suplimentară a subgrupurilor de paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi sau cu status
necunoscut, rata de supravieţuire generală neajusată a fost 0,83 (testul log-rank: p=0,04250), reprezentând o
reducere de 17% a riscului de deces, semnificativă din punct de vedere clinic şi statistic.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de
tratament cu tamoxifen au prezentat reducerea moderată a desităţii minerale osoase. În întregul studiu, după 30
de luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu
tamoxifen (4,5% şi, respectiv, 3,3%, p = 0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a
înregistrat diminuarea grosimii endometrului cu 33% la pacientele tratate cu exemestan, comparativ cu variaţiile
nesemnificative la pacientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea grosimii endometrului, raportată la începutul
studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul cancerului de sân avansat
Într-o analiză actualizată a unuiun studiu clinic randomizat, controlat, exemestan în doză zilnică de 25 mg a
determinat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a timpului până la progresia bolii (TPB) şi a
timpului până la eşecul tratamentului (TET), în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de
megestrol la femei în postmenopauză cu cancer de sân avansat care a progresat după, sau în timpul tratamentului
cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de exemestan comprimate, exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea absorbită din
doza administrată la nivelul tractul gastro-intestinal este mare. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută la om,
deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un efect similar a
determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml
se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea
cu 40%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală,
este de circa 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 ore.
Legarea exemestanului de proteinele plasmatice este de 90%, independent de concentraţie. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
După administrarea în doze repetate, exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat.
Metabolizare şi eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau
reducerea grupului 17-ceto de către aldo-ceto-reductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este
de aproximativ 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.
9
Metaboliţii sunt inactivi şi inhibarea aromatazei este mai mică decât la compusul sursă.
Cantitatea excretată sub formă nemodificată în urină este de 1% din doza administrată. În urină şi fecale s-au
eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu C
14.
Categorii speciale de populaţie
Vârsta: Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.
Insuficienţa renală:
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două
ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se
consideră necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa hepatică:
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare
decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară
ajustarea dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice: Efectele studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, au fost atribuite, în
general, activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de reproducere şi a
glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate
numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare expunerii la om, cu relevanţă
redusă pentru practica clinică.
Mutagenitate: Exemestanul nu a fost genotoxic la nivelul bacteriilor (testul Ames), a celulelor de hamster
chinez V79, a hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a fost clastogen
asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Exemestanul a fost embriotoxic la şobolani şi iepuri la valori de
expunere sistemică similare cu cele realizate la om pentru doza de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de
teratogenitate.
Carcinogenitate: Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la femelele de şobolan nu au fost
observate tumori induse de tratament. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din
cauza decesului precoce datorat nefropatiei cronice. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea
la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi
mari de medicament (150 mg şi 450 mg /kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de
inducerea enzimelor microzomale hepatice, un efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De
asemenea, la şoarecii de sex masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze
mari de medicament (450 mg/kg şi pe zi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex,
având loc la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea realizată la om la dozele terapeutice. Niciuna dintre
aceste reacţii nu este considerată ca fiind relevantă clinic la pacientele tratate cu exemestan.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol,
Copovidonă,
Crospovidonă,
Celuloză microcristalină silicifiată,
Amidonglicolat de sodiu tip A,
Stearat de magneziu.
Film:
Advantia Prime White 1901100BA01 conţine:
Hipromeloză,
Polietilenglicol,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ALVOGEN IPCo S.à.r.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2938/2010/01-03
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
EXEMESTAN ALVOGEN 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine exemestan 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „25” pe una din
feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestan Alvogen este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului de sân invaziv în stadiu incipient, cu
receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament iniţial adjuvant cu
tamoxifen.
Exemestan Alvogen este indicat în tratamentul cancerului de sân avansat, la femeile În postmenopauză
fiziologică sau indusă, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată
la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Femei adulte şi vârstnice
Un comprimat filmat (de 25 mg) adminstrat pe cale orală, o dată pe zi, de preferinţă după masă.
La pacientele cu cancer de sân incipient, tratamentul cu Exemestan Alvogen trebuie să continue până la
completarea celor 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de Exemestan
Alvogen) sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu cancer de sân avansat, tratamentul cu Exemestan Alvogen trebuie continuat până când regresia
tumorii este evidentă.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii
2
Exemestan Alvogen nu este indicat la copii.
4.3 Contraindicaţii
Exemestan Alvogen este contraindicat la :
- femeile aflate în premenopauză
- femeile gravide sau cele care alăptează
- pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la exemestan sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct.
6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestan Alvogen nu trebuie administrat la femeile cu status endocrin de premenopauză.
De aceea, atunci când este necesar, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor
plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestan Alvogen trebuie folosit cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Exemestan Alvogen este un medicament care scade concentraţia de estrogeni şi, după administrare, s-a observat
o diminuare a densităţii minerale osoase şi o rată crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1).
În timpul tratamentului adjuvant cu Exemestan Alvogen, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză
trebuie evaluată formal, la începutul tratamentului, densitatea minerală prin osteodensitometrie.
Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele terapiei asupra diminuării densităţii minerale
osoase cauzate de tratamentul cu Exemestan Alvogen, la pacientele cu risc trebuie iniţiat tratamentul
osteoporozei. Pacientele tratate cu Exemestan Alvogen trebuie atent monitorizate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4 şi al
aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nici o altă izoenzimă CYP importantă. Într-un studiu clinic
farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 prin ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica
exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de 600 mg pe zi
şi exemestan în doză unică zilnică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar C
max cu 41%.
Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă a medicamentelor
precum rifampicina, anticonvulsivantele (cum sunt fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele din plante care
conţin Hypericum perforatum –sunătoare (St John’ Wort) cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate reduce
eficacitatea Exemestan Alvogen.
Exemestan Alvogen trebuie folosit cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind folosirea Exemestan
Alvogen concomitent cu alte medicamente antineoplazice.
Exemestan Alvogen nu trebuie folosit concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
împiedică acţiunea sa farmacologică.
3
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
xemestan Alvogen. Studiile la animale au dovedit
efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. De aceea,
Exemestan Alvogen este contraindicat la femeile gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Alvogen nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Medicul trebuie să discute despre necesitatea utilizării metodelor de contracepţie adecvate, la femeile cu
potenţial de a rămâne gravide, incluzând femeile care sunt în perioada de perimenopauză sau cele care au intrat
recent în perioada de menopauză, până când este stabilit, în mo
4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul administrării exemestanului au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli.
Pacientele trebuie avertizate că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate la o doză standard de 25 mg pe zi,
iar reacţiile adverse au fost, de obicei, uşoare până la moderate.
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu cancer de
sân incipient care au primit ca tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi oboseala (16%).
Frecvenţa de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalitatea pacientelor
cu cancer de sân avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de
exemplu-bufeurile).
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi ≤ 1/100); rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
4
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
≤ 1/100) Rare
(≥
1/10000 şi
≤ 1/1000) Foarte rare
(≤ 1/10000)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Insomnie Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli,
sindrom de
tunel carpian Somnolenţă
Tulburări
vasculare
Bufeuri
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă Dureri
abdominale,
vărsături,
Constipaţie,
dispepsie,
diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Transpiraţii
profuze Erupţii
cutanate
tranzitorii,
alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
osos
Dureri articulare
şi
musculoscheletice
(*) Osteoporoză,
fracturi
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală Durere, edem
perferic Astenie
(*) Incluzând: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteorartrită, dorsalgii, artrită, mialgie
şi redoare articulară.
Tulburări hematologice şi limfatice
5
La pacientele cu cancer de sân avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20%
dintre pacientele tratate cu exemestan, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea
ocazională a numărului de limfocite; totuşi, la aceste paciente, valorile medii ale limfocitelor nu s-au modificat
semnificativ de-a lungul timpului şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale.
Aceste efecte nu au fost observate în studii la pacientele cu cancer de sân incipient.
Tulburări hepatobiliare
Au fost observate creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice, incluzând enzimele hepatice, bilirubina şi fosfataza
alcalină.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a bolilor întâlnite în cadrul
studiului efectuat la pacientele cu cancer de sân incipient (IES), indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele
care au primit medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile după terminarea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi boli Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii profuze 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte cancere primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct micardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice pentru grupurile cu exemestan, respectiv tamoxifen a
fost de 4,5% faţă de respectiv 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru vreun eveniment
cardiac individual incluzând hipertensiunea arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarctul miocardic (0,6% faţă de
0,2%) şi insuficienţa cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În studiul IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu
tamoxifen (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu
risc scăzut, tratate cu exemestan (n=73) sau placebo (n=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o
reducere medie de 7-9% a valorii HDL-colesterolului plasmatic, faţă de o creştere de 1% cu placebo. De
asemenea, a fost observată o reducere de 5-6% a apoliproteinei A1 pentru grupul cu exemestan faţă de 0-2%
aţi (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride,
apolipoproteină-B şi lipoproteină –a) a fost foarte asemănător pentru cele două grupuri de tratament.
Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
6
În studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ
cu tamoxifen (0,7% faţă de 90%) la o doză de 10-25 mg. La femeile în
postmenopauză cu cancer de sân, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului
organism s-a redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales la doze mari a fost observată o activitate
androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivaţilor. În studii cu doze zilnice multiple, exemestanul nu a
avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul
de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază în comparaţie cu alte
enzime implicate în calea steroidogenă.
De aceea, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o
uşoară creştere, independent de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la doze mici; acest efect este
totuşi previzibil pentru această clasă farmacologică şi este probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar
datorită reducerii concentraţiei estrogenului care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine la femeile în
postmenopauză.
7
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, realizat la 4724 femei aflate în postmenopauză şi cu receptori
estrogenici pozitivi sau cu cancer de sân primar cu status necunoscut, pacientele cu boală clinic vindecată după
2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani
exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie.
După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de aproximativ 52
de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi semnificativă statistic a supravieţuirii fără boală(SFB), faţă de
grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat că în perioada studiului
exemestanul a redus riscul recurenţei cancerului de sân cu 24% comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (rata
riscului 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără boală a fost aparent independentă de statusul general sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul cancerului de sân contralateral (rata riscului 0,57,
p=0,04158).
La toată populaţia din studiu, s-a observat o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale pentru exemestan
(222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu o rată a riscului de 0,85 (testul log-rank: p=0,07362),
exemestanului. O reducere semnificativă statistic
de 23% a riscului de deces (rata riscului pentru supravieţuirea generală 0,77; test Wald chi pătrat: p=0,0069)
pentru exemestan comparativ cu tamoxifen a fost observată la ajustarea factorilor de prognoză prespecificaţi (de
exemplu, statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, administrarea terapiei de substituţie
hormonală TSH şi a bifosfonaţilor).
Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de tratament) şi la cele cu receptori
pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate în tabelul de mai jos:
Populaţia ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N
(%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Rata de risc (IÎ
95%) Valoarea
p*
Supravieţuire fără boală a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%)453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%)370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Cancer de sân contralateral
Toate pacientele 20/2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18/2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire cu cancer de sân vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12.3%)373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%)305 /2021 (15.1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%)297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07632
Paciente RE+ 178/2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; Paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi;
8
a Supravieţuirea fără boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a cancerului
de sân contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea cu cancer de sân vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a cancerului de sân contralateral sau a decesului din cauza cancerului de sân;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă
sau a decesului din cauza cancerului de sân;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţia decesului de orice cauză.
În analiza suplimentară a subgrupurilor de paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi sau cu status
necunoscut, rata de supravieţuire generală neajusată a fost 0,83 (testul log-rank: p=0,04250), reprezentând o
reducere de 17% a riscului de deces, semnificativă din punct de vedere clinic şi statistic.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de
tratament cu tamoxifen au prezentat reducerea moderată a desităţii minerale osoase. În întregul studiu, după 30
de luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu
tamoxifen (4,5% şi, respectiv, 3,3%, p = 0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a
înregistrat diminuarea grosimii endometrului cu 33% la pacientele tratate cu exemestan, comparativ cu variaţiile
nesemnificative la pacientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea grosimii endometrului, raportată la începutul
studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul cancerului de sân avansat
Într-o analiză actualizată a unuiun studiu clinic randomizat, controlat, exemestan în doză zilnică de 25 mg a
determinat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a timpului până la progresia bolii (TPB) şi a
timpului până la eşecul tratamentului (TET), în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de
megestrol la femei în postmenopauză cu cancer de sân avansat care a progresat după, sau în timpul tratamentului
cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de exemestan comprimate, exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea absorbită din
doza administrată la nivelul tractul gastro-intestinal este mare. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută la om,
deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un efect similar a
determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml
se obţine la 2 ore după o doză unică de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea
cu 40%.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală,
este de circa 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 ore.
Legarea exemestanului de proteinele plasmatice este de 90%, independent de concentraţie. Exemestanul şi
metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
După administrarea în doze repetate, exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat.
Metabolizare şi eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4 şi/sau
reducerea grupului 17-ceto de către aldo-ceto-reductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este
de aproximativ 500 l/h, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.
9
Metaboliţii sunt inactivi şi inhibarea aromatazei este mai mică decât la compusul sursă.
Cantitatea excretată sub formă nemodificată în urină este de 1% din doza administrată. În urină şi fecale s-au
eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu C
14.
Categorii speciale de populaţie
Vârsta: Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.
Insuficienţa renală:
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două
ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se
consideră necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa hepatică:
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare
decât la voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară
ajustarea dozei.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice: Efectele studiilor de toxicitate cu doze repetate la şobolan şi la câine, au fost atribuite, în
general, activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de reproducere şi a
glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate
numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare expunerii la om, cu relevanţă
redusă pentru practica clinică.
Mutagenitate: Exemestanul nu a fost genotoxic la nivelul bacteriilor (testul Ames), a celulelor de hamster
chinez V79, a hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a fost clastogen
asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Exemestanul a fost embriotoxic la şobolani şi iepuri la valori de
expunere sistemică similare cu cele realizate la om pentru doza de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de
teratogenitate.
Carcinogenitate: Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la femelele de şobolan nu au fost
observate tumori induse de tratament. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din
cauza decesului precoce datorat nefropatiei cronice. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea
la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi
mari de medicament (150 mg şi 450 mg /kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de
inducerea enzimelor microzomale hepatice, un efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De
asemenea, la şoarecii de sex masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze
mari de medicament (450 mg/kg şi pe zi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex,
având loc la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea realizată la om la dozele terapeutice. Niciuna dintre
aceste reacţii nu este considerată ca fiind relevantă clinic la pacientele tratate cu exemestan.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol,
Copovidonă,
Crospovidonă,
Celuloză microcristalină silicifiată,
Amidonglicolat de sodiu tip A,
Stearat de magneziu.
Film:
Advantia Prime White 1901100BA01 conţine:
Hipromeloză,
Polietilenglicol,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ALVOGEN IPCo S.à.r.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg, Luxemburg
8. NUMĂRULAUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2938/2010/01-03
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2015
