VASOPENTOL 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
5.1).
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Administrarea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult
4.3 Contraindicaţii
6.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.3 şi 4.6).
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioadă de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vasopentol 40 mg comprimate filmate
Vasopentol 80 mg comprimate filmate
Vasopentol 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 40 mg conţine lactoză monohidrat 21,11 mg şi lecitină 0,126 mg
(conţine ulei de soia).
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 80 mg conţine lactoză monohidrat 42,22 mg şi lecitină 0,252 mg
(conţine ulei de soia).
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 160 mg conţine lactoză monohidrat 84,44 mg şi lecitină 0,504 mg
(conţine ulei de soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Vasopentol 40 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 9 x 4,5 mm,
cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „V” pe cealaltă faţă.
Vasopentol 80 mg: comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8 mm, cu o linie
mediană pe ambele feţe şi marcate cu „V” pe una din feţe.
Vasopentol 160 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 15 x 6,5
mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „V” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
2
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a
Angiotensinei (ECA), nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau
disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a
Angiotensinei (ECA), nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după
producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi,
tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe
zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de
40 mg.
Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza
de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg
de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea
celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor
administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg,
administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere dintre un inhibitor ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care
economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
3
Hipertensiune arterială
La pacienţii adulţi doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 80 mg o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv este prezent în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute în 4 săptămâni. La
unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la 160 mg şi
până la doza maximă de 320 mg.
Vasopentol poate fi, de asemenea, administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct.
4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Administrarea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult
tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după
producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi,
tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe
zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de
40 mg.
Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza
de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg
de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea
celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor
administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg,
administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere dintre un inhibitor ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care
economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Diabet zaharat
Este contraindicată administrarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren la pacienții cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa hepatică
Vasopentol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu ciroză biliară şi la pacienţii cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără
colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
4
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este 40 mg o dată pe zi pentru copii cu o greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi
pentru copii cu o greutate corporală de 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. Pentru dozele maxime studiate în studii clinice, vă rugăm vizualizaţi tabelul de mai jos.
Doze mai mari decât cele enumerate mai jos nu au fost studiate şi, astfel, nu sunt recomandate.
Greutate corporală Doza maximă studiată în studii clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există o experienţă clinică limitată
privind administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent la copii şi adolescenţi
Vasopentol nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Vasopentol poate fi administrat independent faţă de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct.
6.1).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Vasopentol cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (GFR< 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu,
substituente minerale care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
potasiului (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată, dacă se consideră necesar.
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică
5
În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie sodică severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze
mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
valsartan. Depleţia sodică şi/sau depleţia volemică trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu
Vasopentol, de exemplu prin scăderea dozei de diuretic.
Stenoză de arteră renală
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la 12 pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară
stenozei unilaterale de arteră renală nu a influenţat semnificativ hemodinamica renală, creatininemia sau
concentraţia de uree sanguină (CUS). Întrucât alte medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţia de uree sanguină şi creatininemia la pacienţii cu stenoză
unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea acestor pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii care
au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţilor cu hiperaldosteronism primar nu trebuie să li se administreze valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină-aldosteron al acestora nu este activat.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, valsartanul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză aortică şi
mitrală sau la cei cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Insuficienţă renală
Nu există experienţă privind siguranţa utilizării la pacienţii cu un clearance al creatininei 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Administrarea concomitentă a ARA – inclusiv valsartanul – sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu
precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Sarcină
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente
care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei
evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 şi
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale,
dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este
necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
6
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vasopentol este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-
blocant şi valsartan nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent
riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla
combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.
Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea
atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de regulă scăderea tensiunii arteriale, cu
toate acestea întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este , de
obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea
Vasopentol să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei
evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 şi
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale,
dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice permanente nu este
necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vasopentol este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-
blocant şi valsartan nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent
riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla
combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.
Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea
atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea Vasopentol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de regulă scăderea tensiunii arteriale, cu
toate acestea întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este , de
obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea
Vasopentol să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angioedem în antecedente
Angioedemul, incluzând umflarea laringelui şi glotei, cauzând obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflarea
feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; Unii dintre aceşti pacienţi
au prezentat în antecedente angioedem la tratamentul cu alte medicamente inclusiv cu inhibitori ECA.
7
Tratamentul cu Vasopentol trebuie întrerupt imediat la pacienţii care au prezentat angioedem, şi tratamentul cu
Vasopentol nu mai trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină-Aldosetron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale
(inclusiv insuficiența renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi
pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentul cu valsartan. Aceasta
se aplică mai ales când valsartan este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră, deshidratare) care,
probabil, vor afecta funcţia renală.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a ARA – inclusiv valsartanul - sau a IECA cu aliskirenul la
pacienții cu insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Ca şi în cazul adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind
administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Vasopentol conţine lactoză monohidrat
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Vasopentol conţine lecitină (ulei de soia)
Dacă pacientul este hipersensibil la ulei de soia sau ulei de arahide nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină (SRA) cu ARA, IECA sau aliskiren:
Este contraindicată utilizarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor angiotensinei (ARA) – inclusiv
valsartanul - sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskirenul la pacienții cu
diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia în timpul
administrării concomitente cu inhibitori ai ECA sau cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv cu
8
valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litiului
seric. De asemenea, dacă se utilizează un diuretic, este posibilă o creștere a riscului de toxicitate a litiului.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituente conţinând potasiu şi alte substanţe
care pot creşte potasemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic
>3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu AINS poate
determina creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi creşterea potasemiei. De aceea, la începutul
tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al recaptării hepatice a transportorilor
OATPB1/OATPB3 şi a transportorului hepatic de eflux MRP2. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor
constatări. Administrarea concomitentă a inhibitorilor recaptării transportorilor (cum sunt rifampicina,
ciclosporina) sau a transportorului de eflux (cum este ritonavirul) pot conduce la o creştere a expunerii
sistemice la valsartan. Trebuie luate măsuri corespunzătoare la iniţierea sau la sfârşitul tratamentului
concomitent cu aceste medicamente.
Altele
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazurile de hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale de fond sunt frecvente, se
recomandă precauţie la administrarea concomitentă de valsartan şi alte substanţe care inhibă sistemul renină-
angiotensină-aldosteron care poate creşte concentraţia plasmatică a potasiului. Funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru
de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Deşi
nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot
exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să
treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut
pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
determină toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3. Date
preclinice de siguranță”.
9
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii
arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Vasopentol, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce
priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la doze orale
de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi un pacient cu greutate corporală de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional, ameţeli sau
senzaţie de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic
al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a
demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor
testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportările izolate. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate„cu
frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea
hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
10
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei
hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie
cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb,
la 561 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta între 6 şi 18 ani. Cu excepţia tulburărilor gastro-intestinale
izolate (cum sunt dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe relevante
privind tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţi adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi legată de dezvoltarea pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani nu a arătat niciun impact general, clinic relevant, după tratamentul cu valsartan administrat timp de
până la un an.
În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o
prelungire deschisă a studiului, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere
accentuată a valorilor transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup caracterizat de
comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu valsartanul. În cadrul celui de-al doilea
studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au avut loc creşteri
semnificative ale valorilor transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu valsartan.
Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu
boală renală cronică de fond.
Profilul de siguranţă din cadrul studiilor clinice la pacienţii adulţi post infarct miocardic recent şi/sau cu
insuficienţă cardiacă variază de la profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru
poate fi relaţionat de boala de bază a pacienţilor. Reacţiile adverse semnalate la pacienţii adulţi post infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt următoarele:
Post infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
11
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Hiperkaliemie
Creşterea potasemiei,hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente Ameţeli, ameţeli ortostatice
Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială, hipotensiune
ortostatică
Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem
Dermatită buloasă, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
Insuficienţă renală acută, creşterea
creatininemiei
Creşterea ureei plasmatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Vasopentol poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate determina alterarea stării
de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor,
de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatori.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie poziţionat cu faţa în sus, culcat pe spate şi trebuie
efectuată corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul administrat oral este un antagonist activ, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang
II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină efectele cunoscute ale
angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT
1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang
II pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul
nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de
aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute,
valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol
important în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi
degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau
substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică
(p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un
studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat
tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat,
multinaţional, dublu orb în care au fost înrolaţi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne,
simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a
ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid
sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). Pacienţii au fost
randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în
grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului
(19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii valsartan şi captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril
nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat
diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă,
sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce
priveşte prelungirea perioadei de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
acesteia, reducerea spitalizării datorate insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în
stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de
post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la
4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre
cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit
la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8%
dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a
funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea
cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus
captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul
medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-
blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a
menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
13
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu
cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele
II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).
Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de
valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de
evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită
ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%).
Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere
dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la
care nu s-a administrat un inhibitor ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost
semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru
valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost
redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară
(p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan
comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă
a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală,
edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii,
demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ
iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii
trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără modificarea
frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în decurs
de 2 ore, iar scăderea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv
persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze, efectul antihipertensiv
devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de
4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung. În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se
realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound ale hipertensiunii
arteriale sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară
de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat valsartanul
(80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare
de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu
microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau
crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatininemia <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă
(p<0,001) cu 42% (–24,2 µg/min; IÎ 95% : între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–
1,7 µg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor
tensionale au fost similare în cele două grupuri.
Studiul valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului
în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2,
albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a
14
creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei doze de valsartan (160,
320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de
valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de
săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru
valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a
concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la
pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALIANT (Valsartan în studiul realizat asupra infarctului miocardic acut) a fost un studiu de tip
randomizat, controlat, multicentric, dublu-orb, care a inclus 14703 pacienţi diagnosticaţi cu infarct miocardic
acut şi cu semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă şi/sau dovezi de disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (fracţia de ejecţie ≤ 40% determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau ≤
35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie ventriculară cu substanţă de contrast). În decursul unei
perioade de 12 ore până la 10 zile din momentul instalării simptomelor de infarct miocardic, pacienţii au fost
randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau o asociere de valsartan şi captopril.
Durata medie a tratamentului a fost de 2 ani. Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până
la deces, indiferent de cauză.
Eficacitatea valsartanului a fost similară cu cea a captoprilului în ceea ce priveşte scăderea mortalităţii post-
infarct miocardic. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în toate cele trei grupuri: 19,9% în grupul
tratat cu valsartan, 19,5% în grupul tratat cu captopril şi 19,3% în grupul tratat cu valsartan + captopril.
Administrarea asociată de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare comparativ cu
administrarea captoprilului în monoterapie.
În ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză, nu s-au evidenţiat diferenţe între valsartan şi captopril în
funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele primite anterior şi boala de fond.
De asemenea, valsartan a redus incidenţa sau timpul până la apariţia mortalităţii de cauză cardiovasculară,
spitalizării determinate de insuficienţa cardiacă, dezvoltării unui nou infarct miocardic, stopului cardiac cu
resuscitare şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de
post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la
4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre
cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit
la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8%
dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a
funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea
cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus
captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul
medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-
blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a
menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu
cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele
II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).
Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de
valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de
evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită
ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.
15
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%).
Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere
dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la
care nu s-a administrat un inhibitor ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost
semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru
valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost
redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară
(p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan
comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă
a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală,
edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii,
demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ
iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii
trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, la 561
pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani, şi 165 de pacienţi copii cu vârste cuprinse
16
între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost condiţiile medicale cele mai frecvente care
este posibil să fi contribuit la apariţia hipertensiunii arteriale la copiii înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic la 261 de pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 16 ani,
pacienţilor cu o greutate corporală <35 kg li s-a administrat zilnic valsartan comprimate 10, 40 sau 80 mg
(doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu o greutate corporală ≥35 kg li s-a administrat zilnic valsartan
comprimate 20, 80 şi 160 mg (doze mici, medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartan a redus atât
tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, într-un sens dependent de doză. Per total, cele trei valori
de dozaj ale valsartanului (mic, mediu şi crescut) au redus în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică cu
8, 10, 12 mm Hg de la momentul iniţial. Pacienţii au fost re-randomizaţi fie pentru a li se administra aceeaşi
doză de valsartan, fie pentru a trece la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare doze
medii şi ridicate de valsartan, tensiunea sistolică de bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţi
cărora li s-a administrat tratament cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză redusă de
valsartan, tensiunea arterială sistolică de bază a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat
placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză a fost consecvent la toate subgrupele
demografice.
În alt studiu clinic la 300 pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani,
pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra valsartan sau enalapril comprimate timp de 12
săptămâni. Copiilor cu greutatea corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau
enalapril 10 mg; celor cu greutatea corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-a administrat valsartan 160 mg sau
enalapril 20 mg; celor cu greutatea corporală ≥80 kg li s-a administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg.
Scăderea tensiunii sistolice a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat valsartan (15 mmHg) şi
enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioritate <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru
tensiune arterială diastolică cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8.5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv
enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârste cuprinse între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv 75 de
pacienţi. În aceste studii nu au fost înscrişi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea
valsartanului a fost confirmată în comparaţie cu placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză. În
al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale TA, dar tendinţa
răspunsului de doză nu a atins semnificaţie statistică, iar diferenţa tratamentului în comparaţie cu placebo nu
a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe, valsartan nu este recomandat la această categorie de
vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu valsartan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă
cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 –
4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea împreună cu alimentele scade
expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max)
cu aproximativ 50%, deşi după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale
valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu
administrare împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea
semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită
sau nu de alimente.
17
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă.
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albuminele
plasmatice.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este
recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui metabolit
hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Excreţie
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii
cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan
trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu prezintă o metabolizare semnificativă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a
fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.
Vasopentol nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
18
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu la 26 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi (cu vârste cuprinse între 1 şi 16 ani) cărora li s a
administrat o suspensie de valsartan (medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul
(litri/h/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 16 ani şi similar celui al
adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulă.
Insuficienţă renală
Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi
pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi
o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală)
au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina,
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La maimuțe saguin, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Copii şi adolescenţi
Doza zilnică orală la şobolani nou-născuţi/pui (cu vârste cuprinse între ziua 7 postnatală şi ziua 70
postnatală) de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10 35% din doza maximă recomandată la pacienţi copii
şi adolescenţi de 4 mg/kg/zi cu expunere sistemică) a avut consecinţe renale persistente şi ireversibile. Aceste
efecte menţionate mai sus constituie un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor ECA şi
antagoniştilor angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă coincide cu cele 36 de săptămâni la om care, ocazional, se pot prelungi până la 44 de
săptămâni de la concepţie. Şobolanilor pui din studiul valsartan li s-au administrat doze până în ziua 70, iar
efectele asupra maturizării renale (4 6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea renală funcţională
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. În consecinţă, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la
copii <1 an, în timp ce datele preclinice nu ridică probleme de siguranţă la administrarea la copii cu vârsta
peste 1 an.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
19
Povidonă K29-K32
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Lecitină (conţine ulei de soia)
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Lecitină (conţine ulei de soia)
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani pentru comprimatele ambalate în blistere PVC/PE/PVDC-Al.
3 ani pentru comprimatele ambalate în flacoane de polietilenă
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister PVC/PE/PVDC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30C.
Flacon din polietilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC-Al
Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 30, 56, 98 şi 280 comprimate filmate
Flacon din polietilenă
Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 56, 98 și 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6718/2014/01-13
6719/2014/01-13
6720/2014/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vasopentol 40 mg comprimate filmate
Vasopentol 80 mg comprimate filmate
Vasopentol 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 40 mg conţine lactoză monohidrat 21,11 mg şi lecitină 0,126 mg
(conţine ulei de soia).
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 80 mg conţine lactoză monohidrat 42,22 mg şi lecitină 0,252 mg
(conţine ulei de soia).
Fiecare comprimat filmat Vasopentol 160 mg conţine lactoză monohidrat 84,44 mg şi lecitină 0,504 mg
(conţine ulei de soia).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Vasopentol 40 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 9 x 4,5 mm,
cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „V” pe cealaltă faţă.
Vasopentol 80 mg: comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8 mm, cu o linie
mediană pe ambele feţe şi marcate cu „V” pe una din feţe.
Vasopentol 160 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 15 x 6,5
mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „V” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
2
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a
Angiotensinei (ECA), nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor adulţi stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau
disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a
Angiotensinei (ECA), nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după
producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi,
tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe
zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de
40 mg.
Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza
de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg
de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea
celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor
administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg,
administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere dintre un inhibitor ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care
economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
3
Hipertensiune arterială
La pacienţii adulţi doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 80 mg o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv este prezent în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute în 4 săptămâni. La
unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la 160 mg şi
până la doza maximă de 320 mg.
Vasopentol poate fi, de asemenea, administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct.
4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Administrarea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult
tensiunea arterială la aceşti pacienţi.
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după
producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi,
tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe
zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de
40 mg.
Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza
de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg
de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct
miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este
recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg
şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea
celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor
administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg,
administrată fracţionat.
Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate
acestea, tripla asociere dintre un inhibitor ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care
economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Diabet zaharat
Este contraindicată administrarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren la pacienții cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţa hepatică
Vasopentol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu ciroză biliară şi la pacienţii cu
colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără
colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
4
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este 40 mg o dată pe zi pentru copii cu o greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi
pentru copii cu o greutate corporală de 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. Pentru dozele maxime studiate în studii clinice, vă rugăm vizualizaţi tabelul de mai jos.
Doze mai mari decât cele enumerate mai jos nu au fost studiate şi, astfel, nu sunt recomandate.
Greutate corporală Doza maximă studiată în studii clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există o experienţă clinică limitată
privind administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent la copii şi adolescenţi
Vasopentol nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Vasopentol poate fi administrat independent faţă de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct.
6.1).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Vasopentol cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (GFR< 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu,
substituente minerale care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
potasiului (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată, dacă se consideră necesar.
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică
5
În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie sodică severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze
mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
valsartan. Depleţia sodică şi/sau depleţia volemică trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu
Vasopentol, de exemplu prin scăderea dozei de diuretic.
Stenoză de arteră renală
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau
stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la 12 pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară
stenozei unilaterale de arteră renală nu a influenţat semnificativ hemodinamica renală, creatininemia sau
concentraţia de uree sanguină (CUS). Întrucât alte medicamente care influenţează sistemul renină-
angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţia de uree sanguină şi creatininemia la pacienţii cu stenoză
unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea acestor pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii care
au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţilor cu hiperaldosteronism primar nu trebuie să li se administreze valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină-aldosteron al acestora nu este activat.
Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, valsartanul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză aortică şi
mitrală sau la cei cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Insuficienţă renală
Nu există experienţă privind siguranţa utilizării la pacienţii cu un clearance al creatininei 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.2 şi 5.2).
Administrarea concomitentă a ARA – inclusiv valsartanul – sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu
precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Sarcină
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente
care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei
evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 şi
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale,
dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este
necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
6
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vasopentol este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-
blocant şi valsartan nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent
riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla
combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.
Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea
atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de regulă scăderea tensiunii arteriale, cu
toate acestea întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este , de
obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea
Vasopentol să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Infarct miocardic recent
Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei
evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 şi
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor
post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale,
dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice permanente nu este
necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată
(inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vasopentol este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al
ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-
blocant şi valsartan nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent
riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla
combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.
Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea
atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale
Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.Evaluarea pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea Vasopentol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină de regulă scăderea tensiunii arteriale, cu
toate acestea întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este , de
obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu
oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece
valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea
Vasopentol să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angioedem în antecedente
Angioedemul, incluzând umflarea laringelui şi glotei, cauzând obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflarea
feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; Unii dintre aceşti pacienţi
au prezentat în antecedente angioedem la tratamentul cu alte medicamente inclusiv cu inhibitori ECA.
7
Tratamentul cu Vasopentol trebuie întrerupt imediat la pacienţii care au prezentat angioedem, şi tratamentul cu
Vasopentol nu mai trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină-Aldosetron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale
(inclusiv insuficiența renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi
pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Funcţia renală şi
concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentul cu valsartan. Aceasta
se aplică mai ales când valsartan este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră, deshidratare) care,
probabil, vor afecta funcţia renală.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a ARA – inclusiv valsartanul - sau a IECA cu aliskirenul la
pacienții cu insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Ca şi în cazul adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind
administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
Vasopentol conţine lactoză monohidrat
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Vasopentol conţine lecitină (ulei de soia)
Dacă pacientul este hipersensibil la ulei de soia sau ulei de arahide nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină (SRA) cu ARA, IECA sau aliskiren:
Este contraindicată utilizarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor angiotensinei (ARA) – inclusiv
valsartanul - sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskirenul la pacienții cu
diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia în timpul
administrării concomitente cu inhibitori ai ECA sau cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv cu
8
valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litiului
seric. De asemenea, dacă se utilizează un diuretic, este posibilă o creștere a riscului de toxicitate a litiului.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituente conţinând potasiu şi alte substanţe
care pot creşte potasemia
Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic
>3 g/zi şi AINS neselectivi
Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu AINS poate
determina creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi creşterea potasemiei. De aceea, la începutul
tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Transportori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al recaptării hepatice a transportorilor
OATPB1/OATPB3 şi a transportorului hepatic de eflux MRP2. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor
constatări. Administrarea concomitentă a inhibitorilor recaptării transportorilor (cum sunt rifampicina,
ciclosporina) sau a transportorului de eflux (cum este ritonavirul) pot conduce la o creştere a expunerii
sistemice la valsartan. Trebuie luate măsuri corespunzătoare la iniţierea sau la sfârşitul tratamentului
concomitent cu aceste medicamente.
Altele
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu
semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină,
furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazurile de hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale de fond sunt frecvente, se
recomandă precauţie la administrarea concomitentă de valsartan şi alte substanţe care inhibă sistemul renină-
angiotensină-aldosteron care poate creşte concentraţia plasmatică a potasiului. Funcţia renală şi concentraţia
plasmatică a potasiului trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru
de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Deşi
nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot
exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să
treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut
pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
determină toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3. Date
preclinice de siguranță”.
9
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii
arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Vasopentol, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce
priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la doze orale
de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi un pacient cu greutate corporală de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional, ameţeli sau
senzaţie de oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic
al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a
demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.
Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor
testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportările izolate. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de
laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate„cu
frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea
hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
10
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei
hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie
cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb,
la 561 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta între 6 şi 18 ani. Cu excepţia tulburărilor gastro-intestinale
izolate (cum sunt dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe relevante
privind tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţi adulţi.
Evaluarea neurocognitivă şi legată de dezvoltarea pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani nu a arătat niciun impact general, clinic relevant, după tratamentul cu valsartan administrat timp de
până la un an.
În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o
prelungire deschisă a studiului, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere
accentuată a valorilor transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup caracterizat de
comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu valsartanul. În cadrul celui de-al doilea
studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au avut loc creşteri
semnificative ale valorilor transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu valsartan.
Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu
boală renală cronică de fond.
Profilul de siguranţă din cadrul studiilor clinice la pacienţii adulţi post infarct miocardic recent şi/sau cu
insuficienţă cardiacă variază de la profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru
poate fi relaţionat de boala de bază a pacienţilor. Reacţiile adverse semnalate la pacienţii adulţi post infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt următoarele:
Post infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
11
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Hiperkaliemie
Creşterea potasemiei,hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente Ameţeli, ameţeli ortostatice
Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială, hipotensiune
ortostatică
Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem
Dermatită buloasă, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
Insuficienţă renală acută, creşterea
creatininemiei
Creşterea ureei plasmatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Vasopentol poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate determina alterarea stării
de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor,
de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatori.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie poziţionat cu faţa în sus, culcat pe spate şi trebuie
efectuată corecţia volemică necesară.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03
Valsartanul administrat oral este un antagonist activ, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang
II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1, care determină efectele cunoscute ale
angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT
1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang
II pot stimula receptorii AT
2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul
nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de
aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT
1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute,
valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol
important în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi
degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau
substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică
(p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un
studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat
tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Infarct miocardic recent
Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat,
multinaţional, dublu orb în care au fost înrolaţi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne,
simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a
ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid
sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). Pacienţii au fost
randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în
grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic,
indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului
(19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii valsartan şi captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril
nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat
diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă,
sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce
priveşte prelungirea perioadei de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei
acesteia, reducerea spitalizării datorate insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în
stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de
post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la
4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre
cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit
la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8%
dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a
funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea
cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus
captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul
medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-
blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a
menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
13
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu
cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele
II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).
Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de
valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de
evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită
ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%).
Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere
dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la
care nu s-a administrat un inhibitor ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost
semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru
valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost
redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară
(p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan
comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă
a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală,
edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii,
demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ
iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii
trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără modificarea
frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în decurs
de 2 ore, iar scăderea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv
persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze, efectul antihipertensiv
devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de
4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung. În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se
realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound ale hipertensiunii
arteriale sau cu alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară
de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat valsartanul
(80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare
de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu
microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau
crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatininemia <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă
(p<0,001) cu 42% (–24,2 µg/min; IÎ 95% : între –40,4 şi –19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (–
1,7 µg/min; IÎ 95%: între –5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor
tensionale au fost similare în cele două grupuri.
Studiul valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului
în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2,
albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a
14
creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei doze de valsartan (160,
320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de
valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de
săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru
valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a
concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la
pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALIANT (Valsartan în studiul realizat asupra infarctului miocardic acut) a fost un studiu de tip
randomizat, controlat, multicentric, dublu-orb, care a inclus 14703 pacienţi diagnosticaţi cu infarct miocardic
acut şi cu semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă şi/sau dovezi de disfuncţie
sistolică ventriculară stângă (fracţia de ejecţie ≤ 40% determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau ≤
35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie ventriculară cu substanţă de contrast). În decursul unei
perioade de 12 ore până la 10 zile din momentul instalării simptomelor de infarct miocardic, pacienţii au fost
randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau o asociere de valsartan şi captopril.
Durata medie a tratamentului a fost de 2 ani. Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până
la deces, indiferent de cauză.
Eficacitatea valsartanului a fost similară cu cea a captoprilului în ceea ce priveşte scăderea mortalităţii post-
infarct miocardic. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în toate cele trei grupuri: 19,9% în grupul
tratat cu valsartan, 19,5% în grupul tratat cu captopril şi 19,3% în grupul tratat cu valsartan + captopril.
Administrarea asociată de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare comparativ cu
administrarea captoprilului în monoterapie.
În ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză, nu s-au evidenţiat diferenţe între valsartan şi captopril în
funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele primite anterior şi boala de fond.
De asemenea, valsartan a redus incidenţa sau timpul până la apariţia mortalităţii de cauză cardiovasculară,
spitalizării determinate de insuficienţa cardiacă, dezvoltării unui nou infarct miocardic, stopului cardiac cu
resuscitare şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final secundar compus).
Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de
post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la
4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre
cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit
la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8%
dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a
funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea
cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus
captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul
medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-
blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a
menţinut în cadrul acestui studiu clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu
cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele
II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng (FEVS) 2,9 cm/m2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).
Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de
valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de
evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de
mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită
ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.
15
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi
placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a
riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%).
Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9%
pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere
dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la
care nu s-a administrat un inhibitor ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost
semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între –6% şi 58%) (17,3% pentru
valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost
redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).
La pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară
(p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan
comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă
a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală,
edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii,
demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul
iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ
iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii
trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, la 561
pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani, şi 165 de pacienţi copii cu vârste cuprinse
16
între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost condiţiile medicale cele mai frecvente care
este posibil să fi contribuit la apariţia hipertensiunii arteriale la copiii înrolaţi în aceste studii.
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic la 261 de pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 16 ani,
pacienţilor cu o greutate corporală <35 kg li s-a administrat zilnic valsartan comprimate 10, 40 sau 80 mg
(doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu o greutate corporală ≥35 kg li s-a administrat zilnic valsartan
comprimate 20, 80 şi 160 mg (doze mici, medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartan a redus atât
tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, într-un sens dependent de doză. Per total, cele trei valori
de dozaj ale valsartanului (mic, mediu şi crescut) au redus în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică cu
8, 10, 12 mm Hg de la momentul iniţial. Pacienţii au fost re-randomizaţi fie pentru a li se administra aceeaşi
doză de valsartan, fie pentru a trece la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare doze
medii şi ridicate de valsartan, tensiunea sistolică de bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţi
cărora li s-a administrat tratament cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză redusă de
valsartan, tensiunea arterială sistolică de bază a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat
placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză a fost consecvent la toate subgrupele
demografice.
În alt studiu clinic la 300 pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani,
pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra valsartan sau enalapril comprimate timp de 12
săptămâni. Copiilor cu greutatea corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau
enalapril 10 mg; celor cu greutatea corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-a administrat valsartan 160 mg sau
enalapril 20 mg; celor cu greutatea corporală ≥80 kg li s-a administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg.
Scăderea tensiunii sistolice a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat valsartan (15 mmHg) şi
enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioritate <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru
tensiune arterială diastolică cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8.5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv
enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârste cuprinse între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv 75 de
pacienţi. În aceste studii nu au fost înscrişi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea
valsartanului a fost confirmată în comparaţie cu placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză. În
al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale TA, dar tendinţa
răspunsului de doză nu a atins semnificaţie statistică, iar diferenţa tratamentului în comparaţie cu placebo nu
a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe, valsartan nu este recomandat la această categorie de
vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu valsartan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă
cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 –
4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea împreună cu alimentele scade
expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max)
cu aproximativ 50%, deşi după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale
valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu
administrare împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea
semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită
sau nu de alimente.
17
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă.
Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albuminele
plasmatice.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este
recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui metabolit
hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere
farmacologic.
Excreţie
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii
cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan
trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu prezintă o metabolizare semnificativă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a
fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.
Vasopentol nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
18
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu la 26 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi (cu vârste cuprinse între 1 şi 16 ani) cărora li s a
administrat o suspensie de valsartan (medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul
(litri/h/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 16 ani şi similar celui al
adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulă.
Insuficienţă renală
Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi
pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi
o greutate corporală de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală)
au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina,
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice,
hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi
600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La maimuțe saguin, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
Copii şi adolescenţi
Doza zilnică orală la şobolani nou-născuţi/pui (cu vârste cuprinse între ziua 7 postnatală şi ziua 70
postnatală) de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10 35% din doza maximă recomandată la pacienţi copii
şi adolescenţi de 4 mg/kg/zi cu expunere sistemică) a avut consecinţe renale persistente şi ireversibile. Aceste
efecte menţionate mai sus constituie un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor ECA şi
antagoniştilor angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de
viaţă. Această perioadă coincide cu cele 36 de săptămâni la om care, ocazional, se pot prelungi până la 44 de
săptămâni de la concepţie. Şobolanilor pui din studiul valsartan li s-au administrat doze până în ziua 70, iar
efectele asupra maturizării renale (4 6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea renală funcţională
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. În consecinţă, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la
copii <1 an, în timp ce datele preclinice nu ridică probleme de siguranţă la administrarea la copii cu vârsta
peste 1 an.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
19
Povidonă K29-K32
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Lecitină (conţine ulei de soia)
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Lecitină (conţine ulei de soia)
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani pentru comprimatele ambalate în blistere PVC/PE/PVDC-Al.
3 ani pentru comprimatele ambalate în flacoane de polietilenă
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister PVC/PE/PVDC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30C.
Flacon din polietilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC-Al
Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 30, 56, 98 şi 280 comprimate filmate
Flacon din polietilenă
Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 56, 98 și 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6718/2014/01-13
6719/2014/01-13
6720/2014/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
5.1).
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Administrarea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult
4.3 Contraindicaţii
6.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.3 şi 4.6).
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioadă de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
