MONTELUKAST ACTAVIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 90,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate pătrate, biconvexe, de culoare bej, de dimensiuni 7,9 mm x 7,9 mm, marcate cu
"M" pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Actavis este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţi cu
vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat de tratamentul cu
corticosteroizi administraţi inhalator şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune administraţi
„la nevoie” asigură un control insuficient al astmului bronşic.
La acei pacienţi cu astm bronşic cu vârsta ≥ 15 ani, la care montelukast este indicat pentru tratamentul
astmului bronşic, Montelukast Actavis poate să determine, de asemenea, ameliorarea simptomatică a
rinitei alergice sezoniere.
Montelukast Actavis este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu
vârsta de 15 ani şi peste, a cărui componentă predominantă este bronhospasmul indus de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid.
Doza
Doza pentru pacienţii cu vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi rinită alergică
sezonieră concomitentă, este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este
2 controlat, ca şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic. Montelukast Actavis nu trebuie
utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Montelukast Actavis poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu există date referitoare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu montelukast în raport cu alte medicamente antiastmatice
Montelukast poate fi adăugat la schema terapeutică preexistentă.
În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adjuvant la terapia cu corticosteroizii
administraţi inhalator, montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi inhalator
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 14 ani, pot fi disponibile alte forme farmaceutice şi
concentraţii de montelukast.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile granule orale de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un
pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate
pentru tratamentul crizelor. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist
cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil
sfatul medicului curant dacă necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului
cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator sau oral.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi scăzută
în cazul în care montelukastul este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului
Churg-Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate uneori cu scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi
administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost
stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
pulmonare, apariţia complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de
simptome trebuie reexaminaţi, iar tratamentul evaluat.
3 Tratamentul cu montelukast nu influenţează necesitatea ca pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid
acetilsalicilic să evite administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene.
Montelukast Actavis 10 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat pe calea CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă, în special la copii, în cazul în
care montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum
sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza terapeutică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Studiile in vitro au demonstrat faptul că montelukastul este un inhibitor puternic al CYP2C8. Totuşi,
datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase în care s-a administrat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în
principal pe calea CYP2C8) au demonstrat faptul că montelukastul nu inhibă CYP2C8 in vivo. Ca
urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil metabolizarea
medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică
al 2C9 şi 3A4. În studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi gemfibrozil
(un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la
un potenţial crescut al reacţiilor adverse.
Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai
CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a
CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei legături cauzale între montelukast
şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost raportate rar în experienţa mondială
după punerea pe piaţă a medicamentului.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukast să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
- comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic
- comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită alergică sezonieră,
- comprimatele masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic.
- comprimatele masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
- granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
- granule şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (> 1/100 şi < 1/10) în
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai
mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
5
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de
până la 2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de
siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Profilul de siguranţă la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe
Termen de reacţie adversă
Categorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări
infecţie la nivelul căilor
respiratorii superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice creşterea tendinţei de sângerare
Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata
de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6
şi 14 ani (un
studiu clinic cu
durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii
clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2
şi 5 ani (un studiu
clinic cu durata de
12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic
cu durata de 48
săptămâni; n=278) Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 2
ani
(un studiu clinic
cu durata 6
săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Cefalee hiperkinezie
Tuburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale diaree
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Sete
6infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări de somn incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, agitaţie şi
tremor**) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectare a
memoriei Rare
halucinaţii, comportament şi
ideaţie suicidară (sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie,
convulsie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale epistaxis
Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare
valori crescute ale
transaminazelor serice (ALT,
AST) Frecvente
hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări genearle şi la nivelul
locului de administrare febră‡
Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe
datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
**Frecvenţă: rară
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
7 naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în
doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi, timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă
durată, montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o
săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în cadrul studiilor clinice efectuate cu
montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu
doze de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni). Simptomele
clinice observate şi rezultatele investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate nu
au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut au fost în
concordanţă cu profilului de siguranţă pentru montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leukotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leukotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse
celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leukotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT de tip 1 (CysLT
1) sunt prezenţi la om la
nivelul căilor respiratorii (incluzând celulele musculare netede şi macrofagele de la nivelul căilor
respiratorii) şi în alte celule proinflamatoare (incluzând eozinofile sau anumite celule stem mieloide).
CysLT au fost corelaţi cu fiziopatologia astmului bronşic şi rinitei alergice. În astmul bronşic, efectele
mediate de leukotriene includ bronhospasm, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea
eozinofilelor.
În rinita alergică sezonieră cisteinil-leukotrienele sunt eliberate la nivelul mucoasei nazale după
expunerea la alergen, atât în timpul fazei precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu
simptome ale rinitei alergice. S-a demonstrat că provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa
căilor respiratorii intranazale şi simptomele de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru
receptorul CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la
doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Comparativ cu placebo, montelukast, a scăzut
numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. Într-un alt studiu
clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor
respiratorii (măsurat în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul simptomelor
astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a
demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4%
8 faţă de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă
de valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi nopţii, raportate de către
pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv
efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă
inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată
inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer),
montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12
săptămâni beclometazona a determinat un efect general al tratamentului superior (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţială pentru montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS:
7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% faţă de -43,89%). Totuşi, comparativ cu
beclometazona, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar
(de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
A fost efectuat un studiu clinic pentru a evalua efectul montelukastului în tratamentul simptomatic al
rinitei alergice sezoniere la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic şi rinită
alergică sezonieră concomitentă. În cadrul acestui studiu, administrarea montelukast 10 mg
comprimate o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului simptomelor
zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul simptomelor zilnice de rinită reprezintă valoarea
medie între scorul simptomelor de la nivel nazal din cursul zilei (media scorurilor congestiei nazale,
rinoreei, strănutului, mâncărimii la nivelul nasului) şi scorul simptomelor de la nivel nazal din cursul
nopţii (media scorurilor congestiei nazale după trezire, dificultăţi la adormire, număr de treziri în
cursul nopţii). Evaluările globale efectuate de pacienţi şi de către medic ale rinitei alergice în ansamblu
au fost îmbunătăţite semnificativ comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
constituit un criteriu principal de evaluare al acestui studiu clinic.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială;
debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea
iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de
valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată
în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi (scăderea maximă a VEMS
18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte de efort
17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului,
în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent
tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu
placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic
(modificare medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii
totale de β-agonişti utilizaţi – modificare faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9 Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg,
valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea
în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de
64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la
63% după o masă standard.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la
starea de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat
montelukast marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus,
concentraţiile de substanţă marcată radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în
toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care s-au administrat
doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la
starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4,
2A6 şi 2C9 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor
studii efectuate in vitro pe microsomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2,
2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Excreţie
Clearance-ul plasmatic al montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv
a fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină.
Această constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală,
indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să
fie necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor concentraţiilor
serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la
animale au fost: secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre
electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17 ori mai mari decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe, reacţiile adverse
au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare
decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice).
10
În cadrul studiilor efectuate la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa
reproductivă la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolan a fost
observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere
de 69 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice).
În studiile efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ
cu animalele de control, la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. La şobolani nu au fost observate malformaţii. La
animale, s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera placentară şi este excretat în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza
maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză de 25000 de ori mai mare decât doza zilnică
recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este fototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea
sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A nu se păstra la
temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu 7, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se păstra în ambalajul original, protejat de lumină şi umiditate.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările legale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8421/2015/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Actavis 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 90,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate pătrate, biconvexe, de culoare bej, de dimensiuni 7,9 mm x 7,9 mm, marcate cu
"M" pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Actavis este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţi cu
vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat de tratamentul cu
corticosteroizi administraţi inhalator şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune administraţi
„la nevoie” asigură un control insuficient al astmului bronşic.
La acei pacienţi cu astm bronşic cu vârsta ≥ 15 ani, la care montelukast este indicat pentru tratamentul
astmului bronşic, Montelukast Actavis poate să determine, de asemenea, ameliorarea simptomatică a
rinitei alergice sezoniere.
Montelukast Actavis este, de asemenea, indicat pentru profilaxia astmului bronşic la pacienţii cu
vârsta de 15 ani şi peste, a cărui componentă predominantă este bronhospasmul indus de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid.
Doza
Doza pentru pacienţii cu vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi rinită alergică
sezonieră concomitentă, este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare după o zi.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast chiar dacă astmul bronşic este
2 controlat, ca şi în timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic. Montelukast Actavis nu trebuie
utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Montelukast Actavis poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu există date referitoare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu montelukast în raport cu alte medicamente antiastmatice
Montelukast poate fi adăugat la schema terapeutică preexistentă.
În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adjuvant la terapia cu corticosteroizii
administraţi inhalator, montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi inhalator
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 14 ani, pot fi disponibile alte forme farmaceutice şi
concentraţii de montelukast.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile granule orale de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un
pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate
pentru tratamentul crizelor. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist
cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil
sfatul medicului curant dacă necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului
cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator sau oral.
Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi oral poate fi scăzută
în cazul în care montelukastul este administrat concomitent.
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară
eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului
Churg-Strauss, o afecţiune care este frecvent tratată cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste
cazuri au fost asociate uneori cu scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi
administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost
stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor
pulmonare, apariţia complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de
simptome trebuie reexaminaţi, iar tratamentul evaluat.
3 Tratamentul cu montelukast nu influenţează necesitatea ca pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid
acetilsalicilic să evite administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene.
Montelukast Actavis 10 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul
este metabolizat pe calea CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă, în special la copii, în cazul în
care montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum
sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Montelukast poate fi administrat în asociere cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza terapeutică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Studiile in vitro au demonstrat faptul că montelukastul este un inhibitor puternic al CYP2C8. Totuşi,
datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase în care s-a administrat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în
principal pe calea CYP2C8) au demonstrat faptul că montelukastul nu inhibă CYP2C8 in vivo. Ca
urmare, nu se anticipează ca montelukastul să influenţeze în mod considerabil metabolizarea
medicamentelor metabolizate pe calea acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică
al 2C9 şi 3A4. În studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi gemfibrozil
(un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la
un potenţial crescut al reacţiilor adverse.
Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai
CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a
CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele limitate privind sarcinile expuse nu sugerează existenţa unei legături cauzale între montelukast
şi malformaţii (adică malformaţii ale membrelor) care au fost raportate rar în experienţa mondială
după punerea pe piaţă a medicamentului.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
Alăptarea
Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele uman.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării numai dacă tratamentul este considerat esenţial.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se anticipează ca montelukast să influenţeze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum
urmează:
- comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic
- comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi adulţi şi adolescenţi, cu vârsta de 15
ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită alergică sezonieră,
- comprimatele masticabile 5 mg la aproximativ 1750 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic.
- comprimatele masticabile 4 mg la 851 de pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
- granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
- granule şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni
şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de medicament au fost raportate frecvent (> 1/100 şi < 1/10) în
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai
mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
5
În cadrul studiilor clinice efectuate la un număr limitat de pacienţi, tratamentul de lungă durată, de
până la 2 ani în cazul pacienţilor adulţi şi de până la 12 luni în cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, profilul de siguranţă nu s-a modificat.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de
siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Profilul de siguranţă la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
Experienţa de după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată.
Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe
Termen de reacţie adversă
Categorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări
infecţie la nivelul căilor
respiratorii superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice creşterea tendinţei de sângerare
Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata
de 12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii şi
adolescenţi cu
vârsta cuprinsă
între 6
şi 14 ani (un
studiu clinic cu
durata de 8
săptămâni; n=201)
(două studii
clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă
între 2
şi 5 ani (un studiu
clinic cu durata de
12 săptămâni;
n=461)
(un studiu clinic
cu durata de 48
săptămâni; n=278) Pacienţi copii
vârsta cuprinsă
între 6 luni şi 2
ani
(un studiu clinic
cu durata 6
săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Cefalee hiperkinezie
Tuburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale diaree
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Sete
6infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări de somn incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, agitaţie şi
tremor**) Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectare a
memoriei Rare
halucinaţii, comportament şi
ideaţie suicidară (sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezie/hipoestezie,
convulsie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale epistaxis
Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare
valori crescute ale
transaminazelor serice (ALT,
AST) Frecvente
hepatită (incluzând colestatică,
hepatocelulară şi afectare
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări genearle şi la nivelul
locului de administrare febră‡
Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe
datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000).
**Frecvenţă: rară
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost
raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
7 naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în
doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi, timp de 22 de săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă
durată, montelukastul a fost administrat în doze de până la 900 mg/zi timp de aproximativ o
săptămână, fără reacţii adverse consecutive cu importanţă clinică.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în cadrul studiilor clinice efectuate cu
montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu
doze de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni). Simptomele
clinice observate şi rezultatele investigaţiilor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate nu
au existat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate care au apărut au fost în
concordanţă cu profilului de siguranţă pentru montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor pentru leukotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leukotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici eliberaţi din diverse
celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leukotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT de tip 1 (CysLT
1) sunt prezenţi la om la
nivelul căilor respiratorii (incluzând celulele musculare netede şi macrofagele de la nivelul căilor
respiratorii) şi în alte celule proinflamatoare (incluzând eozinofile sau anumite celule stem mieloide).
CysLT au fost corelaţi cu fiziopatologia astmului bronşic şi rinitei alergice. În astmul bronşic, efectele
mediate de leukotriene includ bronhospasm, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi recrutarea
eozinofilelor.
În rinita alergică sezonieră cisteinil-leukotrienele sunt eliberate la nivelul mucoasei nazale după
expunerea la alergen, atât în timpul fazei precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu
simptome ale rinitei alergice. S-a demonstrat că provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa
căilor respiratorii intranazale şi simptomele de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă cu administrare orală care prezintă selectivitate crescută pentru
receptorul CysLT
1 de care se leagă cu afinitate crescută.
În cadrul studiilor clinice montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD
4 inhalată chiar la
doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la două ore după administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de administrarea unui beta-agonist a fost aditiv celui determinat de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei cauzate de expunerea la antigen. Comparativ cu placebo, montelukast, a scăzut
numărul de eozinofile din sângele periferic la copii şi adolescenţi şi pacienţi adulţi. Într-un alt studiu
clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor
respiratorii (măsurat în spută) şi în sângele periferic, îmbunătăţind astfel controlul simptomelor
astmului bronşic.
În studiile efectuate la adulţi, administrarea montelukastului în doze zilnice de 10 mg o dată pe zi a
demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială, 10,4%
8 faţă de 2,7%), a debitului expirator maximal (PEFR) măsurat înainte de prânz (AM) (modificare faţă
de valoarea iniţială, 24,5 l/min faţă de 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-
agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială, -26,1% faţă de -4,6%) comparativ cu placebo.
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi nopţii, raportate de către
pacienţi, a fost semnificativ superioară, comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea un efect clinic aditiv
efectului corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială pentru beclometazonă
inhalatorie în asociere cu montelukast, comparativ cu beclometazonă a VEMS: 5,43% faţă de 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% faţă de 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată
inhalator (200 micrograme de 2 ori pe zi, administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer),
montelukastul a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, deşi în cursul studiului cu durata de 12
săptămâni beclometazona a determinat un efect general al tratamentului superior (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţială pentru montelukast comparativ cu beclometazona pentru VEMS:
7,49% faţă de 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% faţă de -43,89%). Totuşi, comparativ cu
beclometazona, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar
(de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
A fost efectuat un studiu clinic pentru a evalua efectul montelukastului în tratamentul simptomatic al
rinitei alergice sezoniere la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥ 15 ani cu astm bronşic şi rinită
alergică sezonieră concomitentă. În cadrul acestui studiu, administrarea montelukast 10 mg
comprimate o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului simptomelor
zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul simptomelor zilnice de rinită reprezintă valoarea
medie între scorul simptomelor de la nivel nazal din cursul zilei (media scorurilor congestiei nazale,
rinoreei, strănutului, mâncărimii la nivelul nasului) şi scorul simptomelor de la nivel nazal din cursul
nopţii (media scorurilor congestiei nazale după trezire, dificultăţi la adormire, număr de treziri în
cursul nopţii). Evaluările globale efectuate de pacienţi şi de către medic ale rinitei alergice în ansamblu
au fost îmbunătăţite semnificativ comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
constituit un criteriu principal de evaluare al acestui studiu clinic.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, administrarea montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (VEMS 8,71% faţă de 4,16%, modificare faţă de valoarea iniţială;
debitul expirator maximal măsurat AM: 27,9 l/min faţă de 17,8 l/min, modificare faţă de valoarea
iniţială) şi scăderea utilizării beta-agoniştilor „la nevoie” (-11,7% faţă de +8,2%, modificare faţă de
valoarea iniţială).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată scăderea
semnificativă a bronhospasmului indus de efortul fizic (BIE) (scăderea maximă a VEMS de 22,33% în
cazul montelukast, comparativ cu 32,40% în cazul placebo; timpul până la recuperarea în limita de 5%
din VEMS măsurat înainte de efort a fost de 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a
menţinut pe toată durata de 12 săptămâni a studiului. Scăderea BIE a fost, de asemenea, demonstrată
în cadrul unui studiu clinic cu durată scurtă, efectuat la copii şi adolescenţi (scăderea maximă a VEMS
18,27% faţă de 26,11%; timpul până la recuperarea în limita de 5% din VEMS măsurat înainte de efort
17,76 min faţă de 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului,
în cadrul unei scheme de administrare cu doză unică.
La pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic cărora li se administrează concomitent
tratament cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu
placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic
(modificare medie faţă de valoarea iniţială a VEMS de 8,55% faţă de -1,74% şi reducerea cantităţii
totale de β-agonişti utilizaţi – modificare faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9 Absorbţie
Montelukastul este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatele filmate de 10 mg,
valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea
în condiţii de repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de
64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de o masă standard.
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în cadrul studiilor clinice în care comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat independent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă în două ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adulţi. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este de 73% şi scade la
63% după o masă standard.
Distribuţie
Montelukast se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie la
starea de echilibru este în medie de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani cărora li s-a administrat
montelukast marcat radioactiv indică o trecere minimă prin bariera hemato-encefalică. În plus,
concentraţiile de substanţă marcată radioactiv la 24 de ore după administrarea dozei au fost minime în
toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukastul este metabolizat în proporţie crescută. În cadrul studiilor clinice în care s-au administrat
doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la
starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani au indicat faptul că izoenzimele 3A4,
2A6 şi 2C9 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea montelukastului. Rezultatele altor
studii efectuate in vitro pe microsomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2,
2A6, 2C19, sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de
montelukast. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Excreţie
Clearance-ul plasmatic al montelukastului este în medie de 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea unei doze orale de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanţa marcată radioactiv
a fost recuperată în materiile fecale colectate timp de 5 zile, iar < 0,2% a fost recuperată în urină.
Această constatare, corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală,
indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi sunt excretaţi aproape exclusiv prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se anticipează ca la pacienţii cu insuficienţă renală să
fie necesară ajustarea dozei. Nu există date referitoare la profilul farmacocinetic al montelukastului la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
În cazul administrării unor doze mari de montelukast (de 20 şi de 60 de ori mai mari decât doza
recomandată la adult) a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a
fost observat în cazul administrării dozelor recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări uşoare ale valorilor concentraţiilor
serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la
animale au fost: secreţie salivară crescută, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibre
electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17 ori mai mari decât
expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice. La maimuţe, reacţiile adverse
au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere de 232 de ori mai mare
decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice).
10
În cadrul studiilor efectuate la animale, montelukastul nu a influenţat potenţialul fertil sau performanţa
reproductivă la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică observată în cazul
administrării de doze terapeutice. În studiile privind fertilitatea efectuate la femele de şobolan a fost
observată scăderea uşoară a greutăţii puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere
de 69 de ori mai mare decât expunerea sistemică observată în cazul administrării de doze terapeutice).
În studiile efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă crescută a osificării incomplete, comparativ
cu animalele de control, la expuneri sistemice de 24 de ori mai mari decât expunerea sistemică
observată în cazul administrării de doze terapeutice. La şobolani nu au fost observate malformaţii. La
animale, s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera placentară şi este excretat în lapte.
Niciun deces nu a survenit după administrarea pe cale orală a unei doze unice de montelukast sodic de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), doza
maximă testată. Această doză a fost echivalentă cu o doză de 25000 de ori mai mare decât doza zilnică
recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
S-a demonstrat că montelukastul nu este fototoxic la şoareci pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile la doze de până la 500 mg/kg şi zi (de aproximativ 200 de ori mai mari faţă de expunerea
sistemică).
În cadrul testelor in vitro şi in vivo montelukastul nu a determinat nici efecte mutagene, nici
carcinogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A nu se păstra la
temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu 7, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se păstra în ambalajul original, protejat de lumină şi umiditate.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările legale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8421/2015/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
