LETROZOL STADA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Stada 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 62,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femei aflate în perioa da de postmenopauză .
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei aflate în perioada de postmenopauză, la cares -a administrat anterior , timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratam entul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat ,
la femei aflate în perioada de postmenopauză .
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat , la femei le aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indus ă iatroge n, după recădere sau progresia bolii , care au fost
tra tate anterior cu anti estrogeni.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnic e
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul
pacientelor vârstnice.
În schema de tratament adjuvant se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani
sau pân ă la apari ţia recidivei tu morale, oricare are loc mai întâi . În schema de tratament adjuvant,
experien ța clinică este disponibilă pentru o durată de 2 ani (mediana duratei de tratament a fost de 25
de luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienț a clinică este disponibi lă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (mediana duratei de tratament).
2
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastazat, tratamentul cu l etrozol trebuie
continuat pâna când evoluț ia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Nu este cazul.
Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală, cu o valoare a clearance-ului
creatininei mai mare de 30 ml/min.
D atele privind administrarea me dicamentului la pacientele cu insuficienţă renală cu clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Status endocrin de premenopauză , sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
determinate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului, în vederea stabilirii cu
certitudine a statusului de menopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozol ului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. La această categorie de pacienţi, înainte de administrarea letrozolului,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studia tă doar la un număr limitat de pacienţi, fără metastaze, cu grade
diferite de disfuncţie hepatică: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi insuficienţă hepatică
severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică
şi clasă C Child- Pugh), valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare au crescut de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea, la această
categorie de pacienţi, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului
risc potenţial/beneficiu (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra oaselor
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Î n schemele de tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins, mediana duratei de
urmărire de 30 luni , respectiv de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a
fracturilor, asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. Înainte de iniţierea tratamentului
adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau
cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie evaluată specific densitatea minerală osoasă prin
osteodensitom etrie, iar pacientele trebuie monitorizate pentru apariţia simptomel or osteoporozei , în
timpul şi după tratamentul cu letrozol. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul pentru osteoporoză
sau trebuie luate măsurile de prevenire a osteoporozei şi treb uie instituită monitorizarea atentă (vezi
pct. 4.8).
Deoarece comprimatele de Letrozol Stada conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat că administrarea letrozolului
concomitent cu aceste medicamente nu determin ă interacţiuni medicamentoase, semnificative clinic.
În plus, o evaluare a baze i de date a studiilor clinice nu a indicat dovezi privind interacţiuni relevante
clinic cu alte medicamente prescrise frecvent.
Până în prezent, nu există experienţă clinic ă referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte
medicamente antineoplazice.
In vitro , letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare,
trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror
metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
În cazul femeilor cu potenţial fertil (adică femeile aflate în perioada de perimenopauză sau care au
intrat recent în perioada de postmenopauză), medicul trebuie să discute cu acestea despre necesitatea
efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol şi d espre utilizarea
metodelor adecvate de contracepţie, până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.3).
Sarcină
Letrozol ul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptare
Letrozol ul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cazul administrării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor , iar
somnolenţa a fost rapo rtată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor
sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În general, letrozolul a fost bine tolerat în toate studiile, ca tratament de primă linie şi ca tratament de
linia a doua în neoplasmul mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant în neoplasmul mamar în
stadiu incipient . Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol în cadrul schemelor de
tratament pentru neoplasm mamar r metastazat, aproximativ 70 -75% dintre pacientele tratate în cadrul
schemelor de tratament adjuvant, aproximativ 70- 75% dintre pacientele tratate conform schemei de
tratament adjuvant (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului
de tratament cu tamo xifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate în cadrul schemei de tratament
adjuvant extins (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului la
care s- a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt,
în principal, de intensitate uşoară sau moderată .Majoritatea reac țiilor adverse pot fi atribuite
consecin țelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).
R eacţii le adverse cel mai f recvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgi a, greaţa
şi fatigabilitatea. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerările vagi nale).
După administrarea schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, după o urmărire mediană de
28 luni, s -au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora,
semnificativ mai frecvent în cazul administr ării letrozolului, comparativ cu administrarea placebo –
4
bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) şi mialgii (10,2%
comparativ cu 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse s -a observat în primul an de tratament .
A existat o i ncidenţa mai mare, dar nesemnificativă a osteoporozei şi a fracturilor osoase la pacientele
tratate cu letrozol , comparativ cu pacientele cărora li s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu
6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu 5,9%.).
Într -o analiză actualizată, în cadrul schemei de tratament adjuvant extins cu o durată mediană de 47 de
luni pentru administrarea de letrozol şi de 28 luni pentru administrarea de placebo, următoarele
evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora, au fost raportate semnificativ mai
frecvent în grupul de tatament cu letrozol , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo:
bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrite (37,9% comparativ cu 26,8%) şi mialgii (15,8%
comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observat ă în primul an de
tratament. S -a observat o incidenţă mai mare a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacientele cărora li
s -a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s -a administra t placebo (12,3% comparativ cu
7,4% respectiv, 10,9% comparativ cu 7,2%) , în orice moment după randomizare. La pacientele care au
trecut la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbare a tratamentului, s -a raportat
osteoporoză nou diagnosticată , în timp ce fracturile s -au raportat la 5,1% dintre paciente.
În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza
acestora, în orice moment după randomizare, în grupul de tratament cu letrozol şi, respectiv, în grupul
de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă
cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului, au fost raportate următoarele reacţii
adverse la medicament, prezentate în tabelul 1.
Reacţiile adverse sunt clasificate în în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai
fre cvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10) ; frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi stabilită pe baza datelor disponibile ).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente : infecţie de tract u rinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente : durere tumorală ( nu a fost raportată în cazul schemelor de tratament adjuvant şi
tratament adjuvant extins)
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : leu copeni e
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexi e, creşterea apetitului alimentar , hipercolesterolemi e
Mai puţin frecvente : edem generalizat
Tulburări psihice
Frecvente: d epresie
Mai puţin frecvente : anxietate (incluzând nervozitate) , iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente : somnolen ţă, insomni e, tulburări de memorie , disestezie incluzând
parest ezie , hi poest zie, disgeuzie , accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente : cataract ă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
5
Tulburări c ardiace
Mai puţin frecvente : palpitaţii, tah icardi e
Tulburări v asculare
Mai puţin frecvente : trom boflebit e inclu zând trombofle bite superficiale şi profunde, hi pertensiune
arterială, evenimente cardiac e ischemice
Rare: embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţi n frecvente : dispnee , tuse
Tulburări g astro-intestinal e
Frecvente: greaţă, vărsături , dispepsi e, constipa ţie, diar ee
Mai puţin frecvente : durere abdominal ă, stomatit e, xerostomie
Tulburări hepatobiliar e
Mai puţin frecvente : creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută : hepatit e
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: hipersudoraţie
Frecvente: alopeci e, erupţie cutanată tranzitorie , incluzând erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă,
maculopapula ră, psoriaziformă şi veziculară
Mai puţin frecvente : prurit, xerodermie , urticarie
Cu frecvenţă necunoscută : angioedem, reac ţie ana filactic ă, necroliză epidermică toxică, eritem
polimorf
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente : artralgi e
Frecvente: mi algie, algii osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente : artrit e
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : sângerări vaginale, scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: stare general de rău , edeme p eriferice
Mai puţin frecvente : febră, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente : scădere a greutăţii corporale
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adver se suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin in termediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antagonişti ai hormonilor şi substanţe
înrudite - inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o con diţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în postmenopauză,
hormonii estrogeni sunt sint etizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă
hormonii androgeni suprarenalieni – mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol.
Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul ne oplazic poate fi obţinută, în
consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non- steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de letrozol
de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg a determinat scăderea con centraţiilor plasmatice ale estronei şi
estradiolului cu 75 -78% , respectiv 78% , comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă
după 48- 78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat,
administr area unor doze zilnice letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat scăderea concentraţiilor
plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% faţă de valorile iniţiale , la toate
pacientele tratate. În cazul administrării unor doze de letrozol de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale
concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste
biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze , este atinsă o supresie
estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s- a menţinut pe toată durata
tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacient ele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s -au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronul ui şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldos teron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de
postmenopauză tratate cu doze zilnice
de letrozol de 0,1 până la 5 mg nu s -au observat modificări ale
c oncentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu
determină acumularea precursorilor androgenici.
7
A dministrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia
tiroidiană , evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Într -un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de
postmenopauză, cu rezecţie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu recepto ri hormonali
prezenţi , în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
Opţiunea 1:
A. administra re de tamoxifen timp de 5 ani
B. administra re de letrozol timp de 5 ani
C. administra re de tamoxifen timp de 2 ani, ulterior administra re de letrozol timp de 3 ani
D. administra re de letrozol timp de 2 ani, ulterior administra re de tamoxifen timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. administra re de tamoxifen timp de 5 ani
B. administra re de letrozol timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru b raţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei
opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile
după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele
re feritoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de
evenimente.
Pacientele au fost monitorizate timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacien te timp de peste 2
ani, iar 16% (1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB) , care a fost
evaluat ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco -
regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a unui neoplasm mamar
invaziv, apariţia unei a doua tumori primare, alta decât neoplasmul mamar sau decesul, de orice cauză.
Letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003).
Procentele SFB la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi de 81,4% în cazul
administrării tamoxifenului. Îmbunătăţirea SFB a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de
tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce
semnificativ riscul de recurenţă, comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s -a administrat anterior
chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru cr iteriul final secundar de evaluare, definit ca supravieţuire totală , s -au raportat un număr total
358 decese (166 în cazul administrării letrozol ului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului ). Nu au
existat diferenţe semnificative între grupurile de tra tament cu privire la supravieţuirea totală (risc
relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără boală ( cu metastaze la distanță) , un parametru înlocuitor al
supravieţuirii totale, a diferit semnificativ în general (risc relativ 0,73; p=0,001) în cadrul subseturilor
de stratificare pre- specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17%,
comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a neoplasmului mamar, nu au fost obţinute
diferenţe semnificative în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză
exploratorie a SFB, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari, a demonstrat că
tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea
riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc relativ 0,71; IÎ 95%
0,59, 0,85; p=0,0002) . În cazul pacientelor cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-au
înregistrat diferenţe semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest
beneficiu terapeutic redus obţinut la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost
confirmat printr -o analiză explor atorie de interacţiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ
8
cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special incidenţa neoplasmului
endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea
tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).
Vezi t abelele 2 şi 3 care prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4
nu includ rezultatele obţinute în cadrul ce lor 2 braţe de tratament secvenţial ale opţiunii 1 de
randomizare, adică iau în calcul doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament în
monoterapie.
Tabel 2: Supravieţuire fără boală şi supravieţuirea totală (populaţia în intenţie de tratamen t ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen
n=4007
Risc
relativ
(IÎ
95%)
Valoarea p1
Supravieţuirea fără boală
(criteriu principal) –
evenimente (definiţia din
protocol, total)
351 428 0,81
(0,70;
0,93)
0,0030
Supravieţuirea fără boală
cu manifestări l a distanţă
(metastaze) (criteriu
secundar)
184 249 0,73
(0,60;
0.88)
0,0012
Supravieţuirea totală
(criteriu secundar) număr
de decese (total)
166 192 0,86
(0,70;
1,06)
0,1546
Supravieţuirea fără
manifestări sistemice ale
bolii (criteriu secundar)
323 383 0,83
(0,72;
0,97)
0,0172
Cancer mamar contralateral
(invaziv) (criteriu secundar)
19 31 0,61
(0,35;
1,08)
0,0910
IÎ = interval de încredere
1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei adjuvante
Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală, în funcţie de prezenţa sau absenţa
metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adju vante în antecedente (populaţie în
intenţie de tratament ITT)
Risc relativ IÎ 95% pentru raportul de risc
valoare p1
Supravieţuire fără boală
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,71 (0,59, 0,85) 0,0002
- Negativ 0,98 (0,77, 1,25) 0,8875
Chimioterapie adjuvantă în antecedente
- Da 0,72 (0,55, 0,95) 0,0178
- Nu 0,84 (0,71, 1,00) 0,0435
Supravieţuire totală
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,81 (0,63, 1,05) 0,1127
- Negativ 0,88 (0,59, 1,30) 0,5070
Chimioterapie adjuvantă în antecedente
9
- Da 0,76 (0,51, 1,14) 0,1848
- Nu 0,90 (0,71, 1,15) 0,3951
Supravieţuire fără boală cu manifestări la distanţă
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,67 (0,54, 0,84) 0,0005
- Negativ 0,90 (0,60, 1,34) 0,5973
Chimioterapie în antecedente
- Da 0,69 (0,50, 0,95) 0,0242
- Nu 0,75 (0,60, 0,95) 0,0184
IÎ = interval de încredere
1 Cox Nivelul de semnificaţie al modelului
Tabelul 4 Analiză principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, în conformitate cu
opţiuni le de randomizare în braţe de tratame nt în monoterapie (populaţie ITT)
Criterii de evaluare Opţiune Parametrii statistici Letrozol Tamoxifen
SFB(criteriu final principal,
definiţia din protocol)
1 Evenimente/n 100/1546 137/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
2 Evenimente/n 177/917 202/911
RR (IÎ 95%), P 0,85 (0,69; 1,04), 0,1128
Total Evenimente/n 277/2463 339/2459
RR (IÎ 95%), P 0,80 (0,68; 0,94), 0,0061
SFB(cu excepţia tumorilor maligne
secundare)
1 Evenimente/n 80/1546 110/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,54; 0,97), 0,0285
2 Evenimente/n 159/917 187/911
RR (IÎ 95%), P 0,82 (0,67; 1,02), 0,0753
Total Evenimente/n 239/2463 297/2459
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,66; 0,93), 0,0063
SFB la distanță (criteriu secundar) 1 Evenimente / n 57/1546 72/1548
RR(IÎ 95%), P 0,79 (0,56; 1,12), 0,1913
2 Evenimente/n 98/917 124/911
RR (IÎ 95%), P 0,77 (0,59; 1,00), 0,0532
Total Evenimente / n 155/2463 196/2459
RR (IÎ 95%), P 0,78 (0,63; 0,96), 0,0195
Supravieţuirea totală (criteriu
secundar)
1 Evenimente/n 41/1546 48/1548
RR (IÎ 95%), P 0,86 (0,56; 1,30), 0,4617
2 Evenimente/n 98/917 116/911
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,64; 1,10), 0,1907
Total Evenimente/n 139/2463 164/2459
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,67; 1,06), 0,1340
RR= risc relativ
IÎ = interval de încredere
Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă
administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi
chim ioterapia adjuvantă pentru analiza generală .
Mediana duratei de tratament (în cazul populaţie i de siguranţă) a fost de 25 de luni, 73% dintre
paciente fiind tratate timp de peste 2 ani, 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani.
10
Mediana dura tei de urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul
tratamentului cu tamoxifen.
S -a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului
studiat, la 78% dintre pacientele trataţi cu letrozol, comparativ cu 73% dintre ce le trata te cu tamoxifen.
Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile,
transpiraţiile nocturne, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dint re acestea, doar artralgiile au
apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului , comparativ cu administrarea
tamoxifenului (20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu
un risc mai mare de osteopor oză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În
total , evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare, indiferent de cauze, au fost raportate într-o
proporţi e similar ă de către pacientele din cadrul ambelor braţe de tratament (10,8% pen tru letrozol,
12,2% pentru tamoxifen) , în orice moment de la randomizare .
Dintre acestea, s-au raportat semnificativ mai puţin frecvent evenimente tromboembolice în grupul de
tratatament cu letrozol (1,5%) , comparativ cu grupul de tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în
timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării
letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care
au prezentat valori iniţiale ale c olesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s -au
observat creşteri ale acestei valori de 1,5 ori faţă de LSVN la 5,4% dintre pacientele din cadrul
braţului de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre pacientele din cadrul braţul ui de tratament
cu tamoxifen.
Tratament adjuvant extins
Într -un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, placebo-controlat, au fost incluse peste 5100
paciente aflate în perioada de postmenopauză , cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali
poziti vi sau de etiologie necunoscută , care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) , pacientele fiind randomizate pentru a li se
administra fie letrozol, fie placebo.
Analiza primară efectuată pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42% ,
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S -a observat beneficiul semni ficativ statistic în
ceea ce priveşte SFB în cazul administrării de letrozolul, indiferent de gradul de metastazare în
ganglionii limfatici axilari– în cazul lipsei metastazării: risc relativ 0,48; p=0,002; iar în cazul
prezenţei metastazării în ganglionii limfatici: risc relativ 0,61; p=0,002.
Pentru criteriul final secundar , supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51
în cazul administrării de letrozol, 62 în cazul administrării de placebo). Per total, nu au fost diferenţe
semnificative între grupurile de tratament , în ceea ce priveşte ST (risc relativ 0,82; p=0,29).
De altfel, studiul a continuat în regim deschis (nu a fost orb) şi pacientele din braţul la care s-a
administrat placebo au putut trece la terapia cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea
tratamentului, peste 60% dintre pacientele din grupul la care s-a administrat placebo, care erau
eligibile pentru schimbarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică,
populaţia t ratată ulterior cu terapie adjuvantă extinsă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu
letrozol de la administrarea placebo fuseseră excluse de la tratamentul adjuvant cu tamoxifen, pentru o
durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).
An alizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată
mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost
monitorizate timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate tim p de cel puţin 4 ani. În analiza actualizată cu
privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar, comparativ cu
placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ,
cu 41%, riscul de neoplasm controlateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc relativ 0,59;
IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferenţe semnificative privind supravieţuirea fără metastaze
sau supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate (d urata mediană de urmărire a fost de 40 luni) din sub-studiul privind
11
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse ), au demonstrat că după 2 ani, comparativ cu
valorile iniţiale , pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mar i a le DMO la nivelul
şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% , comparativ cu 2% în cazul
administrării placebo , p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,0018). Pacientele
tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare, cu
toate că diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă a calciului şi suplimentelor care conţin vitamina D a fost obligatorie în
substudiul privind DMO.
Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidemia
(374 paciente incluse) nu au demonstrat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu letrozol şi
grupul la care s -a administrat placebo, în ceea ce priveşte colesterolemia to tală sau oric are fracţi e
lipidic ă. În analiz a actualizat ă a studiului de bază , 11,1% dintre pacientele din braţul de tratament cu
letrozol au raportat evenimente adverse cardiovasculare pe parcursul tratamentului , comparativ cu
8,6% dintre pacientele din c adrul braţului la care s- a administrat placebo, până la schimbarea
tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină
pectorală care a necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou
apărută sau agravare a celei preexistente (letrozol 1, 7% comparativ cu placebo 1,2 %), evenimente
tromboembolice (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 0,6%) şi accidente vasculare cerebrale (letrozo l
1,7% comparativ cu placebo 1,3%).
Nu s -a u remarcat observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile globale de evaluare
fizic ă şi mental ă, fapt ce suger ează că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu
placebo.
Diferenţele dintre tratament e, în favoarea administrării de placebo, au fost observate în cadrul
evaluăril or pacientelor, în special în ceea ce priveşte determinarea parametrilor fizici, ai durer ii,
vitalităţii, sexuali şi vasomotori. Deşi semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost consid erate
relevante clinic.
Tratament de primă intenţie
U n studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea dozei de 2,5 mg letrozol
cu administrarea dozei de 20 mg tamoxifen, zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile aflate în
perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907
femei, letrozolul s-a dovedit superior tamoxifenului în ceea ce priveşte intervalul de timp până la
progresia bolii (criteriu final principal de evalu are) şi răspunsul obiectiv total, intervalul de timp până
la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:
Tabel 5 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabila Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxife
n
n=454
Intervalul de timpul până la
progresia bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3
luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
P <0,0001
Rata răspunsului obiectiv
( R RO)
RC+RP 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2,40)
p 0,0002
12
Rata
beneficiului clinic general
RC+RP+NS≥24 săptămâni 226 (50%) 173
(38%)
Risc relativ 1,62
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,24; 2,11)
p 0,0004
Intervalul de timp până la
eşecul terapeutic
Mediană 9,1 luni 5,7 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,6; 9,7 luni) (3,7; 6,1
luni)
Risc relativ 0,73
(IÎ 95% pentru RR) (0,64; 0,84)
p <0,0001
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
NS = nicio schimbare
Intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului , comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai
lung şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă
s -a administrat sau nu tratament adjuvant - terapie antiestrogenic ă. Timpul până la progresia bolii a
fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a
bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ
două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni
în cazul administrării letrozolului şi de 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu
metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi de 4,6 luni în cazul
administrării de tamoxifen). Rata răspunsului a fost semnificativ mai mare în cazul administrării
letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (50% în cazul administrării
letrozolului , comparativ cu 34% în cazul administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze
viscerale (28% letrozol , comparativ cu 17% tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament sau retragerea din studiu.
La aproximativ 50% dintre paciente , tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada
de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a
perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu
tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
T ratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii globale de 34 luni, comparativ cu 30 luni î n cazul
tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu
letrozol s -a asociat cu o mai bună supravieţuire, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Rata de
supravieţuire la 24 de luni a fost de 64% în ca drul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu
58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării
letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care permite
încrucişarea braţelor de tratament.
Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie”) a fost semnificativ mai lungă în
cazul administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ cu
administrarea tamoxifenului (mediana 9,3 luni, IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (test logrank P =0,0047).
Tratament de a doua intenţie
S -au desfăşurat două studii clinice atent controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu admini strarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
13
femei aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s- a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetat de megestrol ( P=0,07). S -a u observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total ob iectiv (24% comparativ
cu 16%, P =0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P =0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (P =0,2).
În cel de al doi lea studiu, rata răspuns ului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (P =0,06). Administrarea
de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic admin istrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P =0,003) şi supravieţuirea
totală ( P=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi comple t din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă ;
valoarea medie a C
max 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului î n eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de substanţa nemodificat ă. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mi că. Letrozolul
este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance- ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S -a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să t ransforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin e doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% celor doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de letrozol 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt
atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai
mari decât concentraţia plasmatică măsurată dup ă administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5
până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei
plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a
farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare
continuă de letrozol.
14
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupe speciale de pacienţi
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance -ul creatininei
pe 24 de ore fiind cuprins între 9 şi 116 m l/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într -un studiu similar, care a inclus
subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC la voluntarii cu insuficienţă
hepatică moderată (grad B Child -Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s -au
menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într -un studiu care a
comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu
ciroză he patică şi insuficienţă hepatică severă (grad C Child -Pugh) cu farmacocinetica letro zolului la
voluntari sănătoşi (N =8), ASC şi t
1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi ,
letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după luarea în considerare a raportului risc
potenţial/beneficiu .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În diverse studii preclinice cu privire la siguranţ ă, efectuate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivel ul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administr are de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele observaţii pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei active .
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg /kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semn e de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate , cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, la şobolanii masculi
nu s -au observat tumori induse de tratament. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă scăzută a
tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s -a putut explica
dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei
estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 Contraindicații şi 4.6
Sarcina și alăptarea ).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguran ţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Talc
15
Film
Hipromeloză (6 mPas)
Hidroxipropilceluloză
Ulei de bumbac hidrogenat
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstr a în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC /Al
Mărimi de ambalaj:
10 comprimate filmate
30 comprimate filmate
100 comprimate filmate (10x10) comprimate filmate
Este posibil ca nu to ate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr. 2- 18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7139/ 2014/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Letrozol Stada 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 62,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu
incipient, la femei aflate în perioa da de postmenopauză .
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
femei aflate în perioada de postmenopauză, la cares -a administrat anterior , timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratam entul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat ,
la femei aflate în perioada de postmenopauză .
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat , la femei le aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indus ă iatroge n, după recădere sau progresia bolii , care au fost
tra tate anterior cu anti estrogeni.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnic e
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul
pacientelor vârstnice.
În schema de tratament adjuvant se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani
sau pân ă la apari ţia recidivei tu morale, oricare are loc mai întâi . În schema de tratament adjuvant,
experien ța clinică este disponibilă pentru o durată de 2 ani (mediana duratei de tratament a fost de 25
de luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienț a clinică este disponibi lă în cazul tratamentelor cu o
durată de 4 ani (mediana duratei de tratament).
2
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastazat, tratamentul cu l etrozol trebuie
continuat pâna când evoluț ia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
Copii şi adolescenţi
Nu este cazul.
Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală, cu o valoare a clearance-ului
creatininei mai mare de 30 ml/min.
D atele privind administrarea me dicamentului la pacientele cu insuficienţă renală cu clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Status endocrin de premenopauză , sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6 şi pct. 5.3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
determinate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului, în vederea stabilirii cu
certitudine a statusului de menopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozol ului nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei sub 10 ml/min. La această categorie de pacienţi, înainte de administrarea letrozolului,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu.
Insuficienţă hepatică
Administrarea letrozolului a fost studia tă doar la un număr limitat de pacienţi, fără metastaze, cu grade
diferite de disfuncţie hepatică: insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi insuficienţă hepatică
severă. La voluntarii de sex masculin, fără neoplasm, cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică
şi clasă C Child- Pugh), valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare au crescut de 2-3 ori, comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea, la această
categorie de pacienţi, letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului
risc potenţial/beneficiu (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra oaselor
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. Î n schemele de tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins, mediana duratei de
urmărire de 30 luni , respectiv de 49 luni, nu este suficientă pentru a evalua complet riscul de apariţie a
fracturilor, asociat cu utilizarea de lungă durată a letrozolului. Înainte de iniţierea tratamentului
adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau
cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie evaluată specific densitatea minerală osoasă prin
osteodensitom etrie, iar pacientele trebuie monitorizate pentru apariţia simptomel or osteoporozei , în
timpul şi după tratamentul cu letrozol. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul pentru osteoporoză
sau trebuie luate măsurile de prevenire a osteoporozei şi treb uie instituită monitorizarea atentă (vezi
pct. 4.8).
Deoarece comprimatele de Letrozol Stada conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice de interacţiune cu cimetidină şi warfarină au indicat că administrarea letrozolului
concomitent cu aceste medicamente nu determin ă interacţiuni medicamentoase, semnificative clinic.
În plus, o evaluare a baze i de date a studiilor clinice nu a indicat dovezi privind interacţiuni relevante
clinic cu alte medicamente prescrise frecvent.
Până în prezent, nu există experienţă clinic ă referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte
medicamente antineoplazice.
In vitro , letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare,
trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror
metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă
În cazul femeilor cu potenţial fertil (adică femeile aflate în perioada de perimenopauză sau care au
intrat recent în perioada de postmenopauză), medicul trebuie să discute cu acestea despre necesitatea
efectuării unui test de sarcină, înainte de începerea tratamentului cu letrozol şi d espre utilizarea
metodelor adecvate de contracepţie, până când este stabilit, în mod clar, statusul de postmenopauză
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.3).
Sarcină
Letrozol ul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptare
Letrozol ul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cazul administrării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor , iar
somnolenţa a fost rapo rtată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor
sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În general, letrozolul a fost bine tolerat în toate studiile, ca tratament de primă linie şi ca tratament de
linia a doua în neoplasmul mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant în neoplasmul mamar în
stadiu incipient . Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol în cadrul schemelor de
tratament pentru neoplasm mamar r metastazat, aproximativ 70 -75% dintre pacientele tratate în cadrul
schemelor de tratament adjuvant, aproximativ 70- 75% dintre pacientele tratate conform schemei de
tratament adjuvant (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului
de tratament cu tamo xifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate în cadrul schemei de tratament
adjuvant extins (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului la
care s- a administrat placebo) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt,
în principal, de intensitate uşoară sau moderată .Majoritatea reac țiilor adverse pot fi atribuite
consecin țelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).
R eacţii le adverse cel mai f recvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile, artralgi a, greaţa
şi fatigabilitatea. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale
deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerările vagi nale).
După administrarea schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, după o urmărire mediană de
28 luni, s -au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora,
semnificativ mai frecvent în cazul administr ării letrozolului, comparativ cu administrarea placebo –
4
bufeuri (50,7% comparativ cu 44,3%), artralgii/artrită (28,5% comparativ cu 23,2%) şi mialgii (10,2%
comparativ cu 7,0%). Majoritatea acestor evenimente adverse s -a observat în primul an de tratament .
A existat o i ncidenţa mai mare, dar nesemnificativă a osteoporozei şi a fracturilor osoase la pacientele
tratate cu letrozol , comparativ cu pacientele cărora li s-a administrat placebo (7,5% comparativ cu
6,3% respectiv, 6,7% comparativ cu 5,9%.).
Într -o analiză actualizată, în cadrul schemei de tratament adjuvant extins cu o durată mediană de 47 de
luni pentru administrarea de letrozol şi de 28 luni pentru administrarea de placebo, următoarele
evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a acestora, au fost raportate semnificativ mai
frecvent în grupul de tatament cu letrozol , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo:
bufeuri (60,3% comparativ cu 52,6%), artralgii/artrite (37,9% comparativ cu 26,8%) şi mialgii (15,8%
comparativ cu 8,9%). Majoritatea acestor evenimente adverse a fost observat ă în primul an de
tratament. S -a observat o incidenţă mai mare a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacientele cărora li
s -a administrat letrozol, comparativ cu cele cărora li s -a administra t placebo (12,3% comparativ cu
7,4% respectiv, 10,9% comparativ cu 7,2%) , în orice moment după randomizare. La pacientele care au
trecut la tratamentul cu letrozol, în orice moment după schimbare a tratamentului, s -a raportat
osteoporoză nou diagnosticată , în timp ce fracturile s -au raportat la 5,1% dintre paciente.
În cazul schemei de tratament adjuvant, au apărut următoarele evenimente adverse, indiferent de cauza
acestora, în orice moment după randomizare, în grupul de tratament cu letrozol şi, respectiv, în grupul
de tratament cu tamoxifen: evenimente tromboembolice (1,5% comparativ cu 3,2%, p<0,001), angină
pectorală (0,8% comparativ cu 0,8%), infarct miocardic (0,7% comparativ cu 0,4%) şi insuficienţă
cardiacă (0,9% comparativ cu 0,4%, p=0,006).
În cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului, au fost raportate următoarele reacţii
adverse la medicament, prezentate în tabelul 1.
Reacţiile adverse sunt clasificate în în ordine descrescătoare a frecvenţei, începând cu cele mai
fre cvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10) ; frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi stabilită pe baza datelor disponibile ).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente : infecţie de tract u rinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente : durere tumorală ( nu a fost raportată în cazul schemelor de tratament adjuvant şi
tratament adjuvant extins)
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : leu copeni e
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexi e, creşterea apetitului alimentar , hipercolesterolemi e
Mai puţin frecvente : edem generalizat
Tulburări psihice
Frecvente: d epresie
Mai puţin frecvente : anxietate (incluzând nervozitate) , iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente : somnolen ţă, insomni e, tulburări de memorie , disestezie incluzând
parest ezie , hi poest zie, disgeuzie , accident vascular cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente : cataract ă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
5
Tulburări c ardiace
Mai puţin frecvente : palpitaţii, tah icardi e
Tulburări v asculare
Mai puţin frecvente : trom boflebit e inclu zând trombofle bite superficiale şi profunde, hi pertensiune
arterială, evenimente cardiac e ischemice
Rare: embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţi n frecvente : dispnee , tuse
Tulburări g astro-intestinal e
Frecvente: greaţă, vărsături , dispepsi e, constipa ţie, diar ee
Mai puţin frecvente : durere abdominal ă, stomatit e, xerostomie
Tulburări hepatobiliar e
Mai puţin frecvente : creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută : hepatit e
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: hipersudoraţie
Frecvente: alopeci e, erupţie cutanată tranzitorie , incluzând erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă,
maculopapula ră, psoriaziformă şi veziculară
Mai puţin frecvente : prurit, xerodermie , urticarie
Cu frecvenţă necunoscută : angioedem, reac ţie ana filactic ă, necroliză epidermică toxică, eritem
polimorf
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente : artralgi e
Frecvente: mi algie, algii osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente : artrit e
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : sângerări vaginale, scurgeri vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: bufeuri, fatigabilitate incluzând astenie
Frecvente: stare general de rău , edeme p eriferice
Mai puţin frecvente : febră, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente : scădere a greutăţii corporale
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adver se suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin in termediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa far macoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antagonişti ai hormonilor şi substanţe
înrudite - inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o con diţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în postmenopauză,
hormonii estrogeni sunt sint etizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă
hormonii androgeni suprarenalieni – mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol.
Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul ne oplazic poate fi obţinută, în
consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non- steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de letrozol
de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg a determinat scăderea con centraţiilor plasmatice ale estronei şi
estradiolului cu 75 -78% , respectiv 78% , comparativ cu valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă
după 48- 78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat,
administr area unor doze zilnice letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat scăderea concentraţiilor
plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95% faţă de valorile iniţiale , la toate
pacientele tratate. În cazul administrării unor doze de letrozol de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale
concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste
biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze , este atinsă o supresie
estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s- a menţinut pe toată durata
tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacient ele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s -au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronul ui şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldos teron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de
letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de
postmenopauză tratate cu doze zilnice
de letrozol de 0,1 până la 5 mg nu s -au observat modificări ale
c oncentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu
determină acumularea precursorilor androgenici.
7
A dministrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia
tiroidiană , evaluată prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Într -un studiu multicentric, dublu orb, au fost randomizate peste 8000 de femei aflate în perioada de
postmenopauză, cu rezecţie a tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu recepto ri hormonali
prezenţi , în unul dintre următoarele grupuri de tratament:
Opţiunea 1:
A. administra re de tamoxifen timp de 5 ani
B. administra re de letrozol timp de 5 ani
C. administra re de tamoxifen timp de 2 ani, ulterior administra re de letrozol timp de 3 ani
D. administra re de letrozol timp de 2 ani, ulterior administra re de tamoxifen timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. administra re de tamoxifen timp de 5 ani
B. administra re de letrozol timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru b raţele cu tratament în monoterapie, din cadrul fiecărei
opţiuni de randomizare, împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile
după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie, comparativ cu cele
re feritoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de
evenimente.
Pacientele au fost monitorizate timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacien te timp de peste 2
ani, iar 16% (1252 paciente) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB) , care a fost
evaluat ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco -
regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a unui neoplasm mamar
invaziv, apariţia unei a doua tumori primare, alta decât neoplasmul mamar sau decesul, de orice cauză.
Letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 19%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,81; p=0,003).
Procentele SFB la 5 ani, au fost de 84,0% în cazul administrării letrozolului şi de 81,4% în cazul
administrării tamoxifenului. Îmbunătăţirea SFB a fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de
tratament cu letrozol şi este menţinută după 5 ani de tratament. De asemenea, letrozolul reduce
semnificativ riscul de recurenţă, comparativ cu tamoxifenul, indiferent dacă s -a administrat anterior
chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; p=0,018) sau nu (risc relativ 0,84; p=0,044).
Pentru cr iteriul final secundar de evaluare, definit ca supravieţuire totală , s -au raportat un număr total
358 decese (166 în cazul administrării letrozol ului şi 192 în cazul administrării tamoxifenului ). Nu au
existat diferenţe semnificative între grupurile de tra tament cu privire la supravieţuirea totală (risc
relativ 0,86; p=0,15). Supravieţuirea fără boală ( cu metastaze la distanță) , un parametru înlocuitor al
supravieţuirii totale, a diferit semnificativ în general (risc relativ 0,73; p=0,001) în cadrul subseturilor
de stratificare pre- specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de insuficienţă sistemică cu 17%,
comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,83; p=0,02).
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a neoplasmului mamar, nu au fost obţinute
diferenţe semnificative în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; p=0,09). O analiză
exploratorie a SFB, din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari, a demonstrat că
tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior celui cu tamoxifen, în ceea ce priveşte reducerea
riscului de recurenţă, la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (risc relativ 0,71; IÎ 95%
0,59, 0,85; p=0,0002) . În cazul pacientelor cu boală fără metastaze ganglionare axilare nu s-au
înregistrat diferenţe semnificative între tratamente (risc relativ 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; p=0,89). Acest
beneficiu terapeutic redus obţinut la pacientele cu boală fără metastaze ganglionare axilare a fost
confirmat printr -o analiză explor atorie de interacţiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare, comparativ
8
cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% comparativ cu 2,4%). În special incidenţa neoplasmului
endometrial a fost mai mică în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea
tamoxifenului (0,2% comparativ cu 0,4%).
Vezi t abelele 2 şi 3 care prezintă, pe scurt, aceste rezultate. Analizele prezentate pe scurt în Tabelul 4
nu includ rezultatele obţinute în cadrul ce lor 2 braţe de tratament secvenţial ale opţiunii 1 de
randomizare, adică iau în calcul doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament în
monoterapie.
Tabel 2: Supravieţuire fără boală şi supravieţuirea totală (populaţia în intenţie de tratamen t ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen
n=4007
Risc
relativ
(IÎ
95%)
Valoarea p1
Supravieţuirea fără boală
(criteriu principal) –
evenimente (definiţia din
protocol, total)
351 428 0,81
(0,70;
0,93)
0,0030
Supravieţuirea fără boală
cu manifestări l a distanţă
(metastaze) (criteriu
secundar)
184 249 0,73
(0,60;
0.88)
0,0012
Supravieţuirea totală
(criteriu secundar) număr
de decese (total)
166 192 0,86
(0,70;
1,06)
0,1546
Supravieţuirea fără
manifestări sistemice ale
bolii (criteriu secundar)
323 383 0,83
(0,72;
0,97)
0,0172
Cancer mamar contralateral
(invaziv) (criteriu secundar)
19 31 0,61
(0,35;
1,08)
0,0910
IÎ = interval de încredere
1 Testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei adjuvante
Tabel 3: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea totală, în funcţie de prezenţa sau absenţa
metastazelor ganglionare şi administrarea chimioterapiei adju vante în antecedente (populaţie în
intenţie de tratament ITT)
Risc relativ IÎ 95% pentru raportul de risc
valoare p1
Supravieţuire fără boală
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,71 (0,59, 0,85) 0,0002
- Negativ 0,98 (0,77, 1,25) 0,8875
Chimioterapie adjuvantă în antecedente
- Da 0,72 (0,55, 0,95) 0,0178
- Nu 0,84 (0,71, 1,00) 0,0435
Supravieţuire totală
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,81 (0,63, 1,05) 0,1127
- Negativ 0,88 (0,59, 1,30) 0,5070
Chimioterapie adjuvantă în antecedente
9
- Da 0,76 (0,51, 1,14) 0,1848
- Nu 0,90 (0,71, 1,15) 0,3951
Supravieţuire fără boală cu manifestări la distanţă
Metastaze ganglionare
- Pozitiv 0,67 (0,54, 0,84) 0,0005
- Negativ 0,90 (0,60, 1,34) 0,5973
Chimioterapie în antecedente
- Da 0,69 (0,50, 0,95) 0,0242
- Nu 0,75 (0,60, 0,95) 0,0184
IÎ = interval de încredere
1 Cox Nivelul de semnificaţie al modelului
Tabelul 4 Analiză principală primară: criteriile finale principale de eficacitate, în conformitate cu
opţiuni le de randomizare în braţe de tratame nt în monoterapie (populaţie ITT)
Criterii de evaluare Opţiune Parametrii statistici Letrozol Tamoxifen
SFB(criteriu final principal,
definiţia din protocol)
1 Evenimente/n 100/1546 137/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
2 Evenimente/n 177/917 202/911
RR (IÎ 95%), P 0,85 (0,69; 1,04), 0,1128
Total Evenimente/n 277/2463 339/2459
RR (IÎ 95%), P 0,80 (0,68; 0,94), 0,0061
SFB(cu excepţia tumorilor maligne
secundare)
1 Evenimente/n 80/1546 110/1548
RR (IÎ 95%), P 0,73 (0,54; 0,97), 0,0285
2 Evenimente/n 159/917 187/911
RR (IÎ 95%), P 0,82 (0,67; 1,02), 0,0753
Total Evenimente/n 239/2463 297/2459
RR (IÎ 95%), P 0,79 (0,66; 0,93), 0,0063
SFB la distanță (criteriu secundar) 1 Evenimente / n 57/1546 72/1548
RR(IÎ 95%), P 0,79 (0,56; 1,12), 0,1913
2 Evenimente/n 98/917 124/911
RR (IÎ 95%), P 0,77 (0,59; 1,00), 0,0532
Total Evenimente / n 155/2463 196/2459
RR (IÎ 95%), P 0,78 (0,63; 0,96), 0,0195
Supravieţuirea totală (criteriu
secundar)
1 Evenimente/n 41/1546 48/1548
RR (IÎ 95%), P 0,86 (0,56; 1,30), 0,4617
2 Evenimente/n 98/917 116/911
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,64; 1,10), 0,1907
Total Evenimente/n 139/2463 164/2459
RR (IÎ 95%), P 0,84 (0,67; 1,06), 0,1340
RR= risc relativ
IÎ = interval de încredere
Valoarea P prezentată se bazează pe testul Logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă
administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi
chim ioterapia adjuvantă pentru analiza generală .
Mediana duratei de tratament (în cazul populaţie i de siguranţă) a fost de 25 de luni, 73% dintre
paciente fiind tratate timp de peste 2 ani, 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani.
10
Mediana dura tei de urmărire a fost de 30 de luni, atât în cazul tratamentului cu letrozol, cât şi în cazul
tratamentului cu tamoxifen.
S -a raportat apariţia evenimentelor adverse suspectate ca fiind asociate administrării medicamentului
studiat, la 78% dintre pacientele trataţi cu letrozol, comparativ cu 73% dintre ce le trata te cu tamoxifen.
Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozolului au fost bufeurile,
transpiraţiile nocturne, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dint re acestea, doar artralgiile au
apărut semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului , comparativ cu administrarea
tamoxifenului (20% comparativ cu 13% pentru tamoxifen). Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu
un risc mai mare de osteopor oză (2,2% comparativ cu 1,2% în cazul administrării tamoxifenului). În
total , evenimente cardiovasculare/cerebrovasculare, indiferent de cauze, au fost raportate într-o
proporţi e similar ă de către pacientele din cadrul ambelor braţe de tratament (10,8% pen tru letrozol,
12,2% pentru tamoxifen) , în orice moment de la randomizare .
Dintre acestea, s-au raportat semnificativ mai puţin frecvent evenimente tromboembolice în grupul de
tratatament cu letrozol (1,5%) , comparativ cu grupul de tratatament cu tamoxifen (3,2%) (p<0,001), în
timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ mai frecvent în cazul administrării
letrozolului (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%) (p=0,006). Dintre pacientele care
au prezentat valori iniţiale ale c olesterolemiei totale cuprinse în intervalul valorilor normale, s -au
observat creşteri ale acestei valori de 1,5 ori faţă de LSVN la 5,4% dintre pacientele din cadrul
braţului de tratament cu letrozol, comparativ cu 1,1% dintre pacientele din cadrul braţul ui de tratament
cu tamoxifen.
Tratament adjuvant extins
Într -un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, placebo-controlat, au fost incluse peste 5100
paciente aflate în perioada de postmenopauză , cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali
poziti vi sau de etiologie necunoscută , care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea
tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) , pacientele fiind randomizate pentru a li se
administra fie letrozol, fie placebo.
Analiza primară efectuată pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42% ,
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; p=0,00003). S -a observat beneficiul semni ficativ statistic în
ceea ce priveşte SFB în cazul administrării de letrozolul, indiferent de gradul de metastazare în
ganglionii limfatici axilari– în cazul lipsei metastazării: risc relativ 0,48; p=0,002; iar în cazul
prezenţei metastazării în ganglionii limfatici: risc relativ 0,61; p=0,002.
Pentru criteriul final secundar , supravieţuirea totală (ST), s-a raportat un număr total de 113 decese (51
în cazul administrării de letrozol, 62 în cazul administrării de placebo). Per total, nu au fost diferenţe
semnificative între grupurile de tratament , în ceea ce priveşte ST (risc relativ 0,82; p=0,29).
De altfel, studiul a continuat în regim deschis (nu a fost orb) şi pacientele din braţul la care s-a
administrat placebo au putut trece la terapia cu letrozol, dacă au dorit acest lucru. După dezvăluirea
tratamentului, peste 60% dintre pacientele din grupul la care s-a administrat placebo, care erau
eligibile pentru schimbarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică,
populaţia t ratată ulterior cu terapie adjuvantă extinsă). Pacientele care au trecut la tratamentul cu
letrozol de la administrarea placebo fuseseră excluse de la tratamentul adjuvant cu tamoxifen, pentru o
durată mediană de 31 luni (interval 14 până la 79 luni).
An alizele actualizate privind intenţia de tratament au fost efectuate pe o perioadă de urmărire cu durată
mediană de 49 luni. În grupul de tratament cu letrozol, cel puţin 30% dintre paciente au fost
monitorizate timp de 5 ani şi 59% au fost monitorizate tim p de cel puţin 4 ani. În analiza actualizată cu
privire la SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar, comparativ cu
placebo (risc relativ 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; p=0,0001). De asemenea, letrozolul a redus semnificativ,
cu 41%, riscul de neoplasm controlateral invaziv, nou apărut, comparativ cu placebo (risc relativ 0,59;
IÎ 95% 0,36, 0,96; p=0,03). Nu au fost diferenţe semnificative privind supravieţuirea fără metastaze
sau supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate (d urata mediană de urmărire a fost de 40 luni) din sub-studiul privind
11
densitatea minerală osoasă (DMO) (226 paciente incluse ), au demonstrat că după 2 ani, comparativ cu
valorile iniţiale , pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mar i a le DMO la nivelul
şoldului (mediana scăderii DMO la nivelul şoldului a fost de 3,8% , comparativ cu 2% în cazul
administrării placebo , p=0,012, ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,0018). Pacientele
tratate cu letrozol au prezentat o scădere mai mare a DMO la nivelul colanei vertebrale lombare, cu
toate că diferenţa nu a fost semnificativă.
Administrarea concomitentă a calciului şi suplimentelor care conţin vitamina D a fost obligatorie în
substudiul privind DMO.
Rezultatele actualizate (durata mediană de urmărire a fost de 50 luni) din substudiul privind lipidemia
(374 paciente incluse) nu au demonstrat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu letrozol şi
grupul la care s -a administrat placebo, în ceea ce priveşte colesterolemia to tală sau oric are fracţi e
lipidic ă. În analiz a actualizat ă a studiului de bază , 11,1% dintre pacientele din braţul de tratament cu
letrozol au raportat evenimente adverse cardiovasculare pe parcursul tratamentului , comparativ cu
8,6% dintre pacientele din c adrul braţului la care s- a administrat placebo, până la schimbarea
tratamentului. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (letrozol: 1,3%, placebo: 0,9%); angină
pectorală care a necesitat intervenţie chirurgicală (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), angină pectorală nou
apărută sau agravare a celei preexistente (letrozol 1, 7% comparativ cu placebo 1,2 %), evenimente
tromboembolice (letrozol 1,7% comparativ cu placebo 0,6%) şi accidente vasculare cerebrale (letrozo l
1,7% comparativ cu placebo 1,3%).
Nu s -a u remarcat observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorurile globale de evaluare
fizic ă şi mental ă, fapt ce suger ează că, în general, letrozolul nu a agravat calitatea vieţii, comparativ cu
placebo.
Diferenţele dintre tratament e, în favoarea administrării de placebo, au fost observate în cadrul
evaluăril or pacientelor, în special în ceea ce priveşte determinarea parametrilor fizici, ai durer ii,
vitalităţii, sexuali şi vasomotori. Deşi semnificative statistic, aceste diferenţe nu au fost consid erate
relevante clinic.
Tratament de primă intenţie
U n studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea dozei de 2,5 mg letrozol
cu administrarea dozei de 20 mg tamoxifen, zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile aflate în
perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907
femei, letrozolul s-a dovedit superior tamoxifenului în ceea ce priveşte intervalul de timp până la
progresia bolii (criteriu final principal de evalu are) şi răspunsul obiectiv total, intervalul de timp până
la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5:
Tabel 5 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabila Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxife
n
n=454
Intervalul de timpul până la
progresia bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3
luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
P <0,0001
Rata răspunsului obiectiv
( R RO)
RC+RP 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2,40)
p 0,0002
12
Rata
beneficiului clinic general
RC+RP+NS≥24 săptămâni 226 (50%) 173
(38%)
Risc relativ 1,62
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,24; 2,11)
p 0,0004
Intervalul de timp până la
eşecul terapeutic
Mediană 9,1 luni 5,7 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,6; 9,7 luni) (3,7; 6,1
luni)
Risc relativ 0,73
(IÎ 95% pentru RR) (0,64; 0,84)
p <0,0001
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
NS = nicio schimbare
Intervalul de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului , comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai
lung şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă
s -a administrat sau nu tratament adjuvant - terapie antiestrogenic ă. Timpul până la progresia bolii a
fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a
bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ
două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni
în cazul administrării letrozolului şi de 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu
metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi de 4,6 luni în cazul
administrării de tamoxifen). Rata răspunsului a fost semnificativ mai mare în cazul administrării
letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (50% în cazul administrării
letrozolului , comparativ cu 34% în cazul administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze
viscerale (28% letrozol , comparativ cu 17% tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament sau retragerea din studiu.
La aproximativ 50% dintre paciente , tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada
de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a
perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu
tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
T ratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii globale de 34 luni, comparativ cu 30 luni î n cazul
tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu
letrozol s -a asociat cu o mai bună supravieţuire, pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Rata de
supravieţuire la 24 de luni a fost de 64% în ca drul grupului de tratament cu letrozol, comparativ cu
58% în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării
letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care permite
încrucişarea braţelor de tratament.
Durata totală a terapiei endocrine („timpul până la chimioterapie”) a fost semnificativ mai lungă în
cazul administrării letrozolului (mediana 16,3 luni, IÎ 95% între 15 şi 18 luni) comparativ cu
administrarea tamoxifenului (mediana 9,3 luni, IÎ 95% între 8 şi 12 luni) (test logrank P =0,0047).
Tratament de a doua intenţie
S -au desfăşurat două studii clinice atent controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu admini strarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
13
femei aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s- a administrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetat de megestrol ( P=0,07). S -a u observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total ob iectiv (24% comparativ
cu 16%, P =0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P =0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (P =0,2).
În cel de al doi lea studiu, rata răspuns ului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s -a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (P =0,06). Administrarea
de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic admin istrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P =0,003) şi supravieţuirea
totală ( P=0,002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi comple t din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă ;
valoarea medie a C
max 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului î n eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de substanţa nemodificat ă. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mi că. Letrozolul
este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance- ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S -a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să t ransforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin e doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% celor doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de letrozol 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt
atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai
mari decât concentraţia plasmatică măsurată dup ă administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5
până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei
plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a
farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile
plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare
continuă de letrozol.
14
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Grupe speciale de pacienţi
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance -ul creatininei
pe 24 de ore fiind cuprins între 9 şi 116 m l/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. Într -un studiu similar, care a inclus
subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC la voluntarii cu insuficienţă
hepatică moderată (grad B Child -Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s -au
menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într -un studiu care a
comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu
ciroză he patică şi insuficienţă hepatică severă (grad C Child -Pugh) cu farmacocinetica letro zolului la
voluntari sănătoşi (N =8), ASC şi t
1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi ,
letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după luarea în considerare a raportului risc
potenţial/beneficiu .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În diverse studii preclinice cu privire la siguranţ ă, efectuate la speciile de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivel ul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administr are de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele observaţii pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei active .
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg /kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semn e de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate , cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, la şobolanii masculi
nu s -au observat tumori induse de tratament. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă scăzută a
tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s -a putut explica
dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei
estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 Contraindicații şi 4.6
Sarcina și alăptarea ).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguran ţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Talc
15
Film
Hipromeloză (6 mPas)
Hidroxipropilceluloză
Ulei de bumbac hidrogenat
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstr a în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC /Al
Mărimi de ambalaj:
10 comprimate filmate
30 comprimate filmate
100 comprimate filmate (10x10) comprimate filmate
Este posibil ca nu to ate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr. 2- 18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7139/ 2014/01 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
