PALEXIA 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PALEXIA 50 mg comprimate filmate
PALEXIA 75 mg comprimate filmate
PALEXIA 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 75 mg de (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 100 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
PALEXIA 50 mg conţine lactoză 24,74 mg.
PALEXIA 75 mg conţine lactoză 37,11 mg.
PALEXIA 100 mg conţine lactoză 49,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
[50 mg]: Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 7 mm, de culoare albă, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H6” pe cealaltă faţă.
[75 mg]: Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 8 mm, de culoare galben deschis, marcate cu
sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H7” pe cealaltă faţă.
[100 mg]: Comprimate filmate, de formă rotundă cu diametrul de 9 mm, de culoare roz deschis,
marcate cu sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H8” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
PALEXIA este indicat la adulţi pentru ameliorarea durerilor acute moderate până la severe care pot fi
tratate adecvat numai cu analgezice opioide.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate, de experienţa
tratamentului anterior şi de posibilitatea de a monitoriza pacientul.
Tratamentul trebuie iniţiat cu doze unice de 50 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate
administrate la interval de 4 până la 6 ore. Doze de iniţiere mai mari pot fi necesare în funcţie de
intensitatea durerii pacientului şi de intensitatea efectului analgezic de care pacientul a avut nevoie în
antecedente.
În prima zi de administrare, se poate administra o doză suplimentară la o oră după doza iniţială, dacă
nu se obţine controlul durerii. Doza trebuie apoi crescută individual sub stricta supraveghere a
medicului curant până la un nivel care asigură un efect analgezic adecvat şi reduce la minim reacţiile
adverse.
Nu au fost studiate doze totale zilnice mai mari de 700 mg tapentadol în prima zi de tratament şi doze
totale zilnice de menţinere mai mari de 600 mg tapentadol şi, prin urmare, nu se recomandă
administrarea unor astfel de doze.
Durata tratamentului
Comprimatele filmate se administrează în situaţiile de durere acută. Dacă este sau devine necesar un
tratament pe o perioadă mai lungă de timp şi a fost obţinută ameliorarea eficientă a durerii cu
PALEXIA în absenţa unor evenimente adverse intolerabile, trebuie luată în calcul posibilitatea de a
schimba tratamentului pacientului cu PALEXIA comprimate cu eliberare prelungită. Ca în cazul
tuturor tratamentelor simptomatice, utilizarea continuă a tapentadol trebuie evaluată permanent.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu tapentadol pot să apară simptome de întrerupere (vezi pct.
4.8). Se recomandă micşorarea treptată a dozei pentru a preveni simptomele de întrerupere atunci când
un pacient nu mai necesită tratament cu tapentadol.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
PALEXIA nu a fost studiat în studii clinice controlate de stabilire a eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă; prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La aceşti
pacienţi tratamentul trebuie iniţiat utilizând cea mai scăzută concentraţie disponibilă, de exemplu 50
mg tapentadol sub formă de comprimate filmate şi nu va fi administrat mai frecvent decât o dată la
interval de 8 ore. La iniţierea tratamentului, nu se recomandă
administrarea unei doze zilnice mai mari
de 150 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate. Tratamentul ulterior trebuie să menţină
efectul analgezic cu o tolerabilitate acceptabilă, care să fie atinsă fie prin scurtarea, fie prin creşterea
intervalului dintre doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
PALEXIA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi prin urmare, nu se recomandă
administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (persoane cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, dat fiind faptul că
este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală şi hepatică redusă, este necesară
prudenţă la stabilirea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Până în prezent, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării de PALEXIA la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare, nu se recomandă administrarea PALEXIA la aceşti
pacienţi.
3
Mod de administrare
PALEXIA trebuie administrat cu o cantitate suficientă de lichid. PALEXIA poate fi administrat cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
PALEXIA este contraindicat
la pacienţii cu hipersensibilitate la tapentadol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.
6.1
în situaţiile în care este contraindicată administrarea de substanţe active cu acţiune agonistă
asupra receptorilor miu opioizi, adică la pacienţii cu deprimare respiratorie semnificativă (în
unităţile nemonitorizate sau în absenţa unui echipament de resuscitare) şi la pacienţii cu astm
bronşic sever sau în timpul crizei de astm bronşic sau la pacienţi cu hipercapnie
la orice pacient care prezintă sau la care se suspicionează diagnosticul de ileus paralitic
la pacienţii care prezintă intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice cu acţiune
centrală sau substanţe active psihotrope (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Potenţial de abuz şi dependenţă/Sindrom de dependenţă
PALEXIA are potențial de a determina abuz şi dependenţă. Acest lucru trebuie luat în considerare
atunci când PALEXIA este prescris sau recomandat în situaţiile în care există motive de îngrijorare cu
privire la un risc crescut de utilizare neadecvată, abuz, dependenţă sau abatere de la tratament.
Toţi pacienţii trataţi cu medicamente cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de abuz şi dependenţă.
Deprimare respiratorie
La doze mari sau la pacienţii sensibili la agoniştii receptorilor miu opioizi, PALEXIA poate determina
deprimare respiratorie dependentă de doză. Prin urmare, PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu afectare a funcţiei respiratorii. La astfel de pacienţi trebuie luate în considerare analgezice
alternative, care să nu aibă efect agonist asupra receptorilor miu opioizi şi PALEXIA trebuie
administrat numai sub strictă supraveghere medicală, utilizând cea mai mică doză eficace. Dacă apare
deprimare respiratorie, aceasta trebuie tratată ca orice deprimare respiratorie indusă de un agonist al
receptorilor miu opioizi (vezi pct. 4.9).
Traumatism cerebral ş
i hipertensiune intracraniană
PALEXIA nu trebuie utilizat la pacienţii care pot fi deosebit de sensibili la efectele intracraniene ale
retenţiei de dioxid de carbon, precum pacienţii cu semne de hipertensiune intracraniană, stare de
conştienţă afectată sau comă. Analgezicele cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi pot
afecta negativ evoluţia clinică a pacienţilor cu traumatisme cerebrale. PALEXIA trebuie administrat cu
precauţie la pacienţii cu traumatisme cerebrale şi tumori cerebrale.
Convulsii
Nu s-a efectuat o evaluare sistematică a PALEXIA la pacienţii cu afecţiuni convulsivante şi astfel de
pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Cu toate acestea, similar celorlalte analgezice cu acţiune
agonistă asupra receptorilor miu opioizi, PALEXIA nu este recomandat la pacienţii cu antecedente de
afecţiuni convulsivante sau orice afecţiune care ar putea supune pacientul unui risc de convulsii.
Insuficienţă renală
PALEXIA nu a fost studiat în cadrul studiilor controlate pentru stabilirea eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă, prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2
şi 5.2).
4
Insuficienţă hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au prezentat o creştere de 2 şi, respectiv de 4,5 ori
a expunerii sistemice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. PALEXIA trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2), în special
la iniţierea tratamentului.
PALEXIA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni pancreatice/ale tractului biliar
Substanţele active cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu-opioizi pot provoca spasm al
sfincterului Oddi. PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale tractului
biliar, incluzând pancreatită acută.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Se recomandă precauţie atunci când se administrează PALEXIA în asociere cu agonişti/antagonişti
micşti ai receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau agonişti parţiali ai receptorilor
opioizi miu (precum buprenorfină). La pacienţii la care se administrează în continuare buprenorfină
pentru tratamentul dependenţei de opioide, trebuie luate în considerare opţiunile terapeutice alternative
(de exemplu, întreruperea temporară a buprenorfinei), dacă administrarea unui produs agonist cu
acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu (precum tapentadol) devine necesară în situaţiile de
durere acută. La administrarea în asociere cu buprenorfina, a fost raportată necesitatea administrării
unor doze mai mari de agonişti cu acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu, fiind necesară în
aceste circumstanţe monitorizarea atentă a reacţiilor adverse precum deprimarea respiratorie.
PALEXIA comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele cum sunt benzodiazepine, barbiturice şi opioidele (analgezice, antitusive sau
tratamente de substituţie) pot creşte riscul apariţiei deprimării respiratorii dacă sunt administrate în
asociere cu PALEXIA. Deprimantele SNC (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice,
antihistaminice-H
1, opioide, alcool etilic) pot să potenţeze efectul sedativ al tapentadolului şi pot
afecta vigilenţa. Prin urmare, în cazul în care se doreşte utilizarea PALEXIA în asociere cu un
deprimant respirator sau al SNC trebuie luată în considerare reducerea dozei unuia sau ambelor
medicamente.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Trebuie administrată cu precauţie asocierea PALEXIA cu agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor
opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau cu agonişti parţiali asupra receptorilor opioizi miu
(precum buprenorfină) (vezi de asemenea pct. 4.4).
În cazuri izolate au existat raportări de sindrom serotoninic în relaţie temporală cu utilizarea tapentadol
în asociere cu medicamente serotoninergice precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).
Semnele sindromului serotoninic includ, de exemplu confuzie, agitaţie, febră, transpiraţie, ataxie,
hiperreflexie, mioclonii şi diaree. Întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice
determină, de regulă, o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor.
Calea principală de eliminare a tapentadolului este conjugarea cu acid glucuronic prin intermediul
uridin difosfat transferazei (UDT) pe calea izoenzimelor UDT1A6, UDT1A9 şi UDT2B7. Astfel,
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai acestui tip de izoenzime (de exemplu,
ketoconazol, fluconazol şi acid meclofenamic) poate determina creşterea expunerii sistemice la
tapentadol (vezi pct. 5.2).
5
La pacienţii trataţi cu tapentadol se recomandă prudenţă în cazul iniţierii sau întreruperii administrării
concomitente de medicamente inductoare enzimatice puternice (de exemplu rifampicină, fenobarbital,
sunătoare (hypericum perforatum)), deoarece această asociere poate determina scăderea eficacităţii sau
poate provoca reacţii adverse.
Tratamentul cu PALEXIA trebuie evitat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO)
sau cărora li s-au administrat inhibitori MAO în ultimele 14 zile, datorită posibilităţii de apariţie a
efectelor aditive asupra concentraţiilor sinaptice de noradrenalină care pot determina reacţii adverse
cardiovasculare, precum un puseu de hipertensiune arterială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utlilizarea la gravide sunt limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene. Cu toate acestea, s-a observat o întârziere în
dezvoltare şi embriotoxicitate la doze foarte mari care determină farmacologie exagerată (efecte SNC
asociate receptorilor opioizi miu la administrarea unor doze mai mari decât intervalul therapeutic).
Efectele asupra dezvoltării postnatale au fost observate chiar prin utilizarea unor doze care nu au
produs reacţii adverse materne (NOAEL) (vezi pct. 5.3).
PALEXIA trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt.
Travaliul şi naşterea
Nu se cunoaşte efectul tapentadol asupra travaliului şi naşterii la om. Nu se recomandă utilizarea
PALEXIA la femei în timpul şi imediat după travaliu şi naştere. Având în vedere efectul agonist la
nivelul receptorilor miu opioizi al tapentadolului, nou-născuţii ai căror mame au utilizat tapentadol
trebuie monitorizaţi pentru deprimare respiratorie.
Alăptarea
Nu există informaţii privind eliminarea tapentadol în laptele uman. Un studiu efectuat la pui de
şobolan alăptaţi de o femelă căreia i s-a administrat tapentadol a demonstrat că tapentadol este excretat
în lapte (vezi pct. 5.3). Prin urmare, nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugar. PALEXIA nu
trebuie administrat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
PALEXIA poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
deoarece poate afecta în mod negativ funcţiile sistemul nervos central (vezi pct. 4.8). Acest lucru este
de aşteptat în special la iniţierea tratamentului şi la orice modificare a dozei, precum şi în cazul
asocierii cu alcool etilic sau tranchilizante (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie atenţionaţi dacă le este
permis sau nu să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament raportate de către pacienţi în cadrul studiilor clince controlate placebo
efectuate cu PALEXIA au fost predominant de severitate uşoară ş
i moderată. Cele mai frecvente
reacţii adverse la medicament au fost la nivel gastro-intestinal şi la nivelul sistemului nervos central
(greaţă, vărsături, somnolenţă, ameţeală şi cefalee).
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu
PALEXIA şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Acestea sunt clasificate pe aparate, organe şi
sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente
(1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate la
medicament*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Anxietate, stare
confuzională, halucinaţii,
tulburări ale somnului,
vise anormale Stare depresivă,
dezorientare, agitaţie,
nervozitate, nelinişte,
stare euforică Gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeală,
somnolenţă,
cefalee Tremor Tulburări de atenţie,
tulburări de memorie,
presincopă, sedare,
ataxie, dizartrie,
hipoestezie, parestezie,
contracţii musculare
involuntare Convulsii,
nivel scăzut al
stării de
conştienţă,
tulburări de
coordonare
Tulburări oculare Tulburări de vedere
Tulburări
cardiace
Creşterea frecvenţei
cardiace, palpitaţii Scăderea
frecvenţei
cardiace
Tulburări
vasculare Eritem facial Scăderea tensiunii
arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Deprimare respiratorie,
scăderea saturaţiei în
oxigen, dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Constipaţie, diaree,
dispepsie, xerostomie Disconfort abdominal Golire
gastrică
afectată
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Urticarie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Spasme musculare Senzaţie de greutate
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Jet urinar întrerupt,
polakiurie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, fatigabilitate,
senzaţie de modificare a
temperaturii corporale Sindrom de întrerupere la
medicament, edeme,
senzaţii anormale,
senzaţie de beţie,
iritabilitate, senzaţie de
relaxare
*După punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente rare de angioedem, anafilaxie şi şoc anafilactic
Studiile clinice efectuate cu PALEXIA la pacienţi expuşi timp de până la 90 de zile au evidențiat
puţine informaţii privind simptomele de întrerupere în cazul opririi bruşte a administrării, iar aceste
simptome au fost în general clasificate ca fiind uşoare, atunci când au apărut. Cu toate acestea, medicii
7
trebuie să fie atenţi pentru a decela apariţia simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.2) şi trebuie să
trateze pacienţii corespunzător în cazul în care acestea apar.
Este cunoscut faptul că la pacienţii cu durere cronică riscul de ideaţie suicidară şi suicid comis este
mai mare. În plus, substanţele cu o influenţă pronunţată asupra sistemului monoaminergic au fost
asociate cu un risc crescut de suicid la pacienţii cu depresie, în special la începutul tratamentului.
Datele din studiile clinice cu tapentadol şi experienţa după punerea pe piaţă nu oferă dovezi pentru un
risc crescut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul cu tapentadol este foarte limitată. Datele preclinice sugerează faptul
că în urma intoxicaţiei cu tapentadol se anticipează apariţia unor simptome similare cu cele
determinate de alte analgezice cu acţiune centrală cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu
opioizi. În principal, din punct de vedere clinic, aceste simptome includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiovascular, tulburări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Abordarea terapeutică
Abordarea terapeutică supradozajului trebuie să se concentreze asupra tratamentului simptomelor
determinate de efectul agonist asupra receptorilor miu opioizi. În cazul în care se suspicionează
supradozajul cu tapentadol, trebuie acordată atenţie în principal restabilirii permeabilităţii căilor
respiratorii ale pacientului şi iniţierii ventilaţiei asistate sau controlate.
Antagoniştii puri ai receptorilor opioizi precum naloxona sunt antidoturi specifice pentru deprimarea
respiratorie rezultată în urma supradozajului cu opioide. Deprimarea respiratorie rezultată în urma
supradozajului poate depăşi durata de acţiune a antagonistului receptorilor opioizi. Administrarea unui
antagonist al receptorilor opioizi nu subsituie monitorizarea continuă a căilor respiratorii, respiraţiei şi
circulaţiei sanguine în urma supradozajului cu opioide. Dacă răspunsul la antagoniştii receptorilor
opioizi este suboptimal sau numai de scurtă durată, trebuie administrată o doză suplimentară de
antagonist (de exemplu naloxonă) conform recomandărilor producătorului medicamentului.
Pentru a elimina substanţa activă neabsorbită poate fi luată în considerare decontaminarea gastro-
intestinală. Decontaminarea gastrointestinală utilizând cărbune activat sau prin lavaj gastric poate fi
luată în considerare în primele 2 ore după ingestie. Înainte de a efectua decontaminarea gastro-
intestinală, trebuie luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analgezice; opioide; alte opioide, codul ATC: N02AX06.
Tapentadol este un analgezic puternic cu proprietăţi agoniste asupra receptorilor µ opioizi şi
proprietăţi suplimentare de inhibare a recaptării noradrenalinei. Tapentadol îşi exercită efectele
analgezice în mod direct, fără a avea un metabolit farmacologic activ.
8
Eficacitatea tapentadol a fost demonstrată pe modele preclinice de durere nociceptivă, neuropatică,
viscerală şi inflamatorie; eficacitatea tapentadol comprimate filmate a fost investigată în studii clinice,
în afecţiuni însoţite de durere nociceptivă incluzând durere post intervenţii chirurgicale ortopedice şi la
nivelul abdomenului, precum şi durere cronică cauzată de osteortrita şoldului sau a genunchiului. În
general, efectul analgezic al tapentadolului în studiile clinice privind durerea nociceptivă a fost similar
cu cel observat în cazul unui opioid puternic, utilizat ca şi comparator.
Efecte asupra sistemului cardiovascular
În cadrul unui studiu clinic amplu pentru investigarea efectelor asupra intervalului QT la om, nu s-a
observat niciun efect al administrării repetate de doze terapeutice şi mai mari decât cele terapeutice de
tapentadol asupra intervalului QT. În mod similar, tapentadolul nu a avut niciun efect relevant asupra
altor parametrii ECG (frecvenţă cardiacă, interval PR, durata complexului QRS, morfologia undei T
sau undei U).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele
studiilor efectuate cu PALEXIA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în durerea acută moderată
până la severă. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tapentadolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală a PALEXIA. Biodisponibilitatea
medie absolută după administrarea unei doze unice (în condiţii de repaus alimentar) de PALEXIA este
de aproximativ 32% datorită metabolizării intense la nivelul primului pasaj. Concentraţiile plasmatice
maxime de tapentadol se observă după aproximativ 1,25 ore de la administrarea comprimatelor
filmate.
S-au observat creşteri dependente de doză ale valorilor C
max şi ASC ale tapentadol în urma
administrării comprimatelor filmate în doze mai mari decât intervalul dozelor terapeutice.
În cadrul unui studiu clinic în care s-au utilizat doze repetate (administrate la interval de 6 ore)
cuprinse între 75 mg şi 175 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate s-a demonstrat o rată de
acumulare cuprinsă între 1,4 şi 1,7 pentru substanţa activă părinte şi între 1,7 şi 2,0 pentru metabolitul
major tapentadol-O-glucuronoconjugat, rate care sunt determinate în primul rând de intervalul dintre
doze şi de timpul aparent de înjumătăţire plasmatică a tapentadolului şi metabolitului său. Concentraţii
serice stabile de tapentadol sunt atinse în a doua zi de tratament.
Efectul alimentelor
ASC şi C
max au crescut cu 25% şi, respectiv 16%, atunci când comprimatele filmate au fost
administrate după un mic dejun cu un conţinut lipidic şi caloric înalte. În aceste condiţii timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost întârziat cu 1,5 ore. Pe baza datelor privind
eficacitatea obţinute la primii timpi de evaluare din cadrul studiilor de fază II/III, efectul alimentelor
nu pare să fie relevant din punct de vedere clinic. PALEXIA se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
Tapentadolul este distribuit în tot corpul. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vd)
pentru tapentadol este 540+/-98 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 20%.
Metabolizare
La om, metabolizarea tapentadolului se face în proporţie crescută. Aproximativ 97% din compusul
părinte este metabolizat. Calea principală de metabolizare a tapentadolului este conjugarea cu acid
glucuronic rezultând derivaţi glucuronoconjugaţi. După administrare orală, aproximativ 70% din doză
se elimină în urină sub formă conjugată (55% glucuronoconjugat şi 15% sulfat de tapentadol).
Principala enzimă implicată în glucuronoconjugare (în principal izoenzimele UDT1A6, UDT1A9 şi
UDT2B7) este uridin difosfat glucuronil transferaza (UDT). Un total de 3% din substanţa activă se
elimină în urină sub formă de substanţă activă nemodificată. Tapentadol este metabolizat suplimentar
la N-demetil tapentadol (13%) prin intermediul CYP2C9 şi CYP2C19 şi la hidroxitapentadol (2%)
prin intermediul CYP2D6, care sunt ulterior metabolizate prin conjugare. Prin urmare, metabolizarea
9
substanţei active mediate prin sistemul enzimatic al citocromului P450 are o importanţă mai redusă
faţă de glucuronoconjugare.
Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea analgezică.
Eliminare
Tapentadolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi aproape exclusiv (99%) pe cale renală. Clearance-ul
total după administrarea intravenoasă este de 1530+/-177 ml/min.Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este în medie de 4 ore după administrarea orală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
În cadrul unui studiu clinic expunerea medie (ASC) la tapentadol la pacienţii vârstnci (65-78 de ani) a
fost similară cu cea observată la adulţii tineri (19-43 de ani), cu o valoare medie a C
max mai mică cu
16% la grupul de subiecţi vârstnici în comparaţie cu subiecţii adulţi tineri.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale tapentadolului au fost comparabile la subiecţii cu grade diferite de funcționare a
funcţiei renale (de la normală la sever afectată). În contrast, s-a observat creşterea expunerii (ASC) la
tapentadol-O-glucuronoconjugat proporţional cu creşterea gradului insuficienţei renale. La subiecţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, ASC pentru tapentadol-O-glucuronoconjugat este de
1,5-, 2,5- şi, respectiv 5,5- ori mai mare în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Administrarea de tapentadol a determinat expuneri şi concentraţii plasmatice de tapentadol mai mari la
pacienţii cu funcţie hepatică afectată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Raportul
parametrilor farmacocinetici ai tapentadol pentru grupele de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată în comparaţie cu grupul cu funcţie hepatică normală a fost de 1,7 şi, respectiv 4,2 pentru
ASC; de 1,4 şi, respectiv 2,5 pentru C
max; şi de 1,2 şi, respectiv 1,4 pentru T1/2. Rata de formare a
tapentadol-O-glucuronoconjugatului a fost mai mică la subiecţii cu un grad mai mare de insuficienţă
hepatică.
Interacţiuni farmacocinetice
Tapentadolul este metabolizat în principal prin glucuronoconjugare şi numai o cantitate mică este
metabolizată prin căile oxidative.
Deoarece glucuronoconjugarea este un sistem cu capacitate crescută/afinitate redusă, care nu este
saturat cu uşurinţă nici în caz de boală şi deoarece concentraţiile terapeutice de substanţă activă sunt,
în general, mult sub concentraţiile necesare pentru potenţiala inhibare a glucuronoconjugării, este
puţin probabil să apară interacţiuni relevante clinic din cauza glucuronoconjugării. În cadrul unui set
de studii privind interacţiunile medicament-medicament în care s-au utilizat paracetamol, naproxen,
acid acetilsalicilic şi probenecid a fost investigată posibila influenţă a acestor substanţe active asupra
glucuronoconjugării tapentadolului. Studiile care testau substanţa activă naproxen (500 mg de două ori
pe zi timp de 2 zile) şi probenecid (500 mg de două ori pe zi timp de 2 zile) au demonstrat creşteri ale
ASC pentru tapentadol cu 17%, respectiv 57%. Per total, în aceste studii nu s-au observat efecte
relevante clinic asupra concentraţiilor serice de tapentadol.
În plus, au fost efectuate studii de interacţiune între tapentadol şi metoclopramidă sau omeprazol
pentru a investiga posibila influenţă a acestor substanţe active asupra absorbţiei tapentadolului. Aceste
studii nu au demonstrate, de asemenea, efecte clinic relevante asupra concentraţiilor serice de
tapentadol.
Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun potenţial pentru tapentadol de a inhiba sau de a induce
izoenzimele citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil să apară interacţiuni clinic relevante
mediate de sistemul enzimatic al citocromului P450.
Legarea tapentadolului de proteinele plasmatice este redusă (aproximativ 20%). Prin urmare,
probabilitatea de apariţie a unor interacţiuni farmacocinetice medicament-medicament prin deplasarea
de pe locul de legare de proteine este redusă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate la bacterii în cadrul testului Ames. În cadrul unui test in
vitro privind aberaţiile cromozomiale s-au obţinut rezultate ambigue, dar la repetarea testului
rezultatele au fost în mod cert negative. Folosind cele două criterii finalede evaluare a aberaţiilor
cromozomiale şi a sintezei neprogramate de ADN, tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate in vivo în
condiţiile testării până la doza maximă tolerată. Studiile de lungă durată la animale nu au identificat un
potenţial risc carcinogen cu relevanţă pentru om.
Tapentadolul nu a avut nicio influenţă asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele, dar la cea mai
mare doză s-a observat o reducere a ratei de supravieţuire in utero. Nu se cunoaşte dacă acest efect este
mediat prin intemediul masculului sau a femelei. Tapentadol nu a demonstrat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri în urma expunerii intravenoase şi subcutanate. Cu toate acestea, s-a observat o
întârziere în dezvoltare precum şi embriotoxicitate în urma administrării unor doze care determină
efecte farmacologice exagerate (efecte legate de receptorii miu-opioizi asupra sistemului nervos
central care apar la doze mai mari decât cele terapeutice) După administrarea unor doze pe cale
intravenoasă la şobolani s-a observat o reducere a supravieţuirii in utero. La şobolani, tapentadolul a
provocat o mortalitate crescută în rândul generaţiei F
1 de pui care au fost expuşi direct, prin
intermediul laptelui matern, între zilele 1 şi 4 postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă.
Nu s-au observat efecte asupra parametrilor neurocomportamentali.
Excreţia în laptele matern a fost studiată la puii de şobolan alăptaţi de femele la care s-a administrat
tapentadol. La pui expunerea la tapentadol şi tapentadol O-glucuronoconjugat a fost proporţională cu
doza. S-a concluzionat că tapentadolul este excretat în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[50 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
[75 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
11
[100 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu
Cutii cu 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate filmate.
Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare, din PVC-PVdC/Aluminiu
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstraße 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8483/2016/01-24
8484/2016/01-24
12
8485/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PALEXIA 50 mg comprimate filmate
PALEXIA 75 mg comprimate filmate
PALEXIA 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 75 mg de (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine tapentadol 100 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
PALEXIA 50 mg conţine lactoză 24,74 mg.
PALEXIA 75 mg conţine lactoză 37,11 mg.
PALEXIA 100 mg conţine lactoză 49,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
[50 mg]: Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 7 mm, de culoare albă, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H6” pe cealaltă faţă.
[75 mg]: Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 8 mm, de culoare galben deschis, marcate cu
sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H7” pe cealaltă faţă.
[100 mg]: Comprimate filmate, de formă rotundă cu diametrul de 9 mm, de culoare roz deschis,
marcate cu sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H8” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
PALEXIA este indicat la adulţi pentru ameliorarea durerilor acute moderate până la severe care pot fi
tratate adecvat numai cu analgezice opioide.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate, de experienţa
tratamentului anterior şi de posibilitatea de a monitoriza pacientul.
Tratamentul trebuie iniţiat cu doze unice de 50 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate
administrate la interval de 4 până la 6 ore. Doze de iniţiere mai mari pot fi necesare în funcţie de
intensitatea durerii pacientului şi de intensitatea efectului analgezic de care pacientul a avut nevoie în
antecedente.
În prima zi de administrare, se poate administra o doză suplimentară la o oră după doza iniţială, dacă
nu se obţine controlul durerii. Doza trebuie apoi crescută individual sub stricta supraveghere a
medicului curant până la un nivel care asigură un efect analgezic adecvat şi reduce la minim reacţiile
adverse.
Nu au fost studiate doze totale zilnice mai mari de 700 mg tapentadol în prima zi de tratament şi doze
totale zilnice de menţinere mai mari de 600 mg tapentadol şi, prin urmare, nu se recomandă
administrarea unor astfel de doze.
Durata tratamentului
Comprimatele filmate se administrează în situaţiile de durere acută. Dacă este sau devine necesar un
tratament pe o perioadă mai lungă de timp şi a fost obţinută ameliorarea eficientă a durerii cu
PALEXIA în absenţa unor evenimente adverse intolerabile, trebuie luată în calcul posibilitatea de a
schimba tratamentului pacientului cu PALEXIA comprimate cu eliberare prelungită. Ca în cazul
tuturor tratamentelor simptomatice, utilizarea continuă a tapentadol trebuie evaluată permanent.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu tapentadol pot să apară simptome de întrerupere (vezi pct.
4.8). Se recomandă micşorarea treptată a dozei pentru a preveni simptomele de întrerupere atunci când
un pacient nu mai necesită tratament cu tapentadol.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
PALEXIA nu a fost studiat în studii clinice controlate de stabilire a eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă; prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La aceşti
pacienţi tratamentul trebuie iniţiat utilizând cea mai scăzută concentraţie disponibilă, de exemplu 50
mg tapentadol sub formă de comprimate filmate şi nu va fi administrat mai frecvent decât o dată la
interval de 8 ore. La iniţierea tratamentului, nu se recomandă
administrarea unei doze zilnice mai mari
de 150 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate. Tratamentul ulterior trebuie să menţină
efectul analgezic cu o tolerabilitate acceptabilă, care să fie atinsă fie prin scurtarea, fie prin creşterea
intervalului dintre doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
PALEXIA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi prin urmare, nu se recomandă
administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (persoane cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, dat fiind faptul că
este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală şi hepatică redusă, este necesară
prudenţă la stabilirea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Până în prezent, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării de PALEXIA la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare, nu se recomandă administrarea PALEXIA la aceşti
pacienţi.
3
Mod de administrare
PALEXIA trebuie administrat cu o cantitate suficientă de lichid. PALEXIA poate fi administrat cu sau
fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
PALEXIA este contraindicat
la pacienţii cu hipersensibilitate la tapentadol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.
6.1
în situaţiile în care este contraindicată administrarea de substanţe active cu acţiune agonistă
asupra receptorilor miu opioizi, adică la pacienţii cu deprimare respiratorie semnificativă (în
unităţile nemonitorizate sau în absenţa unui echipament de resuscitare) şi la pacienţii cu astm
bronşic sever sau în timpul crizei de astm bronşic sau la pacienţi cu hipercapnie
la orice pacient care prezintă sau la care se suspicionează diagnosticul de ileus paralitic
la pacienţii care prezintă intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice cu acţiune
centrală sau substanţe active psihotrope (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Potenţial de abuz şi dependenţă/Sindrom de dependenţă
PALEXIA are potențial de a determina abuz şi dependenţă. Acest lucru trebuie luat în considerare
atunci când PALEXIA este prescris sau recomandat în situaţiile în care există motive de îngrijorare cu
privire la un risc crescut de utilizare neadecvată, abuz, dependenţă sau abatere de la tratament.
Toţi pacienţii trataţi cu medicamente cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de abuz şi dependenţă.
Deprimare respiratorie
La doze mari sau la pacienţii sensibili la agoniştii receptorilor miu opioizi, PALEXIA poate determina
deprimare respiratorie dependentă de doză. Prin urmare, PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu afectare a funcţiei respiratorii. La astfel de pacienţi trebuie luate în considerare analgezice
alternative, care să nu aibă efect agonist asupra receptorilor miu opioizi şi PALEXIA trebuie
administrat numai sub strictă supraveghere medicală, utilizând cea mai mică doză eficace. Dacă apare
deprimare respiratorie, aceasta trebuie tratată ca orice deprimare respiratorie indusă de un agonist al
receptorilor miu opioizi (vezi pct. 4.9).
Traumatism cerebral ş
i hipertensiune intracraniană
PALEXIA nu trebuie utilizat la pacienţii care pot fi deosebit de sensibili la efectele intracraniene ale
retenţiei de dioxid de carbon, precum pacienţii cu semne de hipertensiune intracraniană, stare de
conştienţă afectată sau comă. Analgezicele cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi pot
afecta negativ evoluţia clinică a pacienţilor cu traumatisme cerebrale. PALEXIA trebuie administrat cu
precauţie la pacienţii cu traumatisme cerebrale şi tumori cerebrale.
Convulsii
Nu s-a efectuat o evaluare sistematică a PALEXIA la pacienţii cu afecţiuni convulsivante şi astfel de
pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Cu toate acestea, similar celorlalte analgezice cu acţiune
agonistă asupra receptorilor miu opioizi, PALEXIA nu este recomandat la pacienţii cu antecedente de
afecţiuni convulsivante sau orice afecţiune care ar putea supune pacientul unui risc de convulsii.
Insuficienţă renală
PALEXIA nu a fost studiat în cadrul studiilor controlate pentru stabilirea eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă, prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2
şi 5.2).
4
Insuficienţă hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au prezentat o creştere de 2 şi, respectiv de 4,5 ori
a expunerii sistemice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. PALEXIA trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2), în special
la iniţierea tratamentului.
PALEXIA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni pancreatice/ale tractului biliar
Substanţele active cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu-opioizi pot provoca spasm al
sfincterului Oddi. PALEXIA trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale tractului
biliar, incluzând pancreatită acută.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Se recomandă precauţie atunci când se administrează PALEXIA în asociere cu agonişti/antagonişti
micşti ai receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau agonişti parţiali ai receptorilor
opioizi miu (precum buprenorfină). La pacienţii la care se administrează în continuare buprenorfină
pentru tratamentul dependenţei de opioide, trebuie luate în considerare opţiunile terapeutice alternative
(de exemplu, întreruperea temporară a buprenorfinei), dacă administrarea unui produs agonist cu
acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu (precum tapentadol) devine necesară în situaţiile de
durere acută. La administrarea în asociere cu buprenorfina, a fost raportată necesitatea administrării
unor doze mai mari de agonişti cu acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu, fiind necesară în
aceste circumstanţe monitorizarea atentă a reacţiilor adverse precum deprimarea respiratorie.
PALEXIA comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele cum sunt benzodiazepine, barbiturice şi opioidele (analgezice, antitusive sau
tratamente de substituţie) pot creşte riscul apariţiei deprimării respiratorii dacă sunt administrate în
asociere cu PALEXIA. Deprimantele SNC (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice,
antihistaminice-H
1, opioide, alcool etilic) pot să potenţeze efectul sedativ al tapentadolului şi pot
afecta vigilenţa. Prin urmare, în cazul în care se doreşte utilizarea PALEXIA în asociere cu un
deprimant respirator sau al SNC trebuie luată în considerare reducerea dozei unuia sau ambelor
medicamente.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Trebuie administrată cu precauţie asocierea PALEXIA cu agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor
opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau cu agonişti parţiali asupra receptorilor opioizi miu
(precum buprenorfină) (vezi de asemenea pct. 4.4).
În cazuri izolate au existat raportări de sindrom serotoninic în relaţie temporală cu utilizarea tapentadol
în asociere cu medicamente serotoninergice precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).
Semnele sindromului serotoninic includ, de exemplu confuzie, agitaţie, febră, transpiraţie, ataxie,
hiperreflexie, mioclonii şi diaree. Întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice
determină, de regulă, o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor.
Calea principală de eliminare a tapentadolului este conjugarea cu acid glucuronic prin intermediul
uridin difosfat transferazei (UDT) pe calea izoenzimelor UDT1A6, UDT1A9 şi UDT2B7. Astfel,
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai acestui tip de izoenzime (de exemplu,
ketoconazol, fluconazol şi acid meclofenamic) poate determina creşterea expunerii sistemice la
tapentadol (vezi pct. 5.2).
5
La pacienţii trataţi cu tapentadol se recomandă prudenţă în cazul iniţierii sau întreruperii administrării
concomitente de medicamente inductoare enzimatice puternice (de exemplu rifampicină, fenobarbital,
sunătoare (hypericum perforatum)), deoarece această asociere poate determina scăderea eficacităţii sau
poate provoca reacţii adverse.
Tratamentul cu PALEXIA trebuie evitat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO)
sau cărora li s-au administrat inhibitori MAO în ultimele 14 zile, datorită posibilităţii de apariţie a
efectelor aditive asupra concentraţiilor sinaptice de noradrenalină care pot determina reacţii adverse
cardiovasculare, precum un puseu de hipertensiune arterială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utlilizarea la gravide sunt limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene. Cu toate acestea, s-a observat o întârziere în
dezvoltare şi embriotoxicitate la doze foarte mari care determină farmacologie exagerată (efecte SNC
asociate receptorilor opioizi miu la administrarea unor doze mai mari decât intervalul therapeutic).
Efectele asupra dezvoltării postnatale au fost observate chiar prin utilizarea unor doze care nu au
produs reacţii adverse materne (NOAEL) (vezi pct. 5.3).
PALEXIA trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt.
Travaliul şi naşterea
Nu se cunoaşte efectul tapentadol asupra travaliului şi naşterii la om. Nu se recomandă utilizarea
PALEXIA la femei în timpul şi imediat după travaliu şi naştere. Având în vedere efectul agonist la
nivelul receptorilor miu opioizi al tapentadolului, nou-născuţii ai căror mame au utilizat tapentadol
trebuie monitorizaţi pentru deprimare respiratorie.
Alăptarea
Nu există informaţii privind eliminarea tapentadol în laptele uman. Un studiu efectuat la pui de
şobolan alăptaţi de o femelă căreia i s-a administrat tapentadol a demonstrat că tapentadol este excretat
în lapte (vezi pct. 5.3). Prin urmare, nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugar. PALEXIA nu
trebuie administrat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
PALEXIA poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
deoarece poate afecta în mod negativ funcţiile sistemul nervos central (vezi pct. 4.8). Acest lucru este
de aşteptat în special la iniţierea tratamentului şi la orice modificare a dozei, precum şi în cazul
asocierii cu alcool etilic sau tranchilizante (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie atenţionaţi dacă le este
permis sau nu să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament raportate de către pacienţi în cadrul studiilor clince controlate placebo
efectuate cu PALEXIA au fost predominant de severitate uşoară ş
i moderată. Cele mai frecvente
reacţii adverse la medicament au fost la nivel gastro-intestinal şi la nivelul sistemului nervos central
(greaţă, vărsături, somnolenţă, ameţeală şi cefalee).
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu
PALEXIA şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Acestea sunt clasificate pe aparate, organe şi
sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente
(1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate la
medicament*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Anxietate, stare
confuzională, halucinaţii,
tulburări ale somnului,
vise anormale Stare depresivă,
dezorientare, agitaţie,
nervozitate, nelinişte,
stare euforică Gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeală,
somnolenţă,
cefalee Tremor Tulburări de atenţie,
tulburări de memorie,
presincopă, sedare,
ataxie, dizartrie,
hipoestezie, parestezie,
contracţii musculare
involuntare Convulsii,
nivel scăzut al
stării de
conştienţă,
tulburări de
coordonare
Tulburări oculare Tulburări de vedere
Tulburări
cardiace
Creşterea frecvenţei
cardiace, palpitaţii Scăderea
frecvenţei
cardiace
Tulburări
vasculare Eritem facial Scăderea tensiunii
arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Deprimare respiratorie,
scăderea saturaţiei în
oxigen, dispnee
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături Constipaţie, diaree,
dispepsie, xerostomie Disconfort abdominal Golire
gastrică
afectată
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Urticarie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Spasme musculare Senzaţie de greutate
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Jet urinar întrerupt,
polakiurie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, fatigabilitate,
senzaţie de modificare a
temperaturii corporale Sindrom de întrerupere la
medicament, edeme,
senzaţii anormale,
senzaţie de beţie,
iritabilitate, senzaţie de
relaxare
*După punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente rare de angioedem, anafilaxie şi şoc anafilactic
Studiile clinice efectuate cu PALEXIA la pacienţi expuşi timp de până la 90 de zile au evidențiat
puţine informaţii privind simptomele de întrerupere în cazul opririi bruşte a administrării, iar aceste
simptome au fost în general clasificate ca fiind uşoare, atunci când au apărut. Cu toate acestea, medicii
7
trebuie să fie atenţi pentru a decela apariţia simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.2) şi trebuie să
trateze pacienţii corespunzător în cazul în care acestea apar.
Este cunoscut faptul că la pacienţii cu durere cronică riscul de ideaţie suicidară şi suicid comis este
mai mare. În plus, substanţele cu o influenţă pronunţată asupra sistemului monoaminergic au fost
asociate cu un risc crescut de suicid la pacienţii cu depresie, în special la începutul tratamentului.
Datele din studiile clinice cu tapentadol şi experienţa după punerea pe piaţă nu oferă dovezi pentru un
risc crescut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul cu tapentadol este foarte limitată. Datele preclinice sugerează faptul
că în urma intoxicaţiei cu tapentadol se anticipează apariţia unor simptome similare cu cele
determinate de alte analgezice cu acţiune centrală cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu
opioizi. În principal, din punct de vedere clinic, aceste simptome includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiovascular, tulburări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Abordarea terapeutică
Abordarea terapeutică supradozajului trebuie să se concentreze asupra tratamentului simptomelor
determinate de efectul agonist asupra receptorilor miu opioizi. În cazul în care se suspicionează
supradozajul cu tapentadol, trebuie acordată atenţie în principal restabilirii permeabilităţii căilor
respiratorii ale pacientului şi iniţierii ventilaţiei asistate sau controlate.
Antagoniştii puri ai receptorilor opioizi precum naloxona sunt antidoturi specifice pentru deprimarea
respiratorie rezultată în urma supradozajului cu opioide. Deprimarea respiratorie rezultată în urma
supradozajului poate depăşi durata de acţiune a antagonistului receptorilor opioizi. Administrarea unui
antagonist al receptorilor opioizi nu subsituie monitorizarea continuă a căilor respiratorii, respiraţiei şi
circulaţiei sanguine în urma supradozajului cu opioide. Dacă răspunsul la antagoniştii receptorilor
opioizi este suboptimal sau numai de scurtă durată, trebuie administrată o doză suplimentară de
antagonist (de exemplu naloxonă) conform recomandărilor producătorului medicamentului.
Pentru a elimina substanţa activă neabsorbită poate fi luată în considerare decontaminarea gastro-
intestinală. Decontaminarea gastrointestinală utilizând cărbune activat sau prin lavaj gastric poate fi
luată în considerare în primele 2 ore după ingestie. Înainte de a efectua decontaminarea gastro-
intestinală, trebuie luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analgezice; opioide; alte opioide, codul ATC: N02AX06.
Tapentadol este un analgezic puternic cu proprietăţi agoniste asupra receptorilor µ opioizi şi
proprietăţi suplimentare de inhibare a recaptării noradrenalinei. Tapentadol îşi exercită efectele
analgezice în mod direct, fără a avea un metabolit farmacologic activ.
8
Eficacitatea tapentadol a fost demonstrată pe modele preclinice de durere nociceptivă, neuropatică,
viscerală şi inflamatorie; eficacitatea tapentadol comprimate filmate a fost investigată în studii clinice,
în afecţiuni însoţite de durere nociceptivă incluzând durere post intervenţii chirurgicale ortopedice şi la
nivelul abdomenului, precum şi durere cronică cauzată de osteortrita şoldului sau a genunchiului. În
general, efectul analgezic al tapentadolului în studiile clinice privind durerea nociceptivă a fost similar
cu cel observat în cazul unui opioid puternic, utilizat ca şi comparator.
Efecte asupra sistemului cardiovascular
În cadrul unui studiu clinic amplu pentru investigarea efectelor asupra intervalului QT la om, nu s-a
observat niciun efect al administrării repetate de doze terapeutice şi mai mari decât cele terapeutice de
tapentadol asupra intervalului QT. În mod similar, tapentadolul nu a avut niciun efect relevant asupra
altor parametrii ECG (frecvenţă cardiacă, interval PR, durata complexului QRS, morfologia undei T
sau undei U).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele
studiilor efectuate cu PALEXIA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în durerea acută moderată
până la severă. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tapentadolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală a PALEXIA. Biodisponibilitatea
medie absolută după administrarea unei doze unice (în condiţii de repaus alimentar) de PALEXIA este
de aproximativ 32% datorită metabolizării intense la nivelul primului pasaj. Concentraţiile plasmatice
maxime de tapentadol se observă după aproximativ 1,25 ore de la administrarea comprimatelor
filmate.
S-au observat creşteri dependente de doză ale valorilor C
max şi ASC ale tapentadol în urma
administrării comprimatelor filmate în doze mai mari decât intervalul dozelor terapeutice.
În cadrul unui studiu clinic în care s-au utilizat doze repetate (administrate la interval de 6 ore)
cuprinse între 75 mg şi 175 mg tapentadol sub formă de comprimate filmate s-a demonstrat o rată de
acumulare cuprinsă între 1,4 şi 1,7 pentru substanţa activă părinte şi între 1,7 şi 2,0 pentru metabolitul
major tapentadol-O-glucuronoconjugat, rate care sunt determinate în primul rând de intervalul dintre
doze şi de timpul aparent de înjumătăţire plasmatică a tapentadolului şi metabolitului său. Concentraţii
serice stabile de tapentadol sunt atinse în a doua zi de tratament.
Efectul alimentelor
ASC şi C
max au crescut cu 25% şi, respectiv 16%, atunci când comprimatele filmate au fost
administrate după un mic dejun cu un conţinut lipidic şi caloric înalte. În aceste condiţii timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost întârziat cu 1,5 ore. Pe baza datelor privind
eficacitatea obţinute la primii timpi de evaluare din cadrul studiilor de fază II/III, efectul alimentelor
nu pare să fie relevant din punct de vedere clinic. PALEXIA se poate administra cu sau fără alimente.
Distribuţie
Tapentadolul este distribuit în tot corpul. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vd)
pentru tapentadol este 540+/-98 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 20%.
Metabolizare
La om, metabolizarea tapentadolului se face în proporţie crescută. Aproximativ 97% din compusul
părinte este metabolizat. Calea principală de metabolizare a tapentadolului este conjugarea cu acid
glucuronic rezultând derivaţi glucuronoconjugaţi. După administrare orală, aproximativ 70% din doză
se elimină în urină sub formă conjugată (55% glucuronoconjugat şi 15% sulfat de tapentadol).
Principala enzimă implicată în glucuronoconjugare (în principal izoenzimele UDT1A6, UDT1A9 şi
UDT2B7) este uridin difosfat glucuronil transferaza (UDT). Un total de 3% din substanţa activă se
elimină în urină sub formă de substanţă activă nemodificată. Tapentadol este metabolizat suplimentar
la N-demetil tapentadol (13%) prin intermediul CYP2C9 şi CYP2C19 şi la hidroxitapentadol (2%)
prin intermediul CYP2D6, care sunt ulterior metabolizate prin conjugare. Prin urmare, metabolizarea
9
substanţei active mediate prin sistemul enzimatic al citocromului P450 are o importanţă mai redusă
faţă de glucuronoconjugare.
Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea analgezică.
Eliminare
Tapentadolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi aproape exclusiv (99%) pe cale renală. Clearance-ul
total după administrarea intravenoasă este de 1530+/-177 ml/min.Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este în medie de 4 ore după administrarea orală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
În cadrul unui studiu clinic expunerea medie (ASC) la tapentadol la pacienţii vârstnci (65-78 de ani) a
fost similară cu cea observată la adulţii tineri (19-43 de ani), cu o valoare medie a C
max mai mică cu
16% la grupul de subiecţi vârstnici în comparaţie cu subiecţii adulţi tineri.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale tapentadolului au fost comparabile la subiecţii cu grade diferite de funcționare a
funcţiei renale (de la normală la sever afectată). În contrast, s-a observat creşterea expunerii (ASC) la
tapentadol-O-glucuronoconjugat proporţional cu creşterea gradului insuficienţei renale. La subiecţii cu
insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, ASC pentru tapentadol-O-glucuronoconjugat este de
1,5-, 2,5- şi, respectiv 5,5- ori mai mare în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Administrarea de tapentadol a determinat expuneri şi concentraţii plasmatice de tapentadol mai mari la
pacienţii cu funcţie hepatică afectată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Raportul
parametrilor farmacocinetici ai tapentadol pentru grupele de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată în comparaţie cu grupul cu funcţie hepatică normală a fost de 1,7 şi, respectiv 4,2 pentru
ASC; de 1,4 şi, respectiv 2,5 pentru C
max; şi de 1,2 şi, respectiv 1,4 pentru T1/2. Rata de formare a
tapentadol-O-glucuronoconjugatului a fost mai mică la subiecţii cu un grad mai mare de insuficienţă
hepatică.
Interacţiuni farmacocinetice
Tapentadolul este metabolizat în principal prin glucuronoconjugare şi numai o cantitate mică este
metabolizată prin căile oxidative.
Deoarece glucuronoconjugarea este un sistem cu capacitate crescută/afinitate redusă, care nu este
saturat cu uşurinţă nici în caz de boală şi deoarece concentraţiile terapeutice de substanţă activă sunt,
în general, mult sub concentraţiile necesare pentru potenţiala inhibare a glucuronoconjugării, este
puţin probabil să apară interacţiuni relevante clinic din cauza glucuronoconjugării. În cadrul unui set
de studii privind interacţiunile medicament-medicament în care s-au utilizat paracetamol, naproxen,
acid acetilsalicilic şi probenecid a fost investigată posibila influenţă a acestor substanţe active asupra
glucuronoconjugării tapentadolului. Studiile care testau substanţa activă naproxen (500 mg de două ori
pe zi timp de 2 zile) şi probenecid (500 mg de două ori pe zi timp de 2 zile) au demonstrat creşteri ale
ASC pentru tapentadol cu 17%, respectiv 57%. Per total, în aceste studii nu s-au observat efecte
relevante clinic asupra concentraţiilor serice de tapentadol.
În plus, au fost efectuate studii de interacţiune între tapentadol şi metoclopramidă sau omeprazol
pentru a investiga posibila influenţă a acestor substanţe active asupra absorbţiei tapentadolului. Aceste
studii nu au demonstrate, de asemenea, efecte clinic relevante asupra concentraţiilor serice de
tapentadol.
Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun potenţial pentru tapentadol de a inhiba sau de a induce
izoenzimele citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil să apară interacţiuni clinic relevante
mediate de sistemul enzimatic al citocromului P450.
Legarea tapentadolului de proteinele plasmatice este redusă (aproximativ 20%). Prin urmare,
probabilitatea de apariţie a unor interacţiuni farmacocinetice medicament-medicament prin deplasarea
de pe locul de legare de proteine este redusă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate la bacterii în cadrul testului Ames. În cadrul unui test in
vitro privind aberaţiile cromozomiale s-au obţinut rezultate ambigue, dar la repetarea testului
rezultatele au fost în mod cert negative. Folosind cele două criterii finalede evaluare a aberaţiilor
cromozomiale şi a sintezei neprogramate de ADN, tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate in vivo în
condiţiile testării până la doza maximă tolerată. Studiile de lungă durată la animale nu au identificat un
potenţial risc carcinogen cu relevanţă pentru om.
Tapentadolul nu a avut nicio influenţă asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele, dar la cea mai
mare doză s-a observat o reducere a ratei de supravieţuire in utero. Nu se cunoaşte dacă acest efect este
mediat prin intemediul masculului sau a femelei. Tapentadol nu a demonstrat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri în urma expunerii intravenoase şi subcutanate. Cu toate acestea, s-a observat o
întârziere în dezvoltare precum şi embriotoxicitate în urma administrării unor doze care determină
efecte farmacologice exagerate (efecte legate de receptorii miu-opioizi asupra sistemului nervos
central care apar la doze mai mari decât cele terapeutice) După administrarea unor doze pe cale
intravenoasă la şobolani s-a observat o reducere a supravieţuirii in utero. La şobolani, tapentadolul a
provocat o mortalitate crescută în rândul generaţiei F
1 de pui care au fost expuşi direct, prin
intermediul laptelui matern, între zilele 1 şi 4 postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă.
Nu s-au observat efecte asupra parametrilor neurocomportamentali.
Excreţia în laptele matern a fost studiată la puii de şobolan alăptaţi de femele la care s-a administrat
tapentadol. La pui expunerea la tapentadol şi tapentadol O-glucuronoconjugat a fost proporţională cu
doza. S-a concluzionat că tapentadolul este excretat în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[50 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
[75 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
11
[100 mg]:
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu
Cutii cu 5, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate filmate.
Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare, din PVC-PVdC/Aluminiu
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstraße 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8483/2016/01-24
8484/2016/01-24
12
8485/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
