PALEXIA RETARD 150 mg
Substanta activa: TAPENTADOLUMClasa ATC: N02AX06Forma farmaceutica: COMPR. ELIB. PREL.
Prescriptie: PS
Tip ambalaj: Cutie cu blist. perforat unidoza PVC-PVDC/Al-hartie-PET x 50x1 compr. elib. prel.
Producator: GRUNENTHAL GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PALEXIA retard 25 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 250 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 25 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 100 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 150 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 250 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient:
PALEXIA retard 25 mg conţine lactoză monohidrat 1,330 mg.
PALEXIA retard 50 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 100 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 150 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 200 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 250 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
[25 mg]: Comprimate filmate oblongi (5,5 mm x 10 mm), de culoare uşor maroniu-portocaliu, marcate
cu sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H9” pe cealaltă faţă.
[50 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm), de culoare albă, marcate cu sigla Grünenthal
pe una dintre feţe şi “H1” pe cealaltă faţă.
2
[100 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm) de culoare galben deschis, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H2” pe cealaltă faţă.
[150 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm), de culoare roz deschis, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H3” pe cealaltă faţă.
[200 mg]: Comprimate filmate oblongi (7 mm x 17 mm), de culoare portocaliu deschis, marcate cu
sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H4” pe cealaltă faţă.
[250 mg]: Comprimate filmate oblongi (7 mm x 17 mm) de culoare brun roşcată, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H5” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
PALEXIA retard este indicat la adulţi pentru abordarea terapeutică a durerilor cronice severe la adulți,
care pot fi tratate adecvat numai cu analgezice opioide.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate, de experienţa
tratamentului anterior şi de posibilitatea de a monitoriza pacientul.
PALEXIA retard trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Iniţierea tratamentului
Iniţierea tratamentului la pacienţii care nu utilizează în prezent analgezice opioide
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză unică de 50 mg tapentadol comprimate cu eliberare prelungită,
administrată de două ori pe zi.
Iniţierea tratamentului la pacienţii care utilizează în prezent analgezice opioide
Când se face trecerea de la opioide la PALEXIA retard şi la stabilirea dozei iniţiale trebuie luate în
considerare tipul medicamentului utilizat anterior, modul de administrare şi doza zilnică medie. Este
posibil ca pacienţii care utilizează în prezent opioide să necesite doze iniţiale mai mari de PALEXIA
retard comparativ cu pacienţii care nu au utilizat opioide înaintea iniţierii tratamentului cu PALEXIA
retard.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
După iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat individual, sub stricta supraveghere a
medicului curant, până la un nivel care să ofere o analgezie adecvată şi să reducă la minim reacţiile
adverse.
Experienţa din studiile clinice a arătat că un regim de creştere a dozei de tapentadol în trepte de 50 mg
sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită administrate de două ori pe zi, la interval de 3 zile a
fost adecvat pentru a obţine un control corespunzător al durerii la majoritatea pacienţilor. Pentru
ajustarea individuală a dozei, poate fi de asemenea utilizat tapentadol 25 mg comprimate cu eliberare
prelungită.
Nu au fost studiate doze zilnice totale de PALEXIA retard mai mari de 500 mg tapentadol şi prin
urmare, aceste doze nu sunt recomandate.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu tapendatol pot să apară simptome de întrerupere (vezi pct.
4.8). Se recomandă micşorarea treptată a dozei pentru a preveni simptomele de întrerupere atunci când
un pacient nu mai necesită tratament cu tapentadol.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
PALEXIA retard nu a fost studiat în studii clinice controlate de stabilire a eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă; prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La
aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat utilizând cea mai scăzută concentraţie disponibilă, de
exemplu 25 mg, tapentadol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi nu va fi administrat
mai frecvent decât o dată la 24 de ore. La iniţierea tratamentului, nu se recomandă administrarea unei
doze zilnice mai mari de 50 mg tapentadol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Tratamentul ulterior trebuie să menţină efectul analgezic cu o tolerabilitate acceptabilă (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
PALEXIA retard nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici (persoane cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, dat fiind faptul că
este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală şi hepatică redusă, este necesară
prudenţă la stabilirea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Până în prezent, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării PALEXIA retard la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare, nu se recomandă administrarea PALEXIA retard la
aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Pentru a asigura menţinerea mecanismului de eliberare prelungită, comprimatele PALEXIA retard
trebuie administrate întregi, fără a fi divizate sau mestecate. PALEXIA retard trebuie administrat cu o
cantitate suficientă de lichid. PALEXIA retard poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
PALEXIA retard este contraindicat
la pacienţii cu hipersensibilitate la tapentadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
în situaţiile în care este contraindicată administrarea de substanţe active cu acţiune agonistă
asupra receptorilor miu opioizi, adică la pacienţi cu deprimare respiratorie semnificativă (în
unităţile nemonitorizate sau în absenţa unui echipament de resuscitare) şi la pacienţi cu astm
bronşic sever sau în timpul crizei de astm bronşic sau la pacienţi cu hipercapnie
la orice pacient care prezintă sau la care se suspicionează diagnosticul de ileus paralitic
la pacienţii care prezintă intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice cu acţiune
centrală sau substanţe active psihotrope (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Potenţial de abuz şi dependenţă/Sindrom de dependenţă
4
PALEXIA retard poate determina abuz şi dependenţă. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci
când PALEXIA retard este prescris sau recomandat în situaţiile în care există motive de îngrijorare cu
privire la un risc crescut de utilizare neadecvată, abuz, dependenţă sau abatere de la tratament.
Toţi pacienţii trataţi cu medicamente cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de abuz şi dependenţă.
Deprimare respiratorie
La doze mari sau la pacienţii sensibili la agoniştii receptorilor miu opioizi, PALEXIA retard poate
determina deprimare respiratorie dependentă de doză. Prin urmare PALEXIA retard trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu afectare a funcţiei respiratorii. La astfel de pacienţi trebuie
luate în considerare analgezice alternative, care să nu aibă efect agonist asupra receptorilor miu opioizi
şi PALEXIA retard trebuie administrat numai sub strictă supraveghere medicală, utilizând cea mai
mică doză eficace. Dacă apare deprimare respiratorie, aceasta trebuie tratată ca orice deprimare
respiratorie indusă de un agonist al receptorilor miu opioizi (vezi pct. 4.9).
Traumatism cerebral şi hipertensiune intracraniană
PALEXIA retard nu trebuie utilizat la pacienţii care pot fi deosebit de sensibili la efectele
intracraniene ale retenţiei de dioxid de carbon, precum pacienţii cu semne de hipertensiune
intracraniană, stare de conştienţă afectată sau comă. Analgezicele cu acţiune agonistă asupra
receptorilor miu opioizi pot afecta negativ evoluţia clinică a pacienţilor cu traumatisme cerebrale.
PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme cerebrale şi tumori
cerebrale.
Convulsii
Nu s-a efectuat o evaluare sistematică a PALEXIA retard la pacienţii cu afecţiuni convulsivante şi
astfel de pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Cu toate acestea, similar celorlalte analgezice cu
acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi, PALEXIA retard nu este recomandat la pacienţii cu
antecedente de afecţiuni convulsivante sau orice afecţiune care ar putea supune pacientul unui risc de
convulsii.
Insuficienţă renală
PALEXIA retard nu a fost studiat în cadrul studiilor controlate pentru stabilirea eficacităţii la pacienţii
cu insuficienţă renală severă, prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au prezentat o creştere de 2 şi, respectiv de 4,5 ori
a expunerii sistemice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. PALEXIA retard trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2), în special
la iniţierea tratamentului.
PALEXIA retard nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni pancreatice/ale tractului biliar
Substanţele active cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu-opioizi pot provoca spasm al
sfincterului Oddi. PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale
tractului biliar, incluzând pancreatită acută.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Se recomandă precauţie atunci când se administrează PALEXIA retard în asociere cu
agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau agonişti
parţiali ai receptorilor opioizi miu (precum buprenorfină). La pacienţii la care se administrează în
continuare buprenorfină pentru tratamentul dependenţei de opioide, trebuie luate în considerare
opţiunile terapeutice alternative (de exemplu, întreruperea temporară a buprenorfinei), dacă
administrarea unui produs agonist cu acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu (precum
5
tapentadol) devine necesară în situaţiile de durere acută. La administrarea în asociere cu buprenorfina,
a fost raportată necesitatea administrării unor doze mai mari de agonişti cu acţiune completă asupra
receptorilor opioizi miu, fiind necesară în aceste circumstanţe monitorizarea atentă a reacţiilor adverse
precum deprimarea respiratorie.
PALEXIA retard comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele cum sunt benzodiazepine, barbiturice şi opioidele (analgezice, antitusive sau
tratamente de substituţie) pot creşte riscul apariţiei deprimării respiratorii dacă sunt administrate în
asociere cu PALEXIA retard. Deprimantele SNC (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice,
antihistaminice-H
1, opioide, alcool etilic) pot să potenţeze efectul sedativ al tapentadolului şi pot
afecta vigilenţa. Prin urmare, în cazul în care se doreşte utilizarea PALEXIA retard în asociere cu un
deprimant respirator sau al SNC trebuie luată în considerare reducerea dozei unuia sau ambelor
medicamente.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Trebuie administrată cu precauţie asocierea PALEXIA retard cu agonişti/antagonişti micşti ai
receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau cu agonişti parţiali asupra receptorilor
opioizi miu (precum buprenorfină) (vezi de asemenea pct. 4.4).
În cazuri izolate s-au raportat cazuri de sindrom serotoninic în relaţie temporală cu utilizarea
tapentadol în asociere cu medicamente serotoninergice precum inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Semnele sindromului serotoninic includ, de exemplu, confuzie, agitaţie, febră,
transpiraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonii şi diaree. Întreruperea administrării medicamentelor
serotoninergice determină, de regulă, o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea
simptomelor.
Calea principală de eliminare a tapentadolului este conjugarea cu acid glucuronic prin intermediul
uridin difosfat transferazei (UDT) pe calea izoenzimelor UDT1A6, UDT1A9 şi UDT2B7. Astfel,
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai acestui tip de izoenzime (de exemplu,
ketoconazol, fluconazol, acid meclofenamic) poate determina creşterea expunerii sistemice la
tapentadol (vezi pct. 5.2).
La pacienţii trataţi cu tapentadol se recomandă prudenţă în cazul iniţierii sau întreruperii administrării
concomitente de medicamente inductoare enzimatice puternice (de exemplu rifampicină, fenobarbital,
sunătoare (hypericum perforatum)), deoarece această asociere poate determina scăderea eficacităţii sau
poate provoca reacţii adverse.
Tratamentul cu PALEXIA retard trebuie evitat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai monoaminoxidazei
(MAO) sau cărora li s-au administrat inhibitori MAO în ultimelor 14 zile, datorită posibilităţii de
apariţie a efectelor aditive asupra concentraţiilor sinaptice de noradrenalină care pot determina reacţii
adverse cardiovasculare, precum un puseu de hipertensiune arterială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utlilizarea la gravide sunt limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene. Cu toate acestea, s-a observat o întârziere în
dezvoltare şi embriotoxicitate la doze care determină farmacologie exagerată (efecte SNC asociate
recetorilor opioizi miu la administrarea unor doze mai mari decât intervalul therapeutic). Efectele
6
asupra dezvoltării postnatale au fost observate chiar prin utilizarea unor doze care nu au produs reacţii
adverse materne (NOAEL) (vezi pct. 5.3).
PALEXIA retard trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt.
Travaliul şi naşterea
Nu se cunoaşte efectul tapentadol asupra travaliului şi naşterii la om. Nu se recomandă utilizarea
PALEXIA retard la femei în timpul şi imediat după travaliu şi naştere. Având în vedere efectul agonist
la nivelul receptorilor miu opioizi al tapentadolului, nou-născuţii ai căror mame au utilizat tapentadol
trebuie monitorizaţi pentru deprimare respiratorie.
Alăptarea
Nu există informaţii privind eliminarea tapentadol în laptele uman. Un studiu efectuat la pui de
şobolan alăptaţi de o femelă căreia i s-a administrat tapentadol a demonstrat că tapentadol este excretat
în lapte (vezi pct. 5.3). Prin urmare, nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugar. PALEXIA retard
nu trebuie administrat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
PALEXIA retard poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje deoarece poate afecta în mod negativ funcţiile sistemul nervos central (vezi pct. 4.8). Acest
lucru este de aşteptat în special la iniţierea tratamentului şi la orice modificare a dozei, precum şi în
cazul asocierii cu alcool etilic sau tranchilizante (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie atenţionaţi dacă le
este permis sau nu să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament raportate de către pacienţi în cadrul studiilor clince controlate placebo
efectuate cu PALEXIA retard au fost predominant de severitate uşoară şi moderată. Cele mai frecvente
reacţii adverse la medicament au fost la nivel gastro-intestinal şi la nivelul sistemului nervos central
(greaţă, ameţeală, constipaţie, cefalee şi somnolenţă).
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu
PALEXIA retard şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Acestea sunt clasificate pe aparate,
organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10);
frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000);
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT
Aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate la
medicament*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar Scădere ponderală
Tulburări psihice Anxietate, stare
depresivă, tulburări ale
somnului, nervozitate,
nelinişte Dezorientare, stare de
confuzie, agitaţie,
tulburări de percepţie,
vise anormale, stare
euforică Dependenţă
de
medicament,
gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeală,
somnolenţă,
cefalee Deficit de atenţie,
tremor, contracţii
musculare involuntare Nivel scăzut de
conştienţă, tulburări de
memorie, tulburări Convulsii,
presincopă,
tulburări de
7
mentale, sincopă,
sedare, tulburări de
echilibru, disartrie,
hipoestezie, parestezie coordonare
Tulburări oculare
Tulburări de vedere
Tulburări cardiace
Creştere a frecvenţei
cardiace, scădere a
frecvenţei cardiace,
palpitaţii
Tulburări
vasculare
Eritem facial Scădere a tensiunii
arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Deprimare
respiratorie
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă,
constipaţie Vărsături, diaree,
dispepsie Discomfort abdominal Golire
gastrică
afectată
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Urticarie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Ezitare urinară,
Polakiurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţii sexuale
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, fatigabilitate,
senzaţie de modificare a
temperaturii corporale,
uscăciune a mucoaselor,
edeme Sindrom de întrerupere,
senzaţii anormale,
iritabilitate Senzaţie de
beţie,
senzaţie de
relaxare
*După punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente rare de angioedem, anafilaxie şi şoc anafilactic.
Studiile clinice efectuate cu PALEXIA retard la pacienţi expuşi timp de până la 1 an au furnizat puţine
informaţii privind simptomele de întrerupere în cazul opririi bruşte a administrării, iar aceste simptome
au fost în general clasificate ca fiind uşoare, atunci când au apărut. Cu toate acestea, medicii trebuie să
fie atenţi pentru a decela apariţia simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.2) şi trebuie să trateze
pacienţii corespunzător în cazul în care acestea apar.
Este cunoscut faptul că la pacienţii cu durere cronică riscul de ideaţie suicidară şi suicid comis este
mai mare. În plus, substanţele cu o influenţă pronunţată asupra sistemului monoaminergic au fost
asociate cu un risc crescut de suicid la pacienţii cu depresie, în special la începutul tratamentului.
Datele din studiile clinice pentru tapentadol şi experienţa după punerea pe piaţă nu oferă dovezi pentru
un risc crescut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul cu tapentadol este foarte limitată. Datele preclinice sugerează faptul
că în urma intoxicaţiei cu tapentadol se anticipează apariţia unor simptome similare cu cele
determinate de alte analgezice cu acţiune centrală cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu
opioizi. În principal, din punct de vedere clinic, aceste simptome includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiovascular, tulburări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Abordarea terapeutică
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se concentreze asupra tratamentului simptomelor
determinate de efectul agonist asupra receptorilor miu opioizi. În cazul în care se suspicionează
supradozajul cu tapentadol, trebuie acordată atenţie în principal restabilirii permeabilităţii căilor
respiratorii ale pacientului şi iniţierii ventilaţiei asistate sau controlate.
Antagoniştii puri ai receptorilor opioizi precum naloxona sunt antidoturi specifice pentru deprimarea
respiratorie rezultată în urma supradozajului cu opioide. Deprimarea respiratorie rezultată în urma
supradozajului poate depăşi durata de acţiune a antagonistului receptorilor opioizi. Administrarea unui
antagonist al receptorilor opioizi nu subsituie monitorizarea continuă a căilor respiratorii, respiraţiei şi
circulaţiei sanguine în urma supradozajului cu opioide. Dacă răspunsul la antagoniştii receptorilor
opioizi este suboptimal sau numai de scurtă durată, trebuie administrată o doză suplimentară de
antagonist (de exemplu naloxonă) conform recomandărilor producătorului medicamentului.
Pentru a elimina substanţa activă neabsorbită poate fi luată în considerare decontaminarea gastro-
intestinală. Decontaminarea gastrointestinală utilizând cărbune activat sau prin lavaj gastric poate fi
luată în considerare în primele 2 ore după ingestie. Înainte de a efectua decontaminarea gastro-
intestinală, trebuie luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analgezice; opioide; alte opioide, codul ATC: N02AX06.
Tapentadol este un analgezic puternic cu proprietăţi agoniste asupra receptorilor miu opioizi şi
proprietăţi suplimentare de inhibare a recaptării noradrenalinei. Tapentadol îşi exercită efectele
analgezice în mod direct, fără a avea un metabolit farmacologic activ.
Eficacitatea tapentadol a fost demonstrată pe modele preclinice de durere nociceptivă, neuropatică,
viscerală şi inflamatorie; eficacitatea tapentadol comprimate cu eliberare prelungită a fost investigată
în studii clinice în afecţiuni însoţite de durere cronică nociceptivă non-malignă şi neuropatică, ca şi în
dureri cronice asociate tumorilor.
Studiile pentru durerile cauzate de osteoartrită şi durerile lombare cronice au demonstrat o eficacitate
analgezică a tapentadolului similară unui opioid puternic utilizat ca şi comparator. În cadrul studiului
pentru neuropatia diabetică periferică dureroasă, tapentadolul s-a diferenţiat de placebo care a fost
utilizat drept comparator.
Efecte asupra sistemului cardiovascular
În cadrul unui studiu clinic amplu pentru investigarea efectelor asupra intervalului QT la om, nu s-a
observat niciun efect al administrării repetate de doze terapeutice şi mai mari decât cele terapeutice de
tapentadol asupra intervalului QT. În mod similar, tapentadolul nu a avut niciun efect relevant asupra
altor parametrii ECG (frecvenţă cardiacă, interval PR, durata comprexului QRS, morfologia undei T
sau undei U).
Copii şi adolescenţi
9
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele
studiilor efectuate cu PALEXIA retard la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în durerea cronică
moderată până la severă. (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută după administrarea unei doze unice (în condiţii de repaus
alimentar) de PALEXIA retard este de aproximativ 32% ca urmare a metabolizări intense la nivelul
primului pasaj. Concentraţiile plasmatice maxime de tapentadol se observă după 3 până la 6 ore de la
administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită.
S-au observat creşteri dependente de doză ale ASC în urma administrării comprimatelor cu eliberare
prelungită în doze mai mari decât intervalul dozelor terapeutice.
În cadrul unui studiu clinic în care s-au utilizat doze repetate de 86 mg şi 172 mg tapentadol
administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate cu eliberare prelungită s-a demonstrat o rată
de acumulare de aproximativ 1,5 pentru substanţa activă părinte, rată care este determinată în primul
rând de intervalul dintre doze şi de timpul aparent de înjumătăţire plasmatică a tapentadolului.
Concentraţii serice stabile de tapentadol sunt atinse în a doua zi de tratament.
Efectul alimentelor
ASC şi C
max au crescut cu 8% şi, respectiv 18% atunci când comprimatele cu eliberare prelungită au
fost administrate după un mic dejun cu un conţinut lipidic şi caloric ridicat. S-a considerat că această
observaţie nu are relevanţă clinică deoarece se încadrează în limitele normale ale variabilităţii
interindividuale a parametrilor farmacocinetici pentru tapentadol. PALEXIA retard se poate administra
cu sau fără alimente.
Distribuţie
Tapentadolul este distribuit în tot corpul. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vd)
pentru tapentadol este 540+/-98 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 20%.
Metabolizare
La om, metabolizarea tapentadolului se face în proporţie crescută. Aproximativ 97% din compusul
părinte este metabolizat. Calea principală de metabolizare a tapentadolului este conjugarea cu acid
glucuronic rezultând derivaţi glucuronoconjugaţi. După administrare orală, aproximativ 70% din doză
se elimină în urină sub formă conjugată (55% glucuronoconjugat şi 15% sulfat de tapentadol).
Principala enzimă implicată în glucuronoconjugare (în principal izoenzimele UDT1A6, UDT1A9 şi
UDT2B7) este uridin difosfat glucuronil transferaza (UDT). Un total de 3% din substanţa activă se
elimină în urină sub formă de substanţă activă nemodificată. Tapentadol este metabolizat suplimentar
la N-demetil tapentadol (13%) prin intermediul CYP2C9 şi CYP2C19 şi la hidroxitapentadol (2%)
prin intermediul CYP2D6, care sunt ulterior metabolizate prin conjugare. Prin urmare, metabolizarea
substanţei active mediate prin sistemul enzimatic al citocromului P450 are o importanţă mai redusă
faţă de glucuronoconjugare.
Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea analgezică.
Eliminare
Tapentadolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi aproape exclusiv (99%) pe cale renală. Clearance-ul
total este de 1530+/-177 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal este în medie de 5-6 ore după
administrare orală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
10
În cadrul unui studiu clinic expunerea medie (ASC) la tapentadol la subiecţii vârstnci (65-78 de ani) a
fost similară cu cea observată la adulţii tineri (19-43 de ani), cu o valoare medie a C
max mai mică cu
16% la grupul de subiecţi vârstnici în comparaţie cu subiecţii adulţi tineri.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale tapentadolului au fost comparabile la subiecţii cu grade diverse ale funcţiei renale (de
la normală la sever afectată). În contrast, s-a observat creşterea expunerii (ASC) la tapentadol-O-
glucuronoconjugat proporţional cu creşterea gradului insuficienţei renale. La subiecţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată şi severă, ASC pentru tapentadol-O-glucuronoconjugat este de 1,5-, 2,5- şi,
respectiv 5,5- ori mai mare în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Administrarea de tapentadol a determinat expuneri şi concentraţii plasmatice de tapentadol mai mari la
pacienţii cu funcţie hepatică afectată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Raportul
parametrilor farmacocinetici ai tapentadol pentru grupele de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată în comparaţie cu grupul cu funcţie hepatică normală a fost de 1,7 şi, respectiv 4,2 pentru
ASC; de 1,4 şi, respectiv 2,5 pentru C
max; şi de 1,2 şi, respectiv 1,4 pentru T1/2. Rata de formare a
tapentadol-O-glucuronoconjugatului a fost mai mică la subiecţii cu un grad mai mare de insuficienţă
hepatică.
Interacţiuni farmacocinetice
Tapentadolul este metabolizat în principal prin faza de glucuronoconjugare şi numai o cantitate mică
este metabolizată prin căile oxidative.
Deoarece glucuronoconjugarea este o cale metabolică având o capacitate crescută/afinitate redusă, care
nu este saturat cu uşurinţă nici în caz de boală şi deoarece concentraţiile terapeutice de substanţă activă
sunt, în general, mult sub concentraţiile necesare pentru potenţiala inhibare a glucuronoconjugării, este
puţin probabil să apară interacţiuni relevante clinic din cauza glucuronoconjugării. În cadrul unui set
de studii privind interacţiunile medicament-medicament în care s-au utilizat paracetamol, naproxen,
acid acetilsalicilic şi probenecid a fost investigată posibila influenţă a acestor substanţe active asupra
glucuronoconjugării tapentadolului. Studiile care testau substanţa activă naproxen (500 mg de două ori
pe zi timp de 2 zile) şi probenecid (500 mg de două ori pe zi timp de 2 zile) au demonstrat creşteri ale
ASC pentru tapentadol cu 17%, respectiv 57%. Per total, în aceste studii nu s-au observat efecte
relevante clinic asupra concentraţiilor serice de tapentadol.
În plus, au fost efectuate studii de interacţiune între tapentadol şi metoclopramidă sau omeprazol
pentru a investiga posibila influenţă a acestor substanţe active asupra absorbţiei tapentadolului. Aceste
studii au demonstrat, de asemenea, că nu există efecte clinic relevante asupra concentraţiilor serice de
tapentadol.
Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun potenţial pentru tapentadol de a inhiba sau de a induce
izoenzimele citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil să apară interacţiuni clinic relevante
mediate de sistemul enzimatic al citocromului P450.
Legarea tapentadolului de proteinele plasmatice este redusă (aproximativ 20%). Prin urmare,
probabilitatea de apariţie a unor interacţiuni farmacocinetice medicament-medicament prin deplasarea
de pe locul de legare de proteiene este redusă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate la bacterii în cadrul testului Ames. În cadrul unui test in
vitro privind aberaţiile cromozomiale s-au obţinut rezultate ambigue, dar la repetarea testului
rezultatele au fost în mod cert negative. Folosind cele două criterii finalede evaluare a aberaţiilor
cromozomiale şi a sintezei neprogramate de ADN, tapentadol nu a demonstrat genotoxitate in vivo în
condiţiile testării până la doza maximă tolerată. Studiile de lungă durată la animale nu au identificat un
potenţial risc carcinogen cu relevanţă pentru om.
Tapentadolul nu a avut nicio influenţă asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele, dar la cea mai
mare doză s-a observat o reducere a ratei de supravieţuire in utero. Nu se cunoaşte dacă acest efect este
11
mediat prin intemediul masculului sau al femelei. Tapentadol nu a demonstrat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri în urma expunerii intravenoase şi subcutanate. Cu toate acestea, s-a observat o
întârziere în dezvoltare precum şi embriotoxicitate în urma administrării unor doze care determină
efecte farmacologice exagerate (efecte legate de receptorii miu-opioizi asupra sistemului nervos
central care apar la doze mai mari decât cele terapeutice). După administrarea unor doze pe cale
intravenoasă la şobolani s-a observat o reducere a supravieţuirii in utero. La şobolani, tapentadolul a
provocat o mortalitate crescută în rândul generaţiei F
1 de pui care au fost expuşi direct, prin
intermediul laptelui matern, între zilele 1 şi 4 postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă.
Nu s-au observat efecte asupra parametrilor neurocomportamentali.
Excreţia în laptele matern a fost studiată la puii de şobolan alăptaţi de femele la care s-a administrat
tapentadol. La pui expunerea la tapentadol şi tapentadol O-glucuronoconjugat a fost proporţională cu
doza. S-a concluzionat că tapentadolul este excretat în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[25 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 400
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[50 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
[100 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
12
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
[150 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[200 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[250 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
13
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
[25 mg]:
2 ani
[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[25 mg]:
Blistere din PVC/PVdC
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blistere perforate pentru eliberarea unei doze din PVC-PVdC
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate cu eliberare
prelungită.
[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
Blistere din PVC/PVdC/Aluminiu-hârtie-PET
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blistere perforate pentru eliberarea unei doze din PVC-PVdC/Aluminiu-hârtie-PET
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate cu eliberare
prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstraße 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
8486/2016/01-24
8487/2016/01-24
8488/2016/01-24
8489/2016/01-24
8490/2016/01-24
8491/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PALEXIA retard 25 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
PALEXIA retard 250 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 25 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 50 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 100 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 150 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine tapentadol 250 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient:
PALEXIA retard 25 mg conţine lactoză monohidrat 1,330 mg.
PALEXIA retard 50 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 100 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 150 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 200 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
PALEXIA retard 250 mg conţine lactoză monohidrat 3,026 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
[25 mg]: Comprimate filmate oblongi (5,5 mm x 10 mm), de culoare uşor maroniu-portocaliu, marcate
cu sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H9” pe cealaltă faţă.
[50 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm), de culoare albă, marcate cu sigla Grünenthal
pe una dintre feţe şi “H1” pe cealaltă faţă.
2
[100 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm) de culoare galben deschis, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H2” pe cealaltă faţă.
[150 mg]: Comprimate filmate oblongi (6,5 mm x 15 mm), de culoare roz deschis, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H3” pe cealaltă faţă.
[200 mg]: Comprimate filmate oblongi (7 mm x 17 mm), de culoare portocaliu deschis, marcate cu
sigla Grünenthal pe una dintre feţe şi “H4” pe cealaltă faţă.
[250 mg]: Comprimate filmate oblongi (7 mm x 17 mm) de culoare brun roşcată, marcate cu sigla
Grünenthal pe una dintre feţe şi “H5” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
PALEXIA retard este indicat la adulţi pentru abordarea terapeutică a durerilor cronice severe la adulți,
care pot fi tratate adecvat numai cu analgezice opioide.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Schema terapeutică trebuie stabilită individual, în funcţie de severitatea durerii tratate, de experienţa
tratamentului anterior şi de posibilitatea de a monitoriza pacientul.
PALEXIA retard trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Iniţierea tratamentului
Iniţierea tratamentului la pacienţii care nu utilizează în prezent analgezice opioide
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză unică de 50 mg tapentadol comprimate cu eliberare prelungită,
administrată de două ori pe zi.
Iniţierea tratamentului la pacienţii care utilizează în prezent analgezice opioide
Când se face trecerea de la opioide la PALEXIA retard şi la stabilirea dozei iniţiale trebuie luate în
considerare tipul medicamentului utilizat anterior, modul de administrare şi doza zilnică medie. Este
posibil ca pacienţii care utilizează în prezent opioide să necesite doze iniţiale mai mari de PALEXIA
retard comparativ cu pacienţii care nu au utilizat opioide înaintea iniţierii tratamentului cu PALEXIA
retard.
Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere
După iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat individual, sub stricta supraveghere a
medicului curant, până la un nivel care să ofere o analgezie adecvată şi să reducă la minim reacţiile
adverse.
Experienţa din studiile clinice a arătat că un regim de creştere a dozei de tapentadol în trepte de 50 mg
sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită administrate de două ori pe zi, la interval de 3 zile a
fost adecvat pentru a obţine un control corespunzător al durerii la majoritatea pacienţilor. Pentru
ajustarea individuală a dozei, poate fi de asemenea utilizat tapentadol 25 mg comprimate cu eliberare
prelungită.
Nu au fost studiate doze zilnice totale de PALEXIA retard mai mari de 500 mg tapentadol şi prin
urmare, aceste doze nu sunt recomandate.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamentului cu tapendatol pot să apară simptome de întrerupere (vezi pct.
4.8). Se recomandă micşorarea treptată a dozei pentru a preveni simptomele de întrerupere atunci când
un pacient nu mai necesită tratament cu tapentadol.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
PALEXIA retard nu a fost studiat în studii clinice controlate de stabilire a eficacităţii la pacienţii cu
insuficienţă renală severă; prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La
aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat utilizând cea mai scăzută concentraţie disponibilă, de
exemplu 25 mg, tapentadol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi nu va fi administrat
mai frecvent decât o dată la 24 de ore. La iniţierea tratamentului, nu se recomandă administrarea unei
doze zilnice mai mari de 50 mg tapentadol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Tratamentul ulterior trebuie să menţină efectul analgezic cu o tolerabilitate acceptabilă (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
PALEXIA retard nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici (persoane cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, dat fiind faptul că
este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală şi hepatică redusă, este necesară
prudenţă la stabilirea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Până în prezent, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării PALEXIA retard la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Prin urmare, nu se recomandă administrarea PALEXIA retard la
aceşti pacienţi.
Mod de administrare
Pentru a asigura menţinerea mecanismului de eliberare prelungită, comprimatele PALEXIA retard
trebuie administrate întregi, fără a fi divizate sau mestecate. PALEXIA retard trebuie administrat cu o
cantitate suficientă de lichid. PALEXIA retard poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
PALEXIA retard este contraindicat
la pacienţii cu hipersensibilitate la tapentadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1
în situaţiile în care este contraindicată administrarea de substanţe active cu acţiune agonistă
asupra receptorilor miu opioizi, adică la pacienţi cu deprimare respiratorie semnificativă (în
unităţile nemonitorizate sau în absenţa unui echipament de resuscitare) şi la pacienţi cu astm
bronşic sever sau în timpul crizei de astm bronşic sau la pacienţi cu hipercapnie
la orice pacient care prezintă sau la care se suspicionează diagnosticul de ileus paralitic
la pacienţii care prezintă intoxicaţie acută cu alcool etilic, hipnotice, analgezice cu acţiune
centrală sau substanţe active psihotrope (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Potenţial de abuz şi dependenţă/Sindrom de dependenţă
4
PALEXIA retard poate determina abuz şi dependenţă. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci
când PALEXIA retard este prescris sau recomandat în situaţiile în care există motive de îngrijorare cu
privire la un risc crescut de utilizare neadecvată, abuz, dependenţă sau abatere de la tratament.
Toţi pacienţii trataţi cu medicamente cu acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de abuz şi dependenţă.
Deprimare respiratorie
La doze mari sau la pacienţii sensibili la agoniştii receptorilor miu opioizi, PALEXIA retard poate
determina deprimare respiratorie dependentă de doză. Prin urmare PALEXIA retard trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu afectare a funcţiei respiratorii. La astfel de pacienţi trebuie
luate în considerare analgezice alternative, care să nu aibă efect agonist asupra receptorilor miu opioizi
şi PALEXIA retard trebuie administrat numai sub strictă supraveghere medicală, utilizând cea mai
mică doză eficace. Dacă apare deprimare respiratorie, aceasta trebuie tratată ca orice deprimare
respiratorie indusă de un agonist al receptorilor miu opioizi (vezi pct. 4.9).
Traumatism cerebral şi hipertensiune intracraniană
PALEXIA retard nu trebuie utilizat la pacienţii care pot fi deosebit de sensibili la efectele
intracraniene ale retenţiei de dioxid de carbon, precum pacienţii cu semne de hipertensiune
intracraniană, stare de conştienţă afectată sau comă. Analgezicele cu acţiune agonistă asupra
receptorilor miu opioizi pot afecta negativ evoluţia clinică a pacienţilor cu traumatisme cerebrale.
PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme cerebrale şi tumori
cerebrale.
Convulsii
Nu s-a efectuat o evaluare sistematică a PALEXIA retard la pacienţii cu afecţiuni convulsivante şi
astfel de pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Cu toate acestea, similar celorlalte analgezice cu
acţiune agonistă asupra receptorilor miu opioizi, PALEXIA retard nu este recomandat la pacienţii cu
antecedente de afecţiuni convulsivante sau orice afecţiune care ar putea supune pacientul unui risc de
convulsii.
Insuficienţă renală
PALEXIA retard nu a fost studiat în cadrul studiilor controlate pentru stabilirea eficacităţii la pacienţii
cu insuficienţă renală severă, prin urmare, nu se recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au prezentat o creştere de 2 şi, respectiv de 4,5 ori
a expunerii sistemice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. PALEXIA retard trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2), în special
la iniţierea tratamentului.
PALEXIA retard nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, nu se
recomandă administrarea la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni pancreatice/ale tractului biliar
Substanţele active cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu-opioizi pot provoca spasm al
sfincterului Oddi. PALEXIA retard trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale
tractului biliar, incluzând pancreatită acută.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Se recomandă precauţie atunci când se administrează PALEXIA retard în asociere cu
agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau agonişti
parţiali ai receptorilor opioizi miu (precum buprenorfină). La pacienţii la care se administrează în
continuare buprenorfină pentru tratamentul dependenţei de opioide, trebuie luate în considerare
opţiunile terapeutice alternative (de exemplu, întreruperea temporară a buprenorfinei), dacă
administrarea unui produs agonist cu acţiune completă asupra receptorilor opioizi miu (precum
5
tapentadol) devine necesară în situaţiile de durere acută. La administrarea în asociere cu buprenorfina,
a fost raportată necesitatea administrării unor doze mai mari de agonişti cu acţiune completă asupra
receptorilor opioizi miu, fiind necesară în aceste circumstanţe monitorizarea atentă a reacţiilor adverse
precum deprimarea respiratorie.
PALEXIA retard comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele cum sunt benzodiazepine, barbiturice şi opioidele (analgezice, antitusive sau
tratamente de substituţie) pot creşte riscul apariţiei deprimării respiratorii dacă sunt administrate în
asociere cu PALEXIA retard. Deprimantele SNC (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice,
antihistaminice-H
1, opioide, alcool etilic) pot să potenţeze efectul sedativ al tapentadolului şi pot
afecta vigilenţa. Prin urmare, în cazul în care se doreşte utilizarea PALEXIA retard în asociere cu un
deprimant respirator sau al SNC trebuie luată în considerare reducerea dozei unuia sau ambelor
medicamente.
Agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi miu
Trebuie administrată cu precauţie asocierea PALEXIA retard cu agonişti/antagonişti micşti ai
receptorilor opioizi miu (precum pentazocină, nalbufină) sau cu agonişti parţiali asupra receptorilor
opioizi miu (precum buprenorfină) (vezi de asemenea pct. 4.4).
În cazuri izolate s-au raportat cazuri de sindrom serotoninic în relaţie temporală cu utilizarea
tapentadol în asociere cu medicamente serotoninergice precum inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Semnele sindromului serotoninic includ, de exemplu, confuzie, agitaţie, febră,
transpiraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonii şi diaree. Întreruperea administrării medicamentelor
serotoninergice determină, de regulă, o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea
simptomelor.
Calea principală de eliminare a tapentadolului este conjugarea cu acid glucuronic prin intermediul
uridin difosfat transferazei (UDT) pe calea izoenzimelor UDT1A6, UDT1A9 şi UDT2B7. Astfel,
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai acestui tip de izoenzime (de exemplu,
ketoconazol, fluconazol, acid meclofenamic) poate determina creşterea expunerii sistemice la
tapentadol (vezi pct. 5.2).
La pacienţii trataţi cu tapentadol se recomandă prudenţă în cazul iniţierii sau întreruperii administrării
concomitente de medicamente inductoare enzimatice puternice (de exemplu rifampicină, fenobarbital,
sunătoare (hypericum perforatum)), deoarece această asociere poate determina scăderea eficacităţii sau
poate provoca reacţii adverse.
Tratamentul cu PALEXIA retard trebuie evitat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai monoaminoxidazei
(MAO) sau cărora li s-au administrat inhibitori MAO în ultimelor 14 zile, datorită posibilităţii de
apariţie a efectelor aditive asupra concentraţiilor sinaptice de noradrenalină care pot determina reacţii
adverse cardiovasculare, precum un puseu de hipertensiune arterială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utlilizarea la gravide sunt limitate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene. Cu toate acestea, s-a observat o întârziere în
dezvoltare şi embriotoxicitate la doze care determină farmacologie exagerată (efecte SNC asociate
recetorilor opioizi miu la administrarea unor doze mai mari decât intervalul therapeutic). Efectele
6
asupra dezvoltării postnatale au fost observate chiar prin utilizarea unor doze care nu au produs reacţii
adverse materne (NOAEL) (vezi pct. 5.3).
PALEXIA retard trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt.
Travaliul şi naşterea
Nu se cunoaşte efectul tapentadol asupra travaliului şi naşterii la om. Nu se recomandă utilizarea
PALEXIA retard la femei în timpul şi imediat după travaliu şi naştere. Având în vedere efectul agonist
la nivelul receptorilor miu opioizi al tapentadolului, nou-născuţii ai căror mame au utilizat tapentadol
trebuie monitorizaţi pentru deprimare respiratorie.
Alăptarea
Nu există informaţii privind eliminarea tapentadol în laptele uman. Un studiu efectuat la pui de
şobolan alăptaţi de o femelă căreia i s-a administrat tapentadol a demonstrat că tapentadol este excretat
în lapte (vezi pct. 5.3). Prin urmare, nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugar. PALEXIA retard
nu trebuie administrat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
PALEXIA retard poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje deoarece poate afecta în mod negativ funcţiile sistemul nervos central (vezi pct. 4.8). Acest
lucru este de aşteptat în special la iniţierea tratamentului şi la orice modificare a dozei, precum şi în
cazul asocierii cu alcool etilic sau tranchilizante (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie atenţionaţi dacă le
este permis sau nu să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament raportate de către pacienţi în cadrul studiilor clince controlate placebo
efectuate cu PALEXIA retard au fost predominant de severitate uşoară şi moderată. Cele mai frecvente
reacţii adverse la medicament au fost la nivel gastro-intestinal şi la nivelul sistemului nervos central
(greaţă, ameţeală, constipaţie, cefalee şi somnolenţă).
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu
PALEXIA retard şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Acestea sunt clasificate pe aparate,
organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10);
frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000);
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT
Aparate, sisteme
şi organe Frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate la
medicament*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea apetitului
alimentar Scădere ponderală
Tulburări psihice Anxietate, stare
depresivă, tulburări ale
somnului, nervozitate,
nelinişte Dezorientare, stare de
confuzie, agitaţie,
tulburări de percepţie,
vise anormale, stare
euforică Dependenţă
de
medicament,
gândire
anormală
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeală,
somnolenţă,
cefalee Deficit de atenţie,
tremor, contracţii
musculare involuntare Nivel scăzut de
conştienţă, tulburări de
memorie, tulburări Convulsii,
presincopă,
tulburări de
7
mentale, sincopă,
sedare, tulburări de
echilibru, disartrie,
hipoestezie, parestezie coordonare
Tulburări oculare
Tulburări de vedere
Tulburări cardiace
Creştere a frecvenţei
cardiace, scădere a
frecvenţei cardiace,
palpitaţii
Tulburări
vasculare
Eritem facial Scădere a tensiunii
arteriale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Deprimare
respiratorie
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă,
constipaţie Vărsături, diaree,
dispepsie Discomfort abdominal Golire
gastrică
afectată
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie Urticarie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Ezitare urinară,
Polakiurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţii sexuale
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, fatigabilitate,
senzaţie de modificare a
temperaturii corporale,
uscăciune a mucoaselor,
edeme Sindrom de întrerupere,
senzaţii anormale,
iritabilitate Senzaţie de
beţie,
senzaţie de
relaxare
*După punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente rare de angioedem, anafilaxie şi şoc anafilactic.
Studiile clinice efectuate cu PALEXIA retard la pacienţi expuşi timp de până la 1 an au furnizat puţine
informaţii privind simptomele de întrerupere în cazul opririi bruşte a administrării, iar aceste simptome
au fost în general clasificate ca fiind uşoare, atunci când au apărut. Cu toate acestea, medicii trebuie să
fie atenţi pentru a decela apariţia simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.2) şi trebuie să trateze
pacienţii corespunzător în cazul în care acestea apar.
Este cunoscut faptul că la pacienţii cu durere cronică riscul de ideaţie suicidară şi suicid comis este
mai mare. În plus, substanţele cu o influenţă pronunţată asupra sistemului monoaminergic au fost
asociate cu un risc crescut de suicid la pacienţii cu depresie, în special la începutul tratamentului.
Datele din studiile clinice pentru tapentadol şi experienţa după punerea pe piaţă nu oferă dovezi pentru
un risc crescut.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul cu tapentadol este foarte limitată. Datele preclinice sugerează faptul
că în urma intoxicaţiei cu tapentadol se anticipează apariţia unor simptome similare cu cele
determinate de alte analgezice cu acţiune centrală cu activitate agonistă la nivelul receptorilor miu
opioizi. În principal, din punct de vedere clinic, aceste simptome includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiovascular, tulburări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Abordarea terapeutică
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se concentreze asupra tratamentului simptomelor
determinate de efectul agonist asupra receptorilor miu opioizi. În cazul în care se suspicionează
supradozajul cu tapentadol, trebuie acordată atenţie în principal restabilirii permeabilităţii căilor
respiratorii ale pacientului şi iniţierii ventilaţiei asistate sau controlate.
Antagoniştii puri ai receptorilor opioizi precum naloxona sunt antidoturi specifice pentru deprimarea
respiratorie rezultată în urma supradozajului cu opioide. Deprimarea respiratorie rezultată în urma
supradozajului poate depăşi durata de acţiune a antagonistului receptorilor opioizi. Administrarea unui
antagonist al receptorilor opioizi nu subsituie monitorizarea continuă a căilor respiratorii, respiraţiei şi
circulaţiei sanguine în urma supradozajului cu opioide. Dacă răspunsul la antagoniştii receptorilor
opioizi este suboptimal sau numai de scurtă durată, trebuie administrată o doză suplimentară de
antagonist (de exemplu naloxonă) conform recomandărilor producătorului medicamentului.
Pentru a elimina substanţa activă neabsorbită poate fi luată în considerare decontaminarea gastro-
intestinală. Decontaminarea gastrointestinală utilizând cărbune activat sau prin lavaj gastric poate fi
luată în considerare în primele 2 ore după ingestie. Înainte de a efectua decontaminarea gastro-
intestinală, trebuie luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analgezice; opioide; alte opioide, codul ATC: N02AX06.
Tapentadol este un analgezic puternic cu proprietăţi agoniste asupra receptorilor miu opioizi şi
proprietăţi suplimentare de inhibare a recaptării noradrenalinei. Tapentadol îşi exercită efectele
analgezice în mod direct, fără a avea un metabolit farmacologic activ.
Eficacitatea tapentadol a fost demonstrată pe modele preclinice de durere nociceptivă, neuropatică,
viscerală şi inflamatorie; eficacitatea tapentadol comprimate cu eliberare prelungită a fost investigată
în studii clinice în afecţiuni însoţite de durere cronică nociceptivă non-malignă şi neuropatică, ca şi în
dureri cronice asociate tumorilor.
Studiile pentru durerile cauzate de osteoartrită şi durerile lombare cronice au demonstrat o eficacitate
analgezică a tapentadolului similară unui opioid puternic utilizat ca şi comparator. În cadrul studiului
pentru neuropatia diabetică periferică dureroasă, tapentadolul s-a diferenţiat de placebo care a fost
utilizat drept comparator.
Efecte asupra sistemului cardiovascular
În cadrul unui studiu clinic amplu pentru investigarea efectelor asupra intervalului QT la om, nu s-a
observat niciun efect al administrării repetate de doze terapeutice şi mai mari decât cele terapeutice de
tapentadol asupra intervalului QT. În mod similar, tapentadolul nu a avut niciun efect relevant asupra
altor parametrii ECG (frecvenţă cardiacă, interval PR, durata comprexului QRS, morfologia undei T
sau undei U).
Copii şi adolescenţi
9
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de a se depune rezultatele
studiilor efectuate cu PALEXIA retard la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în durerea cronică
moderată până la severă. (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută după administrarea unei doze unice (în condiţii de repaus
alimentar) de PALEXIA retard este de aproximativ 32% ca urmare a metabolizări intense la nivelul
primului pasaj. Concentraţiile plasmatice maxime de tapentadol se observă după 3 până la 6 ore de la
administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită.
S-au observat creşteri dependente de doză ale ASC în urma administrării comprimatelor cu eliberare
prelungită în doze mai mari decât intervalul dozelor terapeutice.
În cadrul unui studiu clinic în care s-au utilizat doze repetate de 86 mg şi 172 mg tapentadol
administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate cu eliberare prelungită s-a demonstrat o rată
de acumulare de aproximativ 1,5 pentru substanţa activă părinte, rată care este determinată în primul
rând de intervalul dintre doze şi de timpul aparent de înjumătăţire plasmatică a tapentadolului.
Concentraţii serice stabile de tapentadol sunt atinse în a doua zi de tratament.
Efectul alimentelor
ASC şi C
max au crescut cu 8% şi, respectiv 18% atunci când comprimatele cu eliberare prelungită au
fost administrate după un mic dejun cu un conţinut lipidic şi caloric ridicat. S-a considerat că această
observaţie nu are relevanţă clinică deoarece se încadrează în limitele normale ale variabilităţii
interindividuale a parametrilor farmacocinetici pentru tapentadol. PALEXIA retard se poate administra
cu sau fără alimente.
Distribuţie
Tapentadolul este distribuit în tot corpul. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vd)
pentru tapentadol este 540+/-98 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 20%.
Metabolizare
La om, metabolizarea tapentadolului se face în proporţie crescută. Aproximativ 97% din compusul
părinte este metabolizat. Calea principală de metabolizare a tapentadolului este conjugarea cu acid
glucuronic rezultând derivaţi glucuronoconjugaţi. După administrare orală, aproximativ 70% din doză
se elimină în urină sub formă conjugată (55% glucuronoconjugat şi 15% sulfat de tapentadol).
Principala enzimă implicată în glucuronoconjugare (în principal izoenzimele UDT1A6, UDT1A9 şi
UDT2B7) este uridin difosfat glucuronil transferaza (UDT). Un total de 3% din substanţa activă se
elimină în urină sub formă de substanţă activă nemodificată. Tapentadol este metabolizat suplimentar
la N-demetil tapentadol (13%) prin intermediul CYP2C9 şi CYP2C19 şi la hidroxitapentadol (2%)
prin intermediul CYP2D6, care sunt ulterior metabolizate prin conjugare. Prin urmare, metabolizarea
substanţei active mediate prin sistemul enzimatic al citocromului P450 are o importanţă mai redusă
faţă de glucuronoconjugare.
Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea analgezică.
Eliminare
Tapentadolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi aproape exclusiv (99%) pe cale renală. Clearance-ul
total este de 1530+/-177 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal este în medie de 5-6 ore după
administrare orală.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
10
În cadrul unui studiu clinic expunerea medie (ASC) la tapentadol la subiecţii vârstnci (65-78 de ani) a
fost similară cu cea observată la adulţii tineri (19-43 de ani), cu o valoare medie a C
max mai mică cu
16% la grupul de subiecţi vârstnici în comparaţie cu subiecţii adulţi tineri.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale tapentadolului au fost comparabile la subiecţii cu grade diverse ale funcţiei renale (de
la normală la sever afectată). În contrast, s-a observat creşterea expunerii (ASC) la tapentadol-O-
glucuronoconjugat proporţional cu creşterea gradului insuficienţei renale. La subiecţii cu insuficienţă
renală uşoară, moderată şi severă, ASC pentru tapentadol-O-glucuronoconjugat este de 1,5-, 2,5- şi,
respectiv 5,5- ori mai mare în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Administrarea de tapentadol a determinat expuneri şi concentraţii plasmatice de tapentadol mai mari la
pacienţii cu funcţie hepatică afectată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Raportul
parametrilor farmacocinetici ai tapentadol pentru grupele de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi
moderată în comparaţie cu grupul cu funcţie hepatică normală a fost de 1,7 şi, respectiv 4,2 pentru
ASC; de 1,4 şi, respectiv 2,5 pentru C
max; şi de 1,2 şi, respectiv 1,4 pentru T1/2. Rata de formare a
tapentadol-O-glucuronoconjugatului a fost mai mică la subiecţii cu un grad mai mare de insuficienţă
hepatică.
Interacţiuni farmacocinetice
Tapentadolul este metabolizat în principal prin faza de glucuronoconjugare şi numai o cantitate mică
este metabolizată prin căile oxidative.
Deoarece glucuronoconjugarea este o cale metabolică având o capacitate crescută/afinitate redusă, care
nu este saturat cu uşurinţă nici în caz de boală şi deoarece concentraţiile terapeutice de substanţă activă
sunt, în general, mult sub concentraţiile necesare pentru potenţiala inhibare a glucuronoconjugării, este
puţin probabil să apară interacţiuni relevante clinic din cauza glucuronoconjugării. În cadrul unui set
de studii privind interacţiunile medicament-medicament în care s-au utilizat paracetamol, naproxen,
acid acetilsalicilic şi probenecid a fost investigată posibila influenţă a acestor substanţe active asupra
glucuronoconjugării tapentadolului. Studiile care testau substanţa activă naproxen (500 mg de două ori
pe zi timp de 2 zile) şi probenecid (500 mg de două ori pe zi timp de 2 zile) au demonstrat creşteri ale
ASC pentru tapentadol cu 17%, respectiv 57%. Per total, în aceste studii nu s-au observat efecte
relevante clinic asupra concentraţiilor serice de tapentadol.
În plus, au fost efectuate studii de interacţiune între tapentadol şi metoclopramidă sau omeprazol
pentru a investiga posibila influenţă a acestor substanţe active asupra absorbţiei tapentadolului. Aceste
studii au demonstrat, de asemenea, că nu există efecte clinic relevante asupra concentraţiilor serice de
tapentadol.
Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun potenţial pentru tapentadol de a inhiba sau de a induce
izoenzimele citocromului P450. Prin urmare, este puţin probabil să apară interacţiuni clinic relevante
mediate de sistemul enzimatic al citocromului P450.
Legarea tapentadolului de proteinele plasmatice este redusă (aproximativ 20%). Prin urmare,
probabilitatea de apariţie a unor interacţiuni farmacocinetice medicament-medicament prin deplasarea
de pe locul de legare de proteiene este redusă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Tapentadol nu a demonstrat genotoxicitate la bacterii în cadrul testului Ames. În cadrul unui test in
vitro privind aberaţiile cromozomiale s-au obţinut rezultate ambigue, dar la repetarea testului
rezultatele au fost în mod cert negative. Folosind cele două criterii finalede evaluare a aberaţiilor
cromozomiale şi a sintezei neprogramate de ADN, tapentadol nu a demonstrat genotoxitate in vivo în
condiţiile testării până la doza maximă tolerată. Studiile de lungă durată la animale nu au identificat un
potenţial risc carcinogen cu relevanţă pentru om.
Tapentadolul nu a avut nicio influenţă asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele, dar la cea mai
mare doză s-a observat o reducere a ratei de supravieţuire in utero. Nu se cunoaşte dacă acest efect este
11
mediat prin intemediul masculului sau al femelei. Tapentadol nu a demonstrat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri în urma expunerii intravenoase şi subcutanate. Cu toate acestea, s-a observat o
întârziere în dezvoltare precum şi embriotoxicitate în urma administrării unor doze care determină
efecte farmacologice exagerate (efecte legate de receptorii miu-opioizi asupra sistemului nervos
central care apar la doze mai mari decât cele terapeutice). După administrarea unor doze pe cale
intravenoasă la şobolani s-a observat o reducere a supravieţuirii in utero. La şobolani, tapentadolul a
provocat o mortalitate crescută în rândul generaţiei F
1 de pui care au fost expuşi direct, prin
intermediul laptelui matern, între zilele 1 şi 4 postpartum la doze care nu au cauzat toxicitate maternă.
Nu s-au observat efecte asupra parametrilor neurocomportamentali.
Excreţia în laptele matern a fost studiată la puii de şobolan alăptaţi de femele la care s-a administrat
tapentadol. La pui expunerea la tapentadol şi tapentadol O-glucuronoconjugat a fost proporţională cu
doza. S-a concluzionat că tapentadolul este excretat în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[25 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 400
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[50 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
[100 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
12
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
[150 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[200 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
[250 mg]:
Nucleu
Hipromeloză 100,000 mPa.s
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 mPa.s
Lactoză monohidrat
13
Talc
Macrogol 6000
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
[25 mg]:
2 ani
[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[25 mg]:
Blistere din PVC/PVdC
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blistere perforate pentru eliberarea unei doze din PVC-PVdC
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate cu eliberare
prelungită.
[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
Blistere din PVC/PVdC/Aluminiu-hârtie-PET
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Blistere perforate pentru eliberarea unei doze din PVC-PVdC/Aluminiu-hârtie-PET
Cutii cu 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimate cu eliberare
prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Grünenthal GmbH
Zieglerstraße 6, 52078 Aachen
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
8486/2016/01-24
8487/2016/01-24
8488/2016/01-24
8489/2016/01-24
8490/2016/01-24
8491/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație – Ianuarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
